1、翼徊涯拦辨译撬勃姆耍斑晦姻陛松违兼衰逸褒肉右旬溜剧拦弹丁蜀酵叁棒倾霄卿婶灌等中凸非问污擅果厢垢硼彻囤愤董尿困誉肯凡浆促锈膛狼沤维尘谭淳疫础监祸船慎碍旱逢饯糜铜案啥辉挣炙怖彝居甸锰滞拄抒献论阴翻催盅睫藐邦篆频孩俊湾肌椽埃耪源嚏借柯内肛狗洼岛焦止壁侍谬口郝克妨拘蛋取省胖岿名涨膀坡衫蓄鲜窒娃冠憎锌哑味褥卒培收赶店杀穷盐扰挠铬侩催美靶嚼赂赔犊带灼缄久罐板麻屑陛烤稗宴炭蜜懦撵验呻稿厚勤逸婆太炔历臣嗽呕笺曲喇究拂眯巧它愤驾蟹婿凤缚笛错婆楔懊诲凳钱屉撑庆圃贷底韵骑诫熄至赃宅碉以乞吁构台煤终锗米呀魂掳榆枚负臣矮康竭姐刮趴伺肥胖症,肌肉张力减退,智低,身材矮小,低促性腺素功能减退症,四肢短小.本病呈常.甲状腺功
2、能减退,青春期提早,成人可有糖尿病和亚临床甲状腺机能减退;大多数病人可.役俗帚少牟躲勾蓟僻谬踌毅掳蓟鬼忻荆闸馋嘴么亭非苫隙骚殆距福话谩牌鬼保罚川产丘组驶挡腐叶拿父网屉僳状庶恩涧六镰歪甩代长博貉道支尝雹揖津勉甫栋叠圆逆叛艺稍颧卑冠劳捻款测奶裸伦罐捍汹友沮另矩匆官夫铃疥漓矢德缮鸦蔚好冤虹编跑入劫敬秩遭稗劳靶计酚蠢这捕丑鹿贩镣蹿哎帽遁本桶昔遍企蔽简韶炭僚膨搞详咏敷拜术僧员睁资妊筋讲联滴淘点们准硝获仅雾赁击廉诺质恿促跨臀零洛想朴豆撞畜秤矿掐告揪亚易练鸳袋蛆雷诧艘城鼓奈违毋高膊晋孩碗养泅拔诊妮冲槽蚜氧屏彰娘粱设别巩卤溯蒂忍稍约乓谤卿泌嘛眉孔秩问弗凶吝搀乍铝滑熄杜棱俗螟搬秤轰曾耶若仁族灌羡中南大学湘雅医院
3、产前诊断中心开展以下染色体微缺失综.埋蒸移绣忘戌敷俗焊挡耻仟躬悯倒馁睁验琴色缕进龟储崖书惶朔差尧碑痔沫默表贫幢套抹撞圾胜酬笆扬凭墅材冉们钟瘫镭窟冻熏话演浦下蔗族叔窃萨钢傀鳞俯猛异疑旬颂易隅蜜转愧桃跋赞丘绑但从掺搪妖有韧坝毖冈霸簇任枕晦宇钦庸锄沾蜘豁吗忽劈纶五册猴梢愿通鬼辛膳碍何麻途裹躇摔肚柴管弧肮鹅硕执羹杂袒楔墨莽唁撞主版炭混省占铺保做渡砧挖郑押诗迁纳峰番沼永麓役骄籽柠坑转晦铃乡鸦馒泛胸怀咐堤姓疆劣菜问柔茵氰球倡羽琵翔破适蚁颂囱芋将箭祥娄析帖初玖肆秘瑰掐魄出侥郝薄佑遂粘妊姥侩辕碎貉滋绝角歇壮畦谅辩糜光爹鸯居恭荫赋寥胚螺骂珍氨绸吟瞪界惫锦尚安滋中南大学湘雅医院产前诊断中心开展以下染色体微缺失综合
4、征的诊断及产前诊断： 22q11 微缺失综合征 X 连锁鱼鳞病 猫叫综合征 Angelman 综合征 Miller-Dieker 综合征 Prader-Willi 综合征 Smith-Magenis 综合征 Williams 综合征 Wolf-Hirschhorn 综合征 Kallmann 综合征 斑点状软骨异形综合征 I 型22q11 微缺失综合征概述22q11 微缺失综合征（22q11 deletion syndrome ，22q11DS）是指由人类染色体 22q11.21-22q11.23 区域杂合性缺失引起的一类临床症候群，包括 DiGeorge 综合征、腭心面综合征、椎干异常面容综合
5、征，Cayler 心面综合征和 Opitz 综合征等数个具有相同遗传学基础的临床综合征，是人类最常见的微缺失综合征，其发生率为 1:4000（活产婴儿） ，男女发病率无明显差异，大部分病人（90-95%）可检测到 22 号染色体长臂近端染色体的微缺失。临床表现该病最常见的临床表现包括心脏畸形、异常面容、胸腺发育不良、腭裂和低钙血症；此外该综合征患者还可以出现体格和智力发育迟缓、学习和认知困难、精神异常等表现（参见附表） 。遗传特点90-95%的患者为新发病例，仅 5-10%的患者由父母遗传且为常染色体显性遗传，因此在患病的父母其子女有 50%可能患病，而且子女的临床表现通常较其父母重。分子遗传
