1、高血压,hypertension,北京大学医学部 病理生理教研室徐 海,高血压的标准为： 收缩压140mmHg（18.7kPa） 和（或） 舒张压90mmHg（12.0kPa）,血压的高低取决于两个变量： 心输出量（cardiac output） 总外周阻力（total peripheral resistance）,第一节 高血压的分类,一、按血压水平分类根据血压水平可将高血压分为轻度、中度、重度高血压。,类别 收缩压（mmHg） 舒张压（mmHg）,轻度 140159 9099 中度 160179 100109 重度 180209 110119,二、按病因分类 原发性高血压 （essenti
2、al hypertension） 继发性高血压 （secondary hypertension）,原发性高血压,是指病因尚不明确而以血压升高为主要表现的一种独立疾病，又称高血压病。,继发性高血压,有某些明确的疾病，血压升高只是已知疾病的一个症状，又称症状性高血压。,三、按发展速度分类 缓进型高血压 （unmentionable hypertension） 急进型高血压 （fulminating hypertension）,四、按靶器官损害程度分类靶器官损害与血压水平有关，但靶器官损害程度与血压水平并不总是平行的。 按WHO分期标准： 期 靶器官无器质性损害。,期 至少符合下列3项中的1项： 左
3、心室肥厚征象； 视网膜动脉普遍或局限性狭窄； 蛋白尿或血肌酐浓度轻度升高。,期 至少符合下列4项中的1项：左心衰竭肾功能衰竭颅内出血视网膜出血,第二节 原发性高血压,一、原发性高血压的原因,（一）遗传因素,双亲血压正常者，其子女患高血压的概率为3%，双亲均为高血压者，其概率为45%。,（二）环境因素应激 肥胖 高盐饮食 过量饮酒,二、原发性高血压的发病机制 （一）肾脏排钠能力降低,将高血压个体的肾脏移植给血压正常的个体，可使后者发生高血压。,30%40%的个体对盐负荷的增压反应显著高于其他个体，称为血压的盐敏感性。,盐敏感性原发性高血压的基本发病环节是肾脏排钠的遗传性缺陷。,盐敏感大鼠（DS）
4、肾脏每分钟排钠量仅为盐阻抗大鼠（DR）的一半。,Na+,Na+,K+,Na+,肾小管,上皮细胞,肾脏潴钠的机制,米兰高血压大鼠 （Milian Hypertension strain，MHS） 细胞膜功能缺陷引起肾功能异常 米兰正常血压大鼠 （Milan normotension strain，MNS）,与MNS大鼠相比，MHS大鼠肾脏的Na+，K+-ATP酶的活性和表达增强。,Adducin是一种细胞膜骨架蛋白，由和两个亚基组成，多分布于细胞间的结合处。,亚单位316位酪氨酸（Y）被苯丙氨酸（F）置换，亚单位529位精氨酸（R）被谷氨酸（Q）置换。,、亚单位基因发生的突变导致细胞膜骨架的改变
5、，可促使Na+，K+-ATP酶易于镶嵌在细胞膜上。,将突变的adducin基因转染到肾小管上皮细胞，可显著增加其Na+，K+-ATP酶活性。,研究提示人类的-adducin基因与原发性高血压相关。亚单位第460位的甘氨酸（G）被色氨酸（T）取代的突变型与原发性高血压显著相关。,高盐饮食时盐敏感的高血压病患者钠排泄比盐不敏感者少，但血浆钠浓度却与盐不敏感者无显著差别。,细胞内钠含量增高的机制： 钠泵（Na+，K+-ATP酶）抑制因子 内源性洋地黄样物质 （endogenous digitalis like substance，EDLS） 内源性哇巴因 （ endogenous ouabain，E
6、O）,Na+,Na+,K+,Na+,肾小管,上皮细胞,2K+,3Na+,肾素,血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素转换酶（ACE）,血管紧张素,（二）肾素-血管紧张素系统（RAS）,1. RAS的组成,AT受体,AT 1,AT 2,AT 1a,AT 1b,（心、肝、脑 肾、肾上腺）,（肾上腺及垂体）,（胚胎组织）,AT1受体与高血压,血管收缩 血管平滑肌增生 心肌收缩性加强 肾小管重吸收钠增多,AT2受体与高血压 介导血管扩张，与NO有关 抑制ACE活性 缺失AT2受体基因的小鼠肾尿钠排泄减少,2. 循环RAS与高血压（1）AT作用 血管收缩增强心肌收缩力水盐代谢作用（钠潴留）,（2）循环RA
