1、儿童慢性咳嗽之感染后咳嗽,常州市第一人民医院 王永清,咳嗽是常见呼吸道症状，社区人群咳嗽流行率可高达12%，因咳嗽而就诊呼吸专科门诊占80%以上。来自欧美、亚洲逾10万例成人慢咳的临床表型高度相似。Munyard等监测发现，一名平均10岁的儿童，一天约有10-34次咳嗽，多在白天；遇呼吸道感染时咳嗽增多儿童咳嗽主要与呼吸道病毒感染有关， 7080%的儿童通常2周左右自行缓解。6-12岁儿童慢咳发生率5-10%基于社区父母完成的问卷，儿童孤立性咳嗽发生率12.8-15.5%，夜咳可达4.9-28.1%,咳嗽是呼吸系统主要和最常见症状,Hay AD, Fam Pract, 2003;20:696-
2、705 Munyard P, Arch Dis Child, 1996;74:531-4 Shahn F, Lancet, 1996;384:699-700 Ford AC, et al. Thorax, 2006;61:975-9 Morice AH, et al. Eur Respir J, 2014;44:1149-55,祖国医学对咳嗽的认识,气道咳嗽感受器分布在气管分支附近粘膜咳嗽感受器的感觉神经纤维位于咽喉至终末支气管的纤毛之间主要集中于喉、气管隆突、大气管分叉及支气管等处呼吸性细支气管和肺泡无咳嗽感受器鼻、鼻窦、耳鼓膜、胸膜、胃、心包、膈 肌等处亦分布有咳嗽感受器,咳嗽感受器（咳嗽
3、受体）,Chung KF, Lancet, 2008;371:1364-74,咳嗽反射的解剖学,感受器 （喉、气管、支气管、横隔、胸膜、食管、快反应适应牵张感受器、无髓鞘C纤维）,咳嗽中枢 传入神经纤维在脊髓整合，并传入位于延髓的咳嗽中枢,肌肉效应器 （咽肌、呼气肌、横隔、支气管平滑肌）,传出神经,*横隔&脊髓神经 *喉返神经 *支气管树迷走神经,传入神经,*同侧迷走神经 *舌咽、横隔,支气管粘膜下层腺体,反射性保护清除痰液异物保持气道清洁保持气道通畅防止感染扩散,咳嗽的保护作用,咳嗽并发症,心血管：心律失常，静脉破裂 CNS：空气栓塞，晕厥，头痛 消化：食道反流、食道穿孔呕吐、大便失禁肌肉骨
4、骼：颈椎间盘膨出肋骨骨折 呼吸：自发性气胸肺部感染扩散和出血 泌尿：小便失禁其他：创口破裂，瘀斑、紫癜生活方式改变,病理性咳嗽发生机制,咳嗽感受器受到过强机械、物理或化学刺激咳嗽感受器敏感性增加传导神经兴奋性增高咳嗽中枢反应性增强大脑皮层的控制失衡（ ？）,Slide 9,儿童咳嗽分类（按病程）,急性咳嗽： 2周病因相对简单，多为上呼吸道病毒感染；2/3患者2周内痊愈 亚急性咳嗽： 2周， 4周多为呼吸道感染后咳嗽/感冒后咳嗽，以MP、百日咳杆菌为主； 部分病例为病毒合并细菌感染 慢性咳嗽： 4周 病因较复杂，学龄前儿童最常见的原因为PBB（40%）、其次为感冒后咳嗽及感冒后再重复感冒，仅约1
5、0%为哮喘、UACS或GERD引起；儿童PAGE为常见,Richard S, et al, “The diagnosis and treatment of cough”, N Eng J Med 2000;343(23):1715-1721 Chung KF, Pharmacology and Therapeutics of Cough, Springer, 2009:10,儿童慢性咳嗽定义,指咳嗽症状持续4周以上,经常规治疗效果不佳,且病因不明(相对)咳嗽是唯一/主要症状 干咳为主,多无痰,或有粘液痰，少见脓痰 无其他慢性呼吸道病史 胸片正常/仅肺纹理增加 近期无ACEI应用史,学龄前儿童慢