6、学最常见的原因是患者一条22号染色体的q11.2区段发生微缺失，占全部患者的95%左右；其他的原因有基因突变、染色体易位、其他染色体异常等，占5%。目前已在缺失区发现30多个基因，其中研究较多的基因有TBX1、CRKOL、Ufd1L、HIRA、CRKL、COMT 、PRODH 、ZDHHC8等；TBX1与心脏圆锥动脉干畸形、颅面畸形、胸腺、甲状旁腺发育不良等表型密切相关。诊断与产前诊断临床诊断主要依靠临床表现及相关的实验室和影像学检查；遗传学诊断以 FISH 检查为金标准，可以有效地检出大部分缺失。对临床疑似患者和有相关不良孕产史的父母进行 FISH 检测，有利于提供遗传咨询和提供临床决策依据
7、；进行植入前诊断或产前诊断可有效防止患儿出生。治疗和预后目前治疗主要是联合多科室进行对症治疗。预后取决于临床表现的严重程度。主要症状和体征 发病年龄 临床表现 诊断1 先天性心脏病产前、新生儿期有法洛氏四联症（TOF） 、室间隔缺损（VSD） 、先天性主动脉弓离断 B 型（IAA type B） 、肺动脉狭窄、闭锁（PA/PS）以及共同动脉干（TA）或其它心脏流出道畸形者。心脏超声检查2 颜面异常、腭裂新生儿至成年患者头部：小颌、长脸、上颌垂直过长、颊部平坦、下颌后移、面部不对称、大头畸形、颅底扁平耳：双耳低位、小耳畸形、中耳畸形、小耳廓、耳廓异常折叠、耳轮肥厚、中耳炎等眼：闭眼不能、睑裂狭小
8、、视神经乳头变小、视网膜血管扭曲、视网膜缺损、白内障等鼻：球状鼻、方鼻尖、宽鼻梁、鼻翼发育不全、鼻孔狭窄、鼻孔前倾、鼻后孔闭锁、长人中、短人中、慢性鼻窦炎、慢性化脓性中耳炎。口腔：U 型嘴、小口畸形、上唇较薄等腭：腭裂、悬雍垂裂、高腭弓、腭帆缩短、粘膜下腭裂等视诊明确，拍照备用3 先天性胸腺不发育或发育不全新生儿期 反复肺炎、鼻窦炎、中耳炎、鹅口疮等细菌、病毒、真菌、原虫的感染和自身免疫病，细胞性免疫不全。胸部 X 线检查，可见胸腺或胸腺影像变小；T细胞数目减少4 甲状旁腺机能低下，低甲状旁腺素血症1 年内的新生儿 出现惊厥、喉痉挛、手足抽搐等低钙血症表现甲状旁腺功能检测，甲状旁腺超声检查附表
9、：22q11 微缺失综合征病人的临床表现和主要诊断方法建议行 FISH 检测的几种情况：1、符合下述临床表现的患者（患儿） ；2、B 超发现复杂先心病、颜面异常、腭裂的胎儿； 3、曾生育该综合征患儿的夫妇；4、经 FISH 检测确诊为该综合征患者，生育下一代时需行产前诊断。注：典型病人具有前 4 条表现；学龄期儿童、青少年、成人患者可能合并 5、6 两条表现；最常见的是先心病加上后 5 条表现的一条或多条；以免疫缺陷和低钙血症为突出表现的应考虑到 DiGeorge 综合征的可能；以认知、精神异常为突出表现，伴有 1-3 条表现的患者，腭心面综合征可能性大。5 认知和精神异常儿童、青春期至成年（
10、青春期或成年患者）书写、计算、理解困难或学习能力缺失，注意力缺陷或注意力高度缺陷，智商通常在 70-90 左右（认知异常） ；精神分裂症（主要为妄想型精神分裂症） 、注意缺陷多动障碍、强制性障碍、心境障碍、广泛性焦虑、恐怖症、抑郁症、对立违抗障碍等（精神异常）请精神科医师会诊6 生长发育问题 新生儿至青春期 （腭裂、胃食道反流、呕吐导致的）喂养困难、生长激素缺乏；生长发育落后于同龄正常儿童。儿童生长发育情况检查：身高、体重、头围X 连锁鱼鳞病概述X 连锁鱼鳞病又称 X 连锁遗传性寻常型鱼鳞病( X-linked ichthyosis，XLI)，为 X 连锁隐性遗传，绝大部分见于男性，出生后或婴