7、S与高血压,RAS在原发性高血压中表现为三种类型，即高肾素（20%）、正常肾素（50%）和低肾素（30%）。,3. 组织RAS与高血压,（1）血管壁RAS用肾素底物灌流大鼠离体动脉时，产生血管收缩，给予ACE抑制剂或AT拮抗剂，则不出现血管收缩现象。,（2）心脏RAS,离体心脏灌流实验中，加入AT后可产生AT，灌流液中加入ACE抑制剂可抑制AT的产生。,心脏局部RAS的作用： 收缩冠状动脉 增加心肌收缩力 刺激心肌细胞生长,4. 循环RAS与组织RAS的关系,双肾切除24小时后，血浆肾素活性消失，但血浆中仍可测到AT，说明AT在局部组织中产生并可释放入血循环。,在高血压发病中，高肾素型高血压显
8、然与循环RAS的活性有关，而组织RAS在正常肾素和低肾素高血压中起重要作用。,5. RAS与高血压相关的基因 （1）血管紧张素原基因 （angiotensinogen，AGT）,AGT与高血压的关系： 血浆AGT水平与舒张压相关； 体内注射AGT发生血压升高；,人类的AGT有15种遗传变异，其中T174M和M235T点突变，在高血压组较正常组有较高的频率。,T174M： 第2外显子174位苏氨酸（T）置换为蛋氨酸（M） M235T： 第2外显子235位蛋氨酸（M）置换为苏氨酸（T）,（2）血管紧张素转换酶基因 （angiotensin converting enzyme，ACE）人类ACE基因
9、定位于17号染色体，包含26个外显子和25个内含子。,在16内含子由于存在或丢失一个287bp的DNA片段而有插入（insertion，I）、缺失（deletion，D）的多态性，形成II、ID和DD3种基因型。,ACE基因型不同，循环中ACE水平及活性有差异，血浆ACE活性与基因型关系为DDIDII。,（3）血管紧张素1型受体基因 （angiotensin type 1receptor，AT1R）人类AT1R基因定位于3号染色体，长度为5kb，至少含5个外显子。,人类AT1R基因有5种多态性：T573C、A1062C、A1166C、G1517T、A1878G，仅有A1166C点突变与高血压有
10、关。,血管内皮细胞,血管舒张因子,血管收缩因子,（三）血管内皮功能紊乱与高血压,（NO，PGI2）,（ET，AT）,1. 内皮素与高血压,内皮素（endothelins，ET）由21个氨基酸组成。根据氨基酸顺序差异，内皮素可分为ET-1、ET-2和ET-3。,ET受体可分为ETA、ETB和ETC三种亚型。,ETA,+,ET1,分布于血管平滑肌，参与血管的收缩。,ET的作用机制： 收缩血管 促进血管壁平滑肌细胞增殖 促使心肌肥大 加强肾上腺素等物质的缩血管作用,在实验性高血压动物和原发性高血压患者，血浆ET-1水平明显升高，而且ET-1升高程度与高血压呈正相关。,2一氧化氮（NO）与高血压,NO
11、有强大的松弛血管平滑肌作用，许多内源性舒血管物质均系NO所介导。,乙酰胆碱,（舒张）,乙酰胆碱,（无舒张）,原发性高血压患者动脉对乙酰胆碱的反应减弱，表明内皮细胞合成或释放NO不足。,血管重构（vascular remodeling）即血管平滑肌细胞通过重新排列，使细胞层次增加而没有细胞生长，因而管壁的截面积保持不变的过程。,（四）血管重构与高血压,主要发生于动脉壁中层，血管平滑肌细胞（VSMC）总体积增加是血管重构的重要内容。,大动脉对血压比较敏感，重构以SMC肥大为主；小动脉则对神经体液因素比较敏感，重构以SMC增生为主。,血管壁细胞外基质成分的变化也是血管重构的重要内容，表现为胶原纤维和