6、性咳嗽定义为4周更为合理,急性呼吸道感染病程大多持续10-25天 儿童呼吸道和神经系统要经历一系列解剖及生理的成熟过程，这一过程对咳嗽反射有影响 儿童免疫系统经历发育和记忆的过程，所以感染是学龄前儿童咳嗽的压倒性病因 儿童更易受环境因素的影响 一项多中心研究提示：18%的慢咳儿童存在严重基础气道疾病（支扩、CF、吸入性肺疾病）,所以，在儿童，延迟咳嗽诊断和治疗可能会带来伤害，如PBB及气道异物，在湿咳时，定为4周更为合理； 若按4周的定义，也仅20%的慢咳患儿的咳嗽可自行缓解； 过度强调“wait & watch”，或许会推迟必要的干预,Kantar A, Early Human Develo
7、p, 2013;89:s19-s24 Chang AB, et al. Chest J, 2012;142:943-50,Slide 12,急性咳嗽： 感冒 过敏性鼻炎 亚急性咳嗽： 感染后* 细菌性鼻窦炎、哮喘等 慢性咳嗽: UCAS(PNDS) 哮喘 NAEB GERD,Melvin R, et al, “Overview of common causes of chronic cough”, Chest, 06;129(S1): 59-62,儿童咳嗽分类：病因学,与气道炎症相关,咳嗽持续时间与发病机制, 正常咳嗽 (期望性咳嗽，expected cough)病因明确，病程中咳嗽必然出现，
8、无须特别检查者 特异性咳嗽 (specific cough)有可确定的病因（单/多），通常有呼吸受损(respiratory impairment)的指征，去除病因后咳嗽可缓解/消失 非特异性咳嗽 (non-specific cough)主要表现为孤立性干咳、无呼吸受损指征、患儿其他方面良好，且辅助检查（至少已行肺量计检查，如可能胸部X线片）正常,儿童慢性咳嗽分类,非特异性咳嗽,儿童慢性咳嗽：按病因学分类,Chang AB, Causes, assessment and measurements in children. In: Chung FK, Cough: causes, mechani
9、sms and therapy. London, Blackwell Science, 2003:57-73,正常或期望性咳嗽,继发于急性呼吸道感染， 气道高反应，高分泌等,特异性咳嗽,继发于明确病因,通常是不明原因的孤立性干咳,呼吸系统 上呼吸道 扁桃体、增殖体肥大/感染 气管/支气管/肺间质/肺泡感染后（病毒、细菌、支原体、衣原体、真菌）异物、肿瘤、囊肿先天性异常（喉气管支气管软化、狭窄、纤毛运动障碍 ）过敏性/变态反应性炎症特发性 耳鼻喉慢性咽、喉炎，鼻炎、鼻窦炎,其他系统 消化系统GER、贲门弛缓、膈疝、食道吞咽功能障碍、气管食管瘘 心血管系统心脏病、血管异常（主动脉弓）纵隔肿物（胸腺
10、肥大） 自身免疫性疾病 结缔组织疾病 心理源性/习惯 儿童抽动症 其他：药物？耳源性咳嗽？,儿童：慢性咳嗽病因,Marchant JM. et al. Chest 2006;129:1132-1141,儿童慢性咳嗽病因分布,自然缓解,哮喘,GER,UACS,迁延性细菌性支气管炎,支 扩,108例, 咳嗽3周 平均年龄2.6岁 湿咳:96. 89%,中国儿童非特异性慢咳常见病因,咳嗽变异性哮喘（CVA） 上气道咳嗽综合征（UACS） 感冒/感染后咳嗽（PIC） 胃食管返流性咳嗽（GERC） 非哮喘性嗜酸性粒细胞性支气管炎（NAEB） 心因性咳嗽 变应性咳嗽（AC）,19个省、直辖市、自治区共29