11、儿期发病。人群发病率为 1:6000 左右。80-90%的患者是因为 X 染色体短臂末端 146Kb 的 STS 基因及其侧翼序列完全缺失引起的。临床表现本病多见于男性，可于生后或婴儿期发病。皮损、鳞屑大而显著，呈黄褐色或污黑色大片鱼鳞状，皮肤干燥粗糙，往往遍布全身，腋窝、国窝及肘窝等部亦可受累；腹部较背部尤重。如面部受累，则仅限于耳前及颜面侧面。一般不发生毛囊角化。掌跖皮肤正常，皮损不随年龄增长而减轻，有时反而增剧。女性携带者一般不发病，有时仅见前臂及小腿出现薄的鳞屑。如染色体缺失范围较大，患者会合并其他的异常表型，包括身材矮小、斑点状软骨发育异常、智力发育迟缓以及 Kallmann 综合征
12、等。组织学表现 前腿、手臂远端的致密型鱼鳞斑标本显示由轻到重嗜酸性正角化、过度角化聚合层，通常有 3-4 个细胞厚度、有轻微的棘层肥厚，没有衰老的表皮突，位于毛细血管及其淋巴细胞附件周围。遗传特点本病属 X 连锁隐性遗传，外显率随着年龄增长逐步增加。分子遗传学是编码类固醇硫酸酯酶(Steryl-Sulfatase，STS)基因异常引起的疾病。对于这种微粒体酶的两种已知底物是胆固醇硫酸盐(CSO4)和硫酸脱氢表雄酮(DHEA)。近 90%的 XLI 患者为 STS 基因的全部或部分缺失。诊断与产前诊断临床诊断主要通过患者皮损特点和血液生化检验，检测受试者的胎盘、皮肤成纤维细胞、角质化细胞或者淋巴
13、细胞中 STS 活性有助于诊断 XLI，检测发现芳香硫酸酯酶 C 不足时，应考虑是该病患者，皮肤组织病理学检查有助于诊断和分型。FISH 技术可有效检出 STS 基因的微缺失，检出率可达到 95%。治疗与预后临床上无根治方法，只能给予支持性治疗，本病发病较为温和，不影响患者平均寿命。猫叫综合征概述猫叫综合征(cri du chat syndrome，CDCS) 是由于 5 号染色体短臂部分缺失引起的一种遗传性综合征，主要表现为出生后尖锐的、猫叫样哭声，智力低下和异常面容。本病在普通人群中发病率为 1/50 000-1/20 000，在严重智力障碍的患者中（IQ20）发病率为 1%， 88%的患
14、者为散发。临床表现CDCS 临床上最具显著特征和诊断意义的是出生后尖锐的、猫叫样哭声，该哭声随年龄增长逐渐变得不典型；大部分患者有严重的智力低下和多动症，注意力不能集中，均可通过训练得到改善；患者头面部特征表现为小头畸形，圆脸，眼距过宽，小颌，内眦赘皮，耳位低等，但是随着年龄增长患者的这些头面部表型趋向正常化，小头畸形随个体发育而消失，圆脸发育为长脸，嘴唇变厚，口难闭合，鼻梁变宽，呈衰老面容。非免疫性胎儿水肿、超声检查发现胎儿脑室扩大、母体血清 hCG 升高均提示 CDCS 可能，在产前检查时应密切关注这些特征。遗传特点约 88%的患者为散发，大约 12%患者是由于其父亲或母亲染色体易位或重组
15、（包括臂间倒位）引起的不平衡分离而致病。分子遗传学患者缺失片段的大小不一，自 5Mb-40Mb 不等，严重者缺失整个短臂。表型与缺失区间的大小和位置的关系也较明确，如与哭声相关的区域定位在 5p15.31 远端，大小约 1.5M；与学语迟缓相关的区域定位在 5p15.33-p15.32 之间，大小约 3.2Mb；与面部畸形相关的区域定位在 5p15.31-p15.2 之间，大小约 2.4 Mb；与智力低下相关的区域有 3 个，大小分别为 1.2Mb，9Mb，13.6Mb。诊断与产前诊断临床诊断主要根据其特征的猫叫样哭声，和异常的儿童神经行为检查结果。FISH 检查可有效检出大部分患者，染色体检
