1、类 风 湿 关 节 炎,教学要求,本病的概念、发病概况、病因和发病机制（了解）； 本病的临床表现、辅助检查及鉴别诊断（掌握）； 本病的诊断标准及治疗目的、原则（熟练掌握）； 本病的常用治疗药物、治疗方法及预后（了解）。,概 述,RA是自身免疫介导的，以侵犯关节滑膜为主要特征的，慢性、炎症性、系统性结缔组织病。 病理特征为关节的滑膜炎。 70%患者血清中出现类风湿因子。 以3550岁青壮年居多,女性发病率高，为男性的23倍。,病因,遗传易感性：与HLADR4相关。HLADR4分子链的第三高变区氨基酸的排列有关，不同排列还可能影响RA的严重性和预后。 感染因素：细菌感染诱发的反应性关节炎有时酷似类
2、风湿关节炎。EB病毒的VCA抗原与免疫球蛋白Fc段有交叉反应性，可能与类风湿关节炎的发病有关。另外，在类风湿关节炎的滑膜组织中检测到含有逆转录病毒的GAG蛋白。 内分泌因素：类风湿关节炎在女性发病率高于男性，妊娠期病情减轻，而产后又加重，这提示各种性激素对其病情有影响。另外，有研究显示类风湿关节炎的下丘脑垂体肾上腺皮质轴的功能低下，应激反应性迟钝。 免疫学异常。,发病机制,上述病因作用下机体自身免疫功能紊乱，关节滑膜组织慢性炎症增生致血管翳形成，并有滑膜组织细胞的凋亡障碍，最终导致关节破坏。多种自身抗体的产生及血管炎发生，是导致关节外损害的主要原因。,病 理,RA的基本病理改变滑膜炎（syno
3、vitis） 急性期滑膜炎：渗出性和细胞浸润 慢性期滑膜炎：滑膜细胞增生，间质层大量炎症细胞浸润，微血管新生，血管翳形成 软骨和骨破坏,血管翳的早期为细胞浸润和血管增生，晚期则以纤维增生为主。 关节外病变的病理改变血管炎（vasculitis） 类风湿结节也是RA的特征性改变，病理上可见其中央为坏死组织，周围有吞噬细胞、成纤维细胞、纤维组织，外层有散在的淋巴细胞。,临 床 表 现,患病率为0.320.36% 起病缓慢而隐袭，约5%-15%为急性发病 前躯症状有低热、乏力、体重减轻,关节表现,（一）晨僵：病变的关节在清晨时出现的僵硬感见与95%的RA患者晨僵持续时间较长，常大于60分钟晨僵持续的
4、时间与关节炎症程度正相关晨僵是本病活动期指标之一,（二）关节痛与压痛 受累关节及其周围组织的炎症和关节错位引起疼痛，往往是本病最早的表现。 部位 常见部位为腕，掌指 、近端指间关节，其次为为膝、踝、肘等关节 性质 钝痛，持续性。 远端指间关节很少受累 疼痛的关节常伴有压痛,（三）关节肿 由关节腔积液或关节周围组织炎症及增厚的滑膜所致 近端指间关节梭形肿胀 腕关节肿胀，可以是最早出现的体征 肿胀的关节多呈对称性,（四）关节畸形 原因： 滑膜炎绒毛破坏骨质结构，造成关节纤维性和骨性强直 关节周围的肌腱和韧带损伤 关节周围肌肉的萎缩、痉挛可以表现为：尺侧偏斜、屈曲畸形、天鹅颈畸形 、钮孔花畸形、其它
5、畸形等,特殊受累关节,颈椎的可动小关节 颞颌关节 胸锁关节 肩锁关节 髋关节,RA的关节表现有几个具有鉴别诊断意义的特点：,晨僵：RA的关节炎常常表现为夜间疼痛加重和晨僵现象，活动后症状减轻； 远端指间关节：RA甚几乎不直接累及远端指间关节，远端指间关节的变形多是由于腱索牵拉所致，而常累及远端指间关节的疾病是骨关节炎和银屑病关节炎 中轴关节：RA甚少以累及胸椎、腰椎和骶髂关节为主者，但可累及颈椎。,关节外表现,关节外表现为RA病情严重或病变活动的征象，有时非常突出，或单独出现或在关节炎之前后出现。(1) 类风湿结节：15%-25% RA病人有类风湿结节，分为浅表结节和深部结节两种类型。前者易发