11、所医院，合格病例4529例,中华儿科杂志，2012，50（2）：83-92.,中华儿科杂志，2012，50（2）：83-92.,中国儿童：多病因的非特异性慢咳,儿童慢性咳嗽病因：具有年龄特征,特殊标识颜色的是该年龄段出现的特别形式的慢咳 PIC是所有儿科年龄段均会发生的慢咳 随年龄的增加，炎性气道疾病在儿童慢咳中构成比逐渐增加,儿童慢性咳嗽的鉴别诊断,Jongste JC de, Thorax, 2003;58:998-1003,中医归为久咳、顽咳、五脏咳、风咳认为：多因外感治疗时，宣肺散邪无力，致外患留恋，咳嗽不止病机特点1 表邪不尽2 正虚邪恋治疗（中成药）止咳散颗粒、苏黄止咳胶囊,祖国医
12、学对感染后咳嗽的认识,成人：感染后咳嗽发生率高,感冒/感染后咳嗽,概念 急性呼吸道感染后，咳嗽持续 4周 病毒、MP、CP、百日咳杆菌、TB感染 气道上皮坏死、脱落或化生，完整性破坏 一过性/持续性气道炎症/AHR 咳嗽反射敏感性增高*,多见于5岁学龄前儿童,感染后咳嗽病原学,多数儿童PIC特定感染病原体尚未明确已报道-呼吸道病毒RSV、流感、副流感、腺病毒、H1N15岁儿童每年有3.85次呼吸道病毒感染-MP 成人咳嗽时间3周者57%-CP 成人咳嗽时间3周者28%-卡他摩拉菌-百日咳杆菌-结核杆菌,赖克方，慢性咳嗽，2008年9月第一版，131页 Braman SS,Chest,2006;
13、129:138s-146s Ryan NM, Respir Med,2012;106:138-44 Grayston JT,Pediatr Infect Dis,1994;13:675-84,儿童感染后咳嗽病原学及特点,冬季密切接触感染，常致咳嗽衍为慢性2种及以上病原体的共同感染（coinfection)使儿童阵发性咳嗽时程延长MP、CP感染后持续咳嗽亦甚常见，年幼儿此类肺炎后咳嗽21d者分别可达57%、28%,Braman SS,Chest,2006;129:138s-146s Ryan NM, Respir Med,2012;106:138-44 Grayston JT,Pediatr I
14、nfect Dis,1994;13:675-84,FDA：儿童每年会感冒8-10次，上学的孩子会达12次儿童感冒48h内合并咳嗽者达83%一名健康学龄前儿童每年可发生5-7次呼吸道感染，若每次持续7-9天，则一年约50天在咳嗽,儿童感冒极为常见,Kelly LF, Pediatr Rev, 2004,25(4):115-23 West JV, Br Med Bull, 2002,61:215-30,一般而言，感冒症状（含咳嗽）一周左右逐渐减轻，无论服药与否;50%的儿童1周后仍有咳嗽和/或流涕症状10-20%儿童流涕及咳嗽症状可持续1-3周，个别可持续数月感冒流行季节，PIC发生率可高达25-
15、50%,儿童咳嗽感冒自愈率低,Keley LK, et al. Pediatric Nursing, 2007;33(6):515-24 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组，中华结核和呼吸杂志，2009；32:407-13,RSV导致气管结构和功能的持续性损害RSV改变神经敏感阈值、咳嗽感受器阈值降低RSV诱导RSV-IgE形成，ECP增高RSV诱发咳嗽（哮喘、肺发育不全、气道吸入）以夜间及清晨咳嗽为主，可伴喘息多持续3-8周，但对早产儿、3月龄婴儿或伴有基础疾病的患儿持续时间较长部分伴特应质患儿，对GCs和LTRA有效,RSV急性毛支与慢咳关系密切, 近期有明确的呼吸道感染病史 感冒/感染症状消