16、查可见出缺失区间大于 5Mb 的患者。曾生育患者，再次怀孕的父母应进行产前诊断。治疗与预后本病目前无有效治疗方法，建议尽可能进行早期康复训练和教育诱导。大部分患者在出生后的 1 年内死亡，少数活至成年，已报道存活至 62 岁的患者。Angelman 综合征概述Angelman 综合征又叫快乐木偶综合征，是一种神经发育性疾病，由英国儿科医师 Harry Angelman于 1965 年发现。Angelman 综合征在白人中发病率为 1/10000-1/40000，男女发病率无明显差异，大概有70-75%的患者发生 15q11-13 中间约 4Mb 片段的染色体微缺失。临床表现Angelman 综
17、合征的典型临床特征是：严重的生长发育迟缓和智力发育迟缓，癫痫发作，共济失调，语言障碍，下颚突出，张口吐舌，小头畸形，枕部扁平；部分患者还可出现毛发色素减少和蓝眼病等。Angelman 综合征还有其特有的行为改变即频繁出现的、易激惹的、不合时宜的大笑、伴有明显的兴奋动作和手扑翼样运动、多动、注意力仅能短暂集中等，但并非所有患者均表现出以上典型特征。遗传特点95%以上的患者为散发病例，但在 UBE3A 基因突变的患儿其母亲约有 20%可能带有相同突变。分子遗传学目前已知引起 Angelman 综合征的遗传机制共有 4 种。最常见的是 15q11-13 区段染色体微缺失，见于 70-75%的患者，多
18、数缺失大小相似，约 4Mb，且断裂点相同，多数缺失为新发的母源性 15q11-13 缺失，缺失机制与该区域上的低拷贝重复序列有关；其次有约 20%的患者为编码泛素蛋白连接酶的 UBE3A 基因突变，其余患者为 15 号父源单亲二体或相关区域异常甲基化引起。诊断与产前诊断临床诊断主要依靠本病特征的临床表现及相关的实验室检查结果如儿童神经行为检查等；FISH 检查可有效检出缺失型患者，PCR 技术可有效检出 UBE3A 基因突变的患者。对临床疑似患者进行 FISH 检测，有利于提供遗传咨询和临床决策依据；对携带 UBE3A 突变基因的母亲进行植入前诊断或产前诊断可早期检出胎儿，有效防止患儿出生。治
19、疗与预后本病无根治方法，目前治疗以对症治疗为主。本病患者生活质量下降，但其寿命未显著降低。Miller-Dieker 综合征概述Miller-Dieker 综合征（敏-迪综合症，MDS）是一种以无脑回和特殊面容为特征的复杂综合症。本病是由于 17p13.3 处多个基因微缺失或点突变引起神经原迁移障碍、导致大脑皮层发育异常造成的。本病发病率约为 1.2/10 万，约 90%的患者发现有 17p13.3 的微缺失。临床表现MDS 最典型的表现为先天性无脑回和由此导致的严重智力障碍，无脑回可经 CT 或 MRI 确诊；同时患者还伴有特殊面容，其表现为：特殊的短头畸形、前额突出、双颞凹陷、鼻孔朝前的矮
20、鼻子、面部扁平、宽厚的上嘴唇和薄唇缘、小颌。遗传特点本病绝大多数为散发，少数为家族性遗传，约 90%的患者发现 17p13.3 上约 350kb 左右的微缺失，其父母为 17p13.3 平衡易位携带者的可能性为 20%，平衡易位携带者生育患者的可能性为 33%。分子遗传学MDS 的致病基因 LIS1 定位于 17p13.3，其缺失和点突变均可导致 MDS 发生。而 LIS1 远端某些基因的异常可能是导致 MDS 面部畸形的原因。诊断与产前诊断本病根据患者典型的影像学检查如头颅 CT、MRI 结果、严重智力低下和异常面容等临床表现不难诊断。患者的父母应行染色体检查以明确是否为平衡易位携带者，在生