12、蛋白多糖增多。 血管重构的发生机制？,（五）胰岛素抵抗,原发性高血压病患者多有高胰岛素血症，而且血压升高程度与胰岛素水平密切相关。,胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）是指组织细胞对胰岛素的敏感性降低，刺激机体产生大量的胰岛素，引起继发性高胰岛素血症。,高血压双亲的子女其血压尚处于正常时，已经出现对胰岛素敏感性的下降。,在继发性高血压中未发现胰岛素抵抗的存在，提示胰岛素抵抗不是血压升高的继发性改变。,胰岛素抵抗发生的可能机制？,高胰岛素血症引起高血压的机制,1. 增加交感神经系统活性长期的高胰岛素血症可增加交感神 经系统活性，促使儿茶酚胺释放。,2. 增加肾脏对钠的重吸收高
13、胰岛素血症直接刺激肾小管Na+，K+-ATP酶活性，加强钠的重吸收。,3. 影响细胞膜的阳离子转运高胰岛素血症可降低血管平滑肌细胞的的钙泵活性，导致细胞内钙离子浓度增加。,4. 刺激血管平滑肌细胞增殖胰岛素是强效的生长因子，可直接及间接刺激血管平滑肌细胞增殖。,第三节 继发性高血压,一、继发性高血压的原因,（一）肾脏疾病 急性与慢性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、糖尿病性肾病 （二）内分泌障碍性疾病 嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症、皮质醇增多症,（三）心血管疾病 动静脉瘘、主动脉瓣关闭不全、主动脉狭窄和动脉导管未闭 （四）神经源性疾病 脑肿瘤、脑炎、延髓型脊髓灰质炎,二、常见继发性高血压的发病机制
14、（一）肾性高血压,肾实质病变,肾血管病变,（renal hypertension）,发生机制,容量依赖型高血压,肾素依赖型高血压,容量依赖型高血压与钠水潴留有关 ： 肾小球滤过率降低 肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活,肾素依赖型高血压是由于肾血管病变导致肾缺血，肾素-血管紧张素系统激活的结果。,（二）嗜铬细胞瘤 （pheochromocytoma）,肾上腺髓质细胞和交感神经节细胞有许多富含儿茶酚胺并能被铬酸染成棕色的颗粒，这些细胞称为嗜铬细胞。,肾上腺髓质（85%） 周围交感神经节系统（15%）,由于肿瘤细胞分泌过量的去甲肾上腺素和肾上腺素，引起以血压阵发或持续性升高为主要表现的临床综合征。,
15、病例分析患者，男，25岁，因运动后剧烈头痛、视物模糊伴恶心呕吐4小时入院就诊。测血压190/105mmHg，以高血压急诊收住入院。,24小时肾上腺素、去甲肾上腺素显著升高。肾上腺B超及CT提示右肾上腺占位性病变。病情稳定转外科，手术切除右肾上腺约8cm8cm大小肿块，病理报告示右肾上腺嗜铬细胞瘤。,（三）原发性醛固酮增多症 （primary hyperaldosteronism）由肾上腺皮质肿瘤及肾上腺皮质增生所致醛固酮分泌增多。,本病多见于成年女性，长期血压升高伴顽固性低血钾是最主要的临床表现。,（四）皮质醇增多症 （hypercortisolism）,服用大量糖皮质类固醇药物 促肾上腺皮质
16、激素分泌过量 肾上腺皮质肿瘤,发生机制 ： 钠水潴留皮质醇可与肾脏的盐皮质类固醇受体结合,激活肾素-血管紧张素系统 皮质醇肾素的底物血管紧张素原生成增多 增高血管反应性,第四节 高血压对机体的影响,高血压对靶器官损害程度取决于：血压水平 高血压类型 病程和年龄 是否合并危险因素,一、脑 （一）高血压性脑出血高血压性脑出血主要由微动脉瘤破裂所致。,（二）高血压性脑梗死1.脑血栓形成 2.脑栓塞,（三）高血压脑病是指在高血压病程中发生急性脑部循环障碍引起脑水肿和颅内压增高而产生的一系列临床表现。,高血压脑病的发生机制： 1. 脑部小动脉痉挛 2.自动调节功能丧失 正常：60120mmHg 高血压：110180mmHg,二、心脏 （一）左室肥厚 （二）心力衰竭高血压为何引起心力衰竭？,三、肾脏 良性肾小动脉硬化症 1.血压增高的直接作用 2.肾素-血管紧张素系统作用 3.微血管内凝血,四、视网膜 弥漫性小动脉缩窄 （玻璃样变性 ）,第五节 高血压防治的病理生理基础,一、预防措施 控制体重 限制盐的摄入 限制饮酒 戒烟 增加体力活动,二、药物治疗 利尿剂 受体阻滞剂 1 受体阻滞剂 钙拮抗剂 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） 血管紧张素受体拮抗剂,