16、失后仍持续咳嗽，4周 咳嗽以刺激性干咳为主，或少量白色粘痰夜间及清晨咳为主，可伴喘息发作 胸片基本正常，或仅双肺纹理增加 肺通气功能正常，或呈一过性气道高反应； 肺部呼吸音粗/正常 既往无慢性呼吸道疾病史 排除CVA、PNDS、GERC,感冒/感染后咳嗽临床特点与诊断,咳嗽通常自限，若咳嗽时间超过8周，须考虑其他诊断 但：早产儿、3m龄婴儿、伴基础疾病患儿咳嗽持续时间长,引起学龄前儿童慢咳的常见病因 以感冒引起者常见 儿童慢咳病因诊断中修正率最高者,儿童上呼吸道病毒感染后，咳嗽反射敏感性变化示意图,McGarvey L, Pulm Pharm Therap, 2009;22:59-64,治疗
17、抗感染？支气管扩张剂 ?白三烯受体拮抗剂 ? M-受体阻滞剂 ? 糖皮质激素 雾化吸入BUD混悬液 起始治疗：0.51 mg/次，2次/d，控制症状 继续治疗：0.5 mg/次，1次/d 48 周 减量治疗：0.5 mg/次，1次/2d申昆玲，等. 临床儿科杂志.2011;29(1):86-91. Pratter MR,et al. Chest，2006，129（1 Supple）:72S-74S Kopriva F,et al. J Asthma,2004,41(7):715-720,感冒/感染后咳嗽,发病率较高的儿童慢咳 可诱发AHR 引起气道感染性炎症和变应性炎症,MP、CP所致呼吸道感
18、染后咳嗽,MP所致下呼吸道感染咳嗽主要为慢咳（若无有效治疗可持续数月)、干咳，继而伴稠厚痰当MP感染位于气管、支气管、细支气管时，为连续、不可控性干咳，令患儿在午夜咳醒，并难以再次入睡血清学阳性者22.11%无咳嗽、阴性者13.68%无咳嗽 血清学阳性者咳嗽可持续120d，阴性者45d25%病例合并肺外并发症，胸膜渗出比例18%,Vervoloet LA, J Pediatr(Rio J), 2010;86:480-7 Wang K,Pediatr Infect Dis, 2011;30:1047-51,MP所致呼吸道感染后咳嗽,MP感染持续性咳嗽平均天数（39天，95%CI 24-54）明显
19、短于百日咳者（118天，95%CI 82-154），但长于病毒感染所致者,Wang K,Pediatr Infect Dis, 2011;30:1047-51,MP所致呼吸道感染后咳嗽,儿童MP感染后血清ECP水平与哮喘相似,Chen CJ, J Clin Med Assoc,2008;71:3739,414岁30例MP感染，男女、年龄间ECP水平无差别,1985年，Katahira报道表现为哮喘样症状的MP感染的孩子44%合并血EOS升高，这些孩子咳嗽持续时间长，干咳或有痰； ECP对人呼吸道上皮细胞具有毒性作用，并刺激人肥大细胞的组胺释放，并促进气道高反应的发生,儿童MPP血清LTD4、E
20、4显著升高,郭红，小儿支原体肺炎白三烯水平及肺功能的变化，2003年吉林大学硕士论文,57/148例慢咳、反复呼吸道感染、AR、和/或肺部X线炎性改变者MP抗体阳性；酶联分析30/57例证实。即20.3%的上述患儿合并MP感染,支原体肺炎治疗原则 抗感染 雾化吸入糖皮质激素：减轻气道炎症反应降低气道高反应性促进纤毛上皮细胞功能恢复有助于清除肺炎支原体 雾化吸入BUD混悬液治疗支原体肺炎用法 急性期：1 mg /次，+ 2RA 或/和M受体阻滞剂，2次/d ，13周 （咳嗽、喘息，X-线：渗出、肺不张） 恢复期：0.5 mg/次，2次/d，或 1 mg/次，1次/d，13月（气道高反应， X-线