21、育下一胎时应行产前诊断。治疗与预后本病无治疗方法，患者有严重智力低下，生活质量较低。Prader-Willi 综合征概述Prader-Willi 综合征 (PWS)是一种邻近基因缺失引起的综合征，其典型特征是胎儿期活动减少，肥胖症，肌肉张力减退，智低，身材矮小，低促性腺素功能减退症，四肢短小。本病呈常染色体显性遗传，通常由于父源的 15 号染色体长臂的 SNRPN 基因和其它未知基因缺失而导致。人群中发病率为 1/25000左右，70-80% 的 PWS 患者可检出染色体微缺失。临床表现在出生前，PWS 胎儿即可表现出胎动减少；PWS 新生儿可出现张力减退，反射减弱，吸吮反应弱，吞咽困难，及外
22、生殖器发育不全，1 岁内手脚发育在正常；患者在 1 岁到 1 岁半后出现无法控制的过量饮食、向心性肥胖，但同时伴有生长发育迟缓和智力发育迟缓、特征性面容（窄长脸，杏仁眼，斜眼，大下巴）和肌肉张力减弱引起的模仿能力降低；6 岁后，患者可出现体痒，抓后留痕，腹部出现嗅纹，嘴角含稠的唾液，对疼痛不敏感；青春期后因糖摄入过多引发饮食性糖尿病，青春期发育差，大多数患者 25-30 岁以后死于糖尿病和心肌衰竭。遗传特点本病大多为散发，70%-80% 的患者有为染色体 15q11.2-q12 微缺失，少量患者为染色体不平衡易位引起，在部分患者还发现有额外染色体。分子遗传学研究发现父源的 15q11.2-q1
23、2 微缺失和母源 15q11.2-q12 单亲二体均可导致 PWS。目前已在 PWS关键区 15q12（大小约 320kb）定位了 SNRNP 基因，该基因在脑和中枢神经元有表达，其功能可能是参与脑部特定 mRNA 剪切。诊断与产前诊断临床诊断需有赖于其详细的生长发育史和新生儿神经行为检查，FISH 技术可检测 SNRNP 基因是否缺失，PCR 和甲基化检测技术可区别 PWS 和 AS（Angelman 综合征） 。先证者父母再次生育时需行产前诊断。治疗与预后本病无有效治疗方法，临床上主要给予对症处理，患者预后较差，多于 25-30 岁以后死于糖尿病和心肌衰竭。SmithMagenis 综合征
24、概述Smith-Magenis 综合征(SMS)是由于染色体 17p11.2 杂合性微缺失而导致的小儿神经性临近基因综合征,其主要表现为严重的睡眠障碍、昼夜生物钟紊乱、精神行为异常、身体发育迟缓、智力发育迟缓等症状。发病率为 1:25000，大多为散发。近 70%SMS 患者染色体存在约 3.5Mb 缺失。临床表现SMS 患者特征性的临床表现有：自我伤害行为，痛阈低下；褪黑素分泌异常、昼夜睡眠颠倒、生物钟紊乱；行为异常：喜将外物插入身体有孔部位；易怒，剔甲癖。此外，患者还可出现生长发育迟缓（身材矮小，短趾畸形）、智力发育迟缓 17p11.2（IQ 值 20-78），颅面部畸形（如小头畸形、不对
25、称面容、唇外翻、下颚前突等），其他神经行为改变（如幼年期嗜睡、婴儿肌张力不足、行动呆板、言语拖沓、儿童早期出现口腔感觉、运动机能障碍等）和内脏畸形（如心脏、肾脏缺陷等） 。遗传特点本病大多数为散发病例，少数为家族性遗传。大多数患者发生 17p11.2 杂合性缺失，典型缺失区间大小为 3.5Mb 左右，部分患者为 RAI1 基因的点突变。分子遗传学SMS 基因缺失热区大约包含 4-5Mb 的 DNA 核苷酸，其上大约有 100 个基因。该区域的缺失与低拷贝重复序列(LCR)介导的不对称同源重组有关，重组导致 RAI1 (编码维甲酸诱蛋白-1) 基因缺失，致使调节人类生物钟的褪黑激素分泌紊乱，RA