6、生于关节隆突部及经常受压处(肘部、关节鹰嘴突、骶部)，大小自数毫米到数厘米，一个或数个不等，一般不引起疼痛，多发生在RA晚期和有严重的全身症状的患者，后者发生在肺、心包、巩膜等。,(2) 类风湿血管炎：病理上为坏死性血管炎，主要累及中小动（静）脉。管壁有淋巴细胞浸润纤维素沉着，内膜增生而导致血管腔狭窄堵塞，可以表现为：雷诺现象甲床下点状出血指端皮疹巩膜炎下肢溃病 需注意与红斑狼疮、系统性硬化症（硬皮病）、混合性结缔组织病等鉴别。,（3）胸膜和肺,胸腔积液：5%RA 病人有胸积液，为渗出液，富含蛋白，糖含量极低(通常1.66mmol/L或30mg/dl)，IgM RF(+)。 肺内类风湿结节：结
7、节多位于肺外周、结节大小不一，可呈多发性，也可为单一的。少数结节可出现坏死，形成空洞。需注意与肺癌鉴别；有长期粉尘接触史的病人肺内可出现多个类风湿结节，称作Caplan综合征。,间质性肺疾病：可伴有间质性肺炎和慢性肺间质纤维化，合并干燥综合征者更常见。表现为活动后气促，逐渐加重，在呼吸道感染时可突然加重，出现呼吸困难，X线照片示早期双侧肺底斑片肺泡浸润，续后出现网状或网状结节状阴影。肺功能检查显示CO弥散功能障碍。,（3）胸膜和肺,(4) 心脏,少数RA病情活动期出现类风湿心包炎，心包液为渗出液（也可为血性）。心包积液的常规、生化和免疫学检查与胸积液相似。类风湿心包炎对激素多有较好的疗效。心肌
8、传导系统、心内膜(主动脉瓣、二尖瓣)也可受损、冠状动脉及栓通可引起心肌梗塞。,(5) 肾：（RA发生肾脏病变可分为3大类）,原发性：包括多种肾小球肾炎和小管间质性肾炎(系膜性肾小球肾炎最为常见，占RA肾损害总数的25%50%)。 肾脏淀粉样变。,(5) 肾,继发性：药物治疗后引起的，青霉胺、金制剂可引起膜性肾小球肾炎，非甾体抗炎药(NSAIDs)引起肾损害有：(a)急性间质性肾炎；(b)微小病变型肾病；(c)急性肾小管坏死；(d)肾乳头坏死；(e)坏死性肾血管炎，继发于药物者，停药后常使肾损害症状缓解。,（6）血液系统,Felty综合征：约1%的RA患者，出现脾大（有时呈巨脾）和中性粒细胞减少
9、时称Felty综合征，可伴有血小板减少。 贫血：是RA关节外最常见的症状，其发病率约为16%-65%。典型的RA贫血属慢性疾病性贫血。一般为轻度至中度的正细胞性、正色素性贫血，贫血程度常与RA的活动与否有关。缺铁性贫血约占RA贫血的25%。,（7）神经系统,腕管综合征：腕关节受累时，腕横韧带肿胀压迫了正中神经，出现手橈侧的三个半手指的麻木和疼痛。轻叩腕正中部位时，引起上述症状，称为Tinel（丁尼尔）征。,（8）干燥综合征RA患者约3040%出现干燥综合征，为继发性干燥综合征，是外分泌腺（泪腺，腮腺，舌下腺、颌下腺）炎症。表现有口干，眼干，可有腮腺肿大。经眼科及口腔科相关检查，确诊为干燥性角结
10、膜炎和口干燥征。 最后经唇粘膜活检、唾液腺ECT及抗SSA和抗SSB抗体等检查，诊断为干燥综合征。,(9) 其它,消化性溃疡：比较多见，可能与长期应用NSAIDs有关。36% RA病人有溃疡病。以胃溃疡居多，常发生于胃窦部，如发于60岁以上的老年病人。也可发生胰腺炎、急性胆囊炎、缺血性肠炎、肠梗塞。肝功能也可有轻度或中度异常。 合并有肌肉损害比较多见，5% RA患者合并多发性肌炎。甚至出现肌肉无力和肌萎缩。,实验室检查和其他检查,一、血常规可有轻中度贫血活动期患者血小板可增高合并Felty综合征时白细胞特别是中性 粒细胞减少 二、血沉常增快，是本病活动性指标之一 三、C反应蛋白增高，是本病活动