21、：吸收缓慢）,申昆玲，等. 临床儿科杂志.2011;29(1):86-91.,儿童慢咳：（呼吸道）感染后咳嗽,一组由其他病原导致临床上与百日咳难以区分的症候群最常见病原AdvMPRSVCMV,类百日咳综合征,感染后咳嗽发病机制,不甚清楚，推测与下列均相关 -广泛上和/或下气道炎症 -上和/或下气道上皮、粘膜完整性广泛破坏 -气道高反应：对枸橼酸咳嗽敏感性增高 -咳嗽敏感性增高：尤其是神经源性炎症 -若PIC源于下气道，通常与粘液过度分泌的积累，和/或一过性AHR、咳嗽受体敏感性升高有关 -咽喉部功能障碍，即胸腔外气道高反应（Extrothoraciac airway hyperresponsi
22、veness), 或有称为暂时性病毒感染后声带功能障碍,赖克方，慢性咳嗽，2008年9月第一版，131-132页. Laitinen LA. ARRD,1991;143:358-67 Oconnell F, Respir Med, 1996;90:279.,气道的广泛炎症及上下呼吸道的上皮连接破坏有关,PIC：发病机制,曹照龙，中国临床医生杂志，2007,35:13-14,刘玉，唐雪春浙江中西医结合杂志，2009，19(4)：262,流感病毒、副流感病毒及Adv可引起呼吸道上皮细胞广泛脱落上皮下神经末梢暴露神经肽释放增加咳嗽感受器敏感性,感染后咳嗽发病机制,气道高反应性：对枸橼酸咳嗽敏感性增高
23、,气道高反应,多种炎症 介质释放,炎症细胞 募集活化,血浆 渗透,上皮细胞 脱落,感染后咳嗽发病机制,神经-受体失衡机制,Trevisani, M.et al. THORAX 2004 ,9 (59 ),气道 高反应,PIC： 咳嗽阈值降低 咳嗽反射敏感性增高,机制各类炎性介质直接/间接刺激咳嗽感受器神经源性炎症致咳嗽感受器敏感化，导致咳嗽阈值降低-赖克方，慢性咳嗽，2008年9月第1版，131-132,PIC的诊断性治疗,临床继发于呼吸道感染持续38周的咳嗽（E/B),PIC UACS 哮喘 GERD,Braman SS,Chest,2006;129:138s-146s,儿童感染后咳嗽与哮喘
24、不同质,儿童PIC诱导痰中EOS含量显著低于未治以ICS的变应性哮喘者(median 0.5% vs 14.5%, P .0001) PIC患儿外周血EOS、ECP、鼻EOS百分数亦显著低于未治以ICS的变应性哮喘者PIC儿童乙酰甲胆碱激发试验结果-6/11例有轻中度的气道高反应-5/11例无 .,Zimmerman B, J Allergy Clin Immunol. 2000 ;105(3):495-9,儿童PIC EC介导的炎症反应显著低于变应性哮喘,PIC 12例，哮喘未治疗组及治疗组均11例,Zimmerman B, J Allergy Clin Immunol,2000;105:4
25、959,PIC诊断注意点,为临床排他性诊断 详尽的医疗史及体检有助于提供诊断线索 咳嗽通常为自限性 若疑及MP感染学龄儿、晚夏和秋季、急性期及恢复期血清学检查可助诊 儿童在急性呼吸道感染后咳嗽8周，应考虑其他诊断(C),Braman SS,Chest,2006;129:138s-146s,症状及体征提示特异性咳嗽者,每日湿咳 肺部听诊异常（喘鸣、罗音） 慢性呼吸困难 费力呼吸 咯血 咳嗽6月,反复肺炎 心脏异常（含杂音） 免疫缺陷 生长障碍 杵状指 吞咽问题,Chang AB, Cough,2005;1:7,Irwin RS,Chest,2006;129(suppl 1):1s,儿童脓性咳嗽的