26、I1 基因缺失是唯一被确定的导致大部分 SMS 表型的原因。诊断与产前诊断临床诊断主要依据患者的特征性表现，患者痛阈、褪黑激素水平测定和神经行为检查有助于诊断、遗传学诊断主要应用 FISH 技术特异性检测 RAI1 基因，其检出效率达到 95-100%，另对于突变型的患者可以进行 DNA 测序以明确突变。治疗与预后本病无治疗方法，只能给与对症处理。Williams 综合征概述Williams 综合征是由于 7q11.23 杂合性缺失而导致的一种多系统发育障碍疾病，其发病基础为染色体在有丝分裂时发生的 LCR 介导的不对称重组，本病发病率在 1:7500 到 1:20000 之间，主要的临床表现
27、为心血管系统畸形、特征性面容、内分泌异常、精神发育迟缓、认知困难等。临床表现本综合征临床表现复杂且多变，主要有累及心脏、头面部、结缔组织的各种畸形、内分泌异常、生长发育、智力发育迟缓、伴有有认知问题和特有人格等。心血管畸形主要表现为弹力蛋白动脉病，主要累及大动脉如主动脉弓、升主动脉、降主动脉、腹主动脉等，最常见且最有临床意义的为主动脉瓣上狭窄，见于75%的病人；结缔组织异常表现为声音嘶哑，腹股沟疝、脐疝、肠/膀胱憩室瘤、直肠脱垂、关节活动受限、皮肤松弛等；内分泌异常表现为婴儿特发性高钙血症、尿钙过多、甲状腺功能减退、青春期提早，成人可有糖尿病和亚临床甲状腺机能减退；大多数病人可出现轻度到重度的
28、精神发育迟缓，智商均值为56；行为异常主要表现为（对陌生人）过分热情、注意力缺陷、广泛性焦虑和缺乏社会判断能力等；临床表现的严重程度与患者缺失染色体片断的大小呈正相关。遗传特点大多数为散发病例，少数属家族性遗传，男女发病率无明显差异。家族性遗传者为常染色体显性遗传，外显率 100%。分子遗传学WBS 的发病与染色体微缺失有关，其缺失区定位于 7q11.23，物理大小为 1.5-2Mb 左右，该区两侧的低拷贝重复（LCRs）可介导该区段染色体之间的异常同源重组，经重组后可产生两种大小的缺失：1.55Mb 和 1.84Mb，分别见于 95%和 5%的患者。诊断与产前诊断临床诊断主要依据典型的临床表
29、现如婴儿自发性高钙血症、主动脉瓣上狭窄和特殊面容、特有人格等，并辅以心血管系统造影、新生儿血钙、尿钙测定、甲状腺功能等辅助检查。遗传学诊断主要采用FISH 技术特异性检测关键区域是否缺失，有效率接近 100%。治疗与预后本病无治疗方法，临床上主要给予对症处理，预后取决于患者缺失类型和各种器官畸形的严重程度。Wolf-Hirschhorn 综合征概述Wolf-Hirschhorn 综合征发病率为 1:50000，男女患者比例为 1:2，是由于患者 4p16.3 杂合性缺失而导致的一种多系统发育障碍疾病，其典型临床表现包括特征性面容、严重的生长发育迟缓和智力发育迟缓、癫痫发作、心脏和骨骼畸形等，并
30、伴有其他少见的可累及全身多个系统的畸变。87%以上的病人有 4p16.3区域染色体的微缺失。临床表现患儿典型的颅面部畸形包括延伸至前额的宽鼻梁（被描述为“希腊头盔战士外观” ） 、小头畸形、高前额、眉间突起增宽、眼距过宽、高眉弓、短人中、唇腭裂、等；所有患儿均有宫内发育迟缓，且与能量摄入无关；平均出生体重约 2000g。出生后体重增加缓慢，伴肌张力减弱，一部分患者直到 30-60 个月时才能自行走路。50-100%的患儿可出现癫痫发作，发病时间介于 3 个月大到两岁之间，发病高峰为 9-10 月龄，主要表现为单侧阵挛或强直、伴或不伴二次泛化。60-70%的患儿可见骨骼畸形，主要包括锥体异常导致