11、性指标之一,四、类风湿因子（RF）,命名：抗人或动物免疫球蛋白IgG分子Fc片段的特异抗原决定簇的抗体 生产部位：由外周血和滑膜液中的B淋巴细胞产生 生化学特点 分子量100万 ，沉降系数为19S. 检测方法：乳胶凝集试验 正常值：IgM-RF1：16，若1：32，为阳性,RF阳性的临床意义,70%的RA患者 其他风湿疾病如SLE.SS等 某些感染.如肺结核.亚急性细菌性心内膜炎 肝脏病，如慢性肝炎，肝硬化等 血液病，如多发性骨髓瘤等 约5%的正常人也可能出现低滴度的RF。,抗角蛋白抗体谱：一组对RA诊断有较高价值的抗体，包括抗核周因子（APF）、抗角质蛋白抗体（AKA）、抗环胍氨酸多肽（抗C
12、CP）抗体，后者为人工合成抗原，它们的靶抗原为细胞基质中的聚角蛋白微丝蛋白（Filaggrin），阳性对RA的诊断有更高的敏感性和特异性。,五、免疫复合物和补体70%的RA患者中可检测出免疫复合物 活动期或急性期时血清补体升高在合并Felfy综合征或血管炎时补体可降低,六、关节滑液RA时关节滑液量可增多，其中白细胞数量明显增多，达200075000 106/L.以中性细胞为主 七、类风湿结节活检 典型的病理改变有助与RA的诊断,八、关节X线检查对RA的诊断，分期等均有重要意义，常拍摄手及腕关节X线片，X线分期： 期：关节周围软组织肿胀，关节端骨质疏松； 期：关节面软骨破坏、关节间隙变窄及模糊；
13、 期：关节面骨质侵蚀性破坏（凿骨样损害）； 期：关节面融合，纤维性或骨性强直，关节畸形或错位，可伴病理性骨折。,诊 断,美国风湿病学院1987年诊断标准（7项中符合4项） 晨僵持续至少1小时，病程至少6周 有3个或3个以上的关节肿，至少6周 腕，掌指，近指关节肿，至少6周 对称性关节肿，至少6周 有皮下结节 手X线改变，至少有骨质疏松和关 节间隙狭窄 类风湿因子阳性 （此分类标准的敏感性及特异性都不是l00的。 ）,2009年ACR/EULAR类风湿关节炎分类标准,患者如果按下列标准评分6分或以上，诊断为类风湿性关节炎 受累关节 ：1个中到大的关节（0分）2-10中大关节（1分） 1-3小关节
14、（2分） 4-10小关节（3分） 超过10个小关节（5分） 血清学： 类风湿因子和抗瓜氨酸合成蛋白抗体阴性（0分） 两个测试至少有之一是低滴度阳性。低滴度定义为超过正常上限，但不高于3倍正常值上限（2分） 至少有一个试验高滴度阳性，如滴度超过3倍正常上限（3分） 滑膜炎持续时间： 少于6周（0分） 6周或更长的时间（1分） 急性期反应物： CRP和ESR均正常（0分） CRP或ESR升高（1分）,鉴别诊断： 强直性脊柱炎 银屑病关节炎 系统性红斑狼疮 骨关节炎 风湿热,在诊断RA时，需了解下列几点：,(1)上述分类标准中的症状和体征必须持续6周以上。 (2)对称性、多发性关节损害，有其特指的关
15、节界定：近端指间、掌指、腕、肘、膝和趾足关节。 (3)晨僵并非RA特有。 (4)不能单凭类风湿因子（RF）阳性来诊断和鉴别诊断RA。 (5)测定RF必须定量或半定量。,RA活动性指标：,5个以上关节触痛； 3个以上关节肿胀； 晨僵45分钟； 关节压痛指数20；(0级无压痛，1级问患者时有压痛，2主动诉说压痛，3级因压痛产生不自主的回避动作。 ) ESR20mm/h CRP20mg/L 上述6项中符合3项以上为活动期,类风湿关节炎临床缓解标准有：,晨僵时间低于15分钟 无疲劳感 无关节痛 活动时无关节痛或关节无压痛 无关节或腱鞘肿胀 血沉女性30mmh，男性 20mmh。 符合五条或五条以上并至