26、病因,先天畸形-肺隔离症-囊性腺瘤样畸形-支气管软化-支气管源性囊肿免疫缺陷-免疫球蛋白缺陷-中性粒细胞杀伤力缺陷,特殊感染-百日咳-HIV-结核杆菌-麻疹纤毛障碍（PCD)异物吸入未知病因（土著居民）,警惕3月龄以下孩子的咳嗽,不能认为是自限性上呼吸道感染的表现CRADLE（婴儿摇床）-C：囊性纤维化病-R：呼吸道感染（特别是肺炎、百日咳）-A：吸入（咽下功能不全、胃食管返流、气管食管瘘）-D：纤毛运动障碍-L：肺、血管或气道畸形-E: 水肿（心衰、肺淋巴管扩张）,15岁以上亚急性咳嗽的诊治流程,Irwin RS, Chest, 129:1s23s,PIC治疗,本病为自限性 没有证据表明细菌
27、在PIC中的作用小样本研究表明，异丙托溴铵可缓解PIC部分病例 若吸入异丙无效，可考虑ICS（E/B)，如BIS 1mg/次，视病情定使用频次，2-3w。若PIC症状严重，除外其他常见病因（UACS、哮喘、GERD）后可短期服用强的松，23周减停（C)口服LTRA，多数患儿在服药2-3天内症状缓解，疗程3周左右没有中枢性镇咳药对PIC的作用，成人若其他措施失败，可考虑可待因、氢溴酸右美沙芬等（E/B),Braman SS,Chest,2006;129:138s-146s,PIC 抗生素适用范围细菌性鼻窦炎百日咳感染的早期CP、MP的经验疗程内, 直接镇咳的药物AAP：可待因禁用于任何类型的咳嗽
28、【A】WHO：异丙嗪禁用于2岁儿童，禁止作为止咳药物【A】（因可致烦躁、幻觉、肌张力异常，甚至呼吸暂停、婴儿猝死）AAP: 强调儿童应用右美沙芬可能有害英国： OTC咳嗽和感冒药物不应用与6岁儿童（2009）英国、加拿大：不推荐福尔可定用于6岁学龄前儿童间接镇咳的药物具抗炎作用的间接抑制咳嗽反射的药物（GCs, LTRA） 非药物治疗源于急性病毒性气道感染的咳嗽可自限，可给予增加液体/湿度治疗蓼科植物蜂蜜可缓解URI引起的夜间咳嗽及入睡困难，疗效优于镇咳药speech therapy：可抑制咳嗽，减轻声带功能障碍和言语异常,PIC的镇咳治疗,下列19种止咳药含可待因!,联邦止咳露、联邦小儿止咳
29、露、佩夫人止咳露、奥亭止咳露、盐酸曲马多片、可非、可非止咳露、新泰洛其、联邦泰洛其、小儿联邦泰洛其、欧博士止咳露、万辉咳必灵化痰止咳露、澳特斯小儿止咳露、苏菲咳糖浆、舒肺咳糖浆、菲迪克、克咳胶囊、枇杷止咳胶囊、强力枇杷露等,镇咳药适应症及副作用 （可待因、右美沙芬）,婴儿禁用肺部听诊正常时可用适应症-咽炎 +-睡眠障碍,副作用-CNS抑制（SIDS?)-支气管痉挛-遮蔽效应（masking effects)-呕吐、便秘,小鼠气道高反应性的动态演变和 布地奈德干预对其的影响,公丕花等.中国危重病急救医学,2005;17:463-467,短程小剂量ICS对成人PIC有效,ICS对儿童PIC有效吗？
30、,ICS对儿童PIC有效吗？,Wong JYW, Eur Respir J, 2000;15:388-94,也算小结,儿童慢性咳嗽的病因学与治疗与成人不完全一致，病毒感染是最普遍的病因，咳嗽可以是哮喘小儿的唯一症状大多数慢性咳嗽能明确病因，使治疗有效率达84%-98%无论咳嗽是非比寻常的严重和/或频密，以及孩子无法正常生长或生长迟缓，均应注意除外一些罕见疾病，尤其在年幼的孩子儿童慢咳时，应注意除外如PBB、PCD、气道异物、先天性气道肺发育异常及心血管、神经系统先天性疾病,感染后咳嗽由于气道粘膜及表浅细胞的广泛变应性炎症和机械损伤及连接的完整性破坏，可合并轻中度的一过性/持续性AHR，咳嗽敏感性可显著升高PIC具有自限性，对于无基础疾病及家长知情同意前提下可Watch, wait & Review，但要重视家长的期望值。必要时可给予镇咳药，低龄儿童应慎用ICS短期治疗成人PIC有效，小儿研究结果有差异，在吸入异丙托溴铵无效时，可考虑（E/B)，疗程2-3周,也算小结,谢 谢！,