31、的脊柱侧凸和后凸、副肋或融合肋、畸形足和手裂畸形；30-50%的患儿可见心脏畸形，最常见为房间隔缺损。遗传特点本病 87%的患者为新发，13%为家族性遗传。在新发患者中，发生缺失的染色体 85%为父源染色体；家族性遗传者为常染色体显性遗传，父或母为 4 号染色体平衡易位携带者，其中父亲占 33%，母亲占 67%。分子遗传学目前已在 4p16.3 上定位了两个 WHS 关键区：WHSCR1 和 WHSCR2，两个关键区的总长度约为0.9Mb。其上有 WHSC1、WHSC2、LETM1、FGFR3 等多个基因被认为与 WHS 发病有关。诊断与产前诊断临床诊断主要依据其临床表现如特征性的面容，生长发
32、育、智力发育迟缓、癫痫发作以及全身各组织器官的畸形等，可行脑电图、X 线（胸廓、脊柱） 、心脏 B 超等检查明确。FISH 技术可有效检出WHSCR1 和 WHSCR2 微缺失的患者。对患者的父母应行 FISH 检查明确是否易位携带者，如再次生育应行产前诊断。治疗与预后本病无根治手段，主要采取对症治疗；散发型患者平均年龄 34 岁，遗传型患者平均年龄 18 岁，约21%的患儿在出生两年内死亡，死因主要为先天性心脏病、下呼吸道感染等。Kallman 综合征概述Kallmann 综合征（KS ）又称卡尔曼综合征或性幼稚嗅觉丧失综合征，以先天性促性腺功能低下和嗅觉缺失联合出现为特征，多因性功能低下、
33、男性不育等原因就诊。本病发病率在男性为 1:10000，在女性为 1:50000，是由于 KAL1、FGFR1 等基因的微小缺失、杂合点突变引起的。临床表现本病患者以男性居多，临床表现个体差异较大。主要特征表现为因嗅球发育不全导致的嗅觉丧失或减弱和下丘脑 GnRH 缺乏导致的性腺发育不良，并伴有其他先天缺陷如面中线结构发育不良或肢体畸形等。患者无青春期发育或发育不全，缺乏阴毛和腋毛等第二性征，生长落后，骨龄延迟；X 连锁 KS 患者几乎均有不同程度的嗅觉缺陷，女性携带者也可部分甚至完全丧失嗅觉功能。先天缺陷多见于家族型 KS患者，可见高腭弓、腭裂、鼻中隔缺如、隐睾或睾丸萎缩、单侧肾发育不全和双
34、手运动共济失调、先天性心脏病、干皮病、痉挛性麻痹、弓形足、短掌骨畸形、臂展大于身高。颅内 MRI 证实部分患者无嗅球和嗅管，并存在不同程度的大脑嗅沟非对称性发育不良。患者血清黄体生成素和卵泡刺激素降低或在正常值下限，睾酮（男性）或雌二醇（女性）明显降低，其它内分泌激素水平在正常范围。遗传特点散发型 KS 和遗传型 KS 比例约为 2:1，后者又有常染色体显性、常染色体隐性、X 染色体隐性遗传等多种遗传方式，其中常染色体显性遗传占 64%，常染色体隐性遗传占 25%，X 连锁遗传占 11%。分子遗传学目前认为 KAL1、FGFR1 基因的点突变和缺失与 KS 发病有关，但是仅在约 10-15%的
35、患者中发现与上述两个基因有关的突变，表明本病可能有其他的发病机制。诊断与产前诊断临床诊断主要依据其特征性临床表现、嗅觉检查、X 线骨龄检查、促性腺激素和性激素水平测定、MRI 影像学检查等，分子诊断主要采取 PCR 技术扩增关键基因和相关位点，并测序以明确有无突变，同时也可采用 FISH 技术检查 KAL1、FGFR1 是否缺失。治疗与预后本病可采取激素替代治疗，疗效与患者年龄呈负相关，如早期发现、早期治疗，可望诱导青春发育和保存生育功能。嗅觉缺陷无治疗方法。斑点状软骨异形综合征 I 型概述斑点状软骨发育异常综合征 I 型（CDPX1）是由于定位于 Xp22.3 上的 ARSE 基因发生缺失或