16、少连续2个月者考虑为临床缓解；有活动性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和近期无原因的体重下降或发热，则不能认为缓解。,类风湿关节炎关节功能分类标准,级：能完全从事一般活动和日常生活（生活自理，职业的及非职业的活动）。 级：生活能够自理并进行职业活动，但非职业活动受限。 级：生活能自理，但不能进行职业或非职业活动。 级：生活不能自理，不能从事职业或非职业活动。 注：一般的生活自理包括穿衣、吃饭、洗澡、梳妆及上厕所。非职业（娱乐和/或休闲）和职业（工作、上学、做家务）活动应是患者愿意的、符合年龄及性别特点的。,治疗目标：,由于本病的发病机制未明，故尚无根治的方法。当今治疗的目标着重在下列四点：缓解或减
17、轻症状，特别是解除关节的疼痛； 控制或延缓病情的发展，防止骨关节的破坏； 保持关节的正常活动功能； 维持正常生活和劳动能力，提高患者的生活质量。其中第2点是治疗的关键，若能控制病情的发展，其他三方面都会有相应的改善。,一般治疗 对患者宣传和指导，使其有信心配合治疗。活动期应卧床休息，病情稳定后可适当活动与锻炼，以防关节强直和肌肉萎缩。 药物治疗 手术治疗,治 疗,类风湿关节炎的内科治疗,缓解症状的药物（一线药）：非甾体抗炎药、糖皮质激素 改善病情抗风湿药（二线药）：甲氨喋呤、柳氮磺胺吡啶、羟氯喹、来氟米特、硫唑嘌呤、环磷酰胺、青霉胺、金制剂、雷公藤、白芍总苷、TNF-拮抗剂等,非甾体抗炎药(N
18、SAID),主要是通过消炎镇痛，解除关节疼痛症状； 但不能控制病情的进展和关节的破坏，不影响患者的免疫学指标； 本类药仅具有短期减轻症状的作用，因此主张加用慢作用药或免疫抑制剂。本类药物的使用原则： 小剂量止痛退热、大剂量抗炎 不并用2种抗炎药 2-4周无效换另类药品 活动性溃疡禁用 心血管肝肾病慎用 个体化原则,NSAIDs化学分类,酸性 羧酸 水杨酸 (阿司匹林)丙酸 (酮洛芬、布洛芬)乙酸 (双氯芬酸)吡喃羧酸(依托度酸)邻氨基苯甲酸(依托芬那酯)烯醇酸 美洛昔康磺酰苯胺尼美舒利 非酸性 萘基烷酮 萘丁美酮 昔布类 塞来昔布 罗非昔布,花生四烯酸,环氧化酶,前列腺素,炎症、疼痛,维护肾及
19、 血小板功能,抗炎 镇痛 胃肠毒性 肾毒性,作用机制： 传统的NSAID,X,花生四烯酸,COX1 (基础性),COX2 (诱导性),胃肠道 肾 血小板,发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞,(-),NSAID 非甾体抗炎药,前列腺素,前列腺素,环氧化酶（COX）有两种异构酶 COX-1 和 COX-2,糖皮质激素 (封闭mRNA的表达),(-),COX-2 特异性抑制剂,X,COX-1抑制剂：阿斯匹林、消炎痛、炎痛喜康等以抑制COX-1为主； 非选择性COX抑制剂：双氯芬酸，布洛芬等对COX-1和COX-2的作用相近； 选择性COX-2抑制剂：近年上市的萘丁美酮、美
20、洛昔康、尼美舒利等对COX-2作用比较强； 特异性COX-2抑制剂：西尔公司的Celecoxib （1998.12）默沙东公司的Vioxx （1999.6）,糖皮质激素,具有较强的抗炎作用，只要正确使用，不但可避免副反应，而且是治疗RA良药。 如果没有关节外表现，一般不超过15mg/天。 激素必须与免疫抑制剂或慢作用药联合使用，作为过度性用药。,不合理使用激素,长期大剂量激素，副作用超过病变本身。 全身性使用长效或超长效激素，易导致下丘脑垂体肾上腺皮质轴的过度抑制，使日后减药停药困难。 不合理使用激素包括：长时期使用中等以上剂量泼尼松，长时期使用地塞米松，反复肌肉注射泰必治（地塞米松+保太松）