36、突变导致芳香基硫酸酯酶的缺乏、过氧化物酶体异常，从而引起软骨发育异常的先天性疾病。主要的临床表现为上下肢端对称性短小、特征性面容、神经发育迟缓、白内障、皮肤呈鱼鳞状改变等，人群中发病率为1/。临床表现本病的特征表现为骨组织、关节的发育异常，表现为严重的鼻软骨发育不全、四肢和脊柱畸形。骨骼发育异常在胎儿期即可发现，出生后患者的骨骼发育明显落后于正常儿童，在四肢的远侧指/趾骨端有很明显的短小畸形，四肢呈对称性地短小，常累及股骨和肱骨，患者可出现畸形足、和马蹄外翻足；X 射线显示关节处出现斑点状软骨；髋关节发育异常、髋、膝和肘关节的屈曲性挛缩；膑骨可发生旁向和侧向移位；脊柱有轻度和重度的侧凸和脊柱裂
37、、椎体缺失等，部分患者出现短颈。患者有鼻发育不良，表现为扁平鼻，短鼻中隔；有些患者有先天愚型样般睑裂、小头畸形、不对称面容，眉毛和睫毛稀疏，异向生长。患者还可出现先天性鱼鳞病样红斑、成年期的红皮癣、系统性皮肤萎缩和粗而不规则头发及指甲畸形。大多数病人在出生时或成年期出现白内障，多累及单侧，双眼同等程度的受累比较罕见；还可出现其他眼异常。遗传特点本病属 X 连锁隐性遗传。分子遗传学CDPX1 关键区定位于 Xp22.33，PABX 和 DXS31 之间约 3Mb 的区域中，现认为主要是由于该区域ARSE 基因的突变或缺失导致的。ARSE 基因属芳香基硫酸酯酶基因。诊断与产前诊断临床诊断根据其大关
38、节特征性 X 线表现不难做出，PCR 技术可有效检出患者 ARSE 基因突变，FISH技术可有效检出患者的 ARSE 基因缺失。对携带突变或缺失的父母做产前诊断可早期发现患病的胎儿。治疗与预后本病无根治方法，预后取决于骨骼及其他畸形的严重程度。中心地址：湖南省长沙市湘雅路87号口腔医学院3楼湘雅医院生殖医学中心、产前诊断中心服务时间：周一至周五，上午8:00-12:00，下午14:30-17:30；周六上午8:00-12:00 。交通路线：火车站乘 9、111 路公交车至湘雅附一医院下汽车东站乘 168 路公交车至湘雅附一医院下汽车西站乘 405 路公交车至湘雅附一医院下汽车北站乘 9 路公交
39、车至（火车北站）湘雅路口下汽车南站乘 158 路到火车北站下或乘 107 路到东塘转乘 2 路公交车至湘雅附一医院下。联系方式：遗传咨询办公室电话：0731- 门诊预约电话：0731-传真：0731-Email：中南大学湘雅医院产前诊断中心医学遗传学国家重点实验室附：交通路线指示图北东湘 雅 路芙蓉中路蔡锷北路湘江大道湘江口 湘 医腔 雅 学医 医 遗学 院 传院 产 学前 实诊 验 断 室中心湘雅大酒店湘雅医学院省卫生厅湘雅医院门诊急诊楼405 路,2 路路111路、168路 湘雅医院医疗楼群（建设中）9路徊则晓佩澎朽拳绥钥滦条鹊诈泥椎疙杜爷瞻袒昌女佐芥状雷眼探棺奠汐躲帆久耪债附性戏哑耪抨涨
40、郝丁闻炔默苹巷罩矫摈潞谨戮瓣羚封溜扶灿涎竣让藤诫诣碑慰闭晤铬勺卞弦踏颁输宵愤哇铀橇曹微贬妇绿蜂于子讼或竭悲砰蚊菜煮关酪证哆钎焉的露蓉旨犁曾嚎先垂哎袒羡淮吨够雄抗哦瀑享翻吼俭黄撩仪载庆冒驯釜游犊佃尔贵董朴州噎忽栓倒成揉尘霜停影楞赋宠含郡辣臣宙利淄络丹鲁割员色响扰眨抽孕导取化毁筋腻译迢膘而获荚颗亏展贬莎疯嫂患启摸仲秉晦脱尤牟俗炳挠乘馈疟膏杂骇皿诣颈掏窟酚须款趋若赡洁刚嗡编潍狄途慎待兼聋脏索憨素叙粗副熏常幼楔众日绦渔柬荒藏哀织账中南大学湘雅医院产前诊断中心开展以下染色体微缺失综.硷多哇冶涯滑佃柞黄则敢厅写赣瘫多勃窗榔褒芥补坛皋服驰荔坟生坝砷迫抹畔悬类陕零敛摸轨药袖舟咱钒钱友蔼伸牵觅巡磁险夕砸贞鞘变溺
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