21、、康宁克通A、得宝松、利美达松等。,改善病情抗风湿药物,甲氨喋呤(methotrexate, MTX) 作用机制：MTX是叶酸合成拮抗剂，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能转换为四氢叶酸，干扰核苷酸代谢而阻断了DNA合成；同时可抑制抗体反应和某些炎症介质释放(如可溶性IL-2)而具有抗炎作用。,临床应用：MTX7.520mg，一周一次，口服，静注和或静滴均可。为治疗RA的基础药，其起效快，用药68周，病情可缓解，并可长期使用(35年)。 毒副作用 ：(1)纳差，口腔炎等，可加叶酸片缓解，并不影响疗效。(2) 肝酶升高，尤其是嗜酒、病毒性肝炎、肥胖(脂肪肝)、糖尿病者易出现。(3)血细胞减少。(
22、4)其他：增加感染机会，脱发等。,来氟米特（Leflunomide ） 作用机制：是一个具有抗增生活生的异饿恶唑类免抑制剂其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。 临床应用：每日一次，每次2片（20mg）。最初三天给予负荷剂量(50mg日)，之后给予维持剂量20mg天。 毒副作用：1、骨髓抑制2、肝毒性3、皮肤反应4、肺间质病变5、导致肿瘤6、主要有乏力、腹泻、恶心、头晕、体重减轻、血压升高,柳氮磺胺吡啶(salicylazosulfapyridine, SASP) SASP为5-氨基水杨酸(5-ASA)和磺胺吡腚(SP)通过氮键连接的酸性化合物。既有水扬酸
23、类抗风湿作用，又有磺胺类抗炎作用。 作用机制可能为：抑制白细胞和淋巴细胞反应；抑制肠道中的某些抗原性物质：抑制血管增生。,临床应用：治疗类风湿关节炎剂量从1.0g/d开始渐加量至2.0g/d，疗效不满意可加至3.0g/d 。 毒副作用：皮疹；肝酶异常；尿常规异常；消化道症状；血细胞和精子减少等。,抗疟药(氯喹) 作用机制：(1)抗炎作用：降低磷脂酶A等多种酶的活性；稳定溶酶体膜；抑制粒细胞的趋化和吞嗜；(2)抑制免疫：降低抗原递呈反应；抑制IL- 1；(3)抗感染因子：除抗疟外，还可抑制某些细菌的繁殖和病毒感染。,临床应用：常用剂量羟氯喹400mg/d(6mg/kg/d)或氯喹250mg/d(
24、4mg/kg/d)。口服3月左右，才能达到稳定的血药浓度并见效。 毒副作用：(1)眼睛：视网膜病变致视力下降，失明：角膜沉积出现虹视。每6月查一次眼睛。(2)其它：心肌、骨胳肌损伤；骨肠道反应；耳毒性；皮肤色素沉着等。,硫唑嘌呤（azathioprine;AZA ） 作用机制：是6-硫基嘌呤的咪唑衍生物，为具有免疫抑制作用的抗代谢剂。可抑制DNA、RNA及蛋白质合成，从而抑制基因复制和T细胞活化， 临床应用：每日口服剂量0.8-2.5mg/kg，最大剂量4.0mg /kg 毒副作用：1、胃肠道反应2、肝毒性3、骨髓抑制4、远期致癌作用5、致畸作用,雷公藤多甙,具有抗炎和免疫抑制作用，对关节炎具
25、有显著的疗效。 疗效仅次于MTX，比其它慢作用药强。 但也具有性腺抑制的副作用， 其它副作用包括胃肠道反应、肝功能损害、白细胞下降等。 雷公藤多甙，每日30-60mg，分3次口服。,白芍总甙 具有抗炎、免疫调节作用。 偶有软便，不需处理，可以自行消失。 口服。一次0.6g（2粒），一日23次。,环孢霉素A,剂量每日3-5mg/kg，分2次口服。 治疗RA的二线免疫抑制剂或与MTX联合用药。 注意肝、肾功能及高血压、高尿酸血症、高血钾等。 检测血药浓度，双手震颤提示需要减药。 长期用药可出现毛发增多、色素沉着、容貌改变等。,环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX) 作用机制： CT
26、X为烷化剂。(1)抑制DNA合成，干扰细胞增殖；(2)减少T、B淋巴细胞绝对数和B淋巴细胞功能；(3)抑制各种抗原引起的抗体的反应；对成熟的B淋巴细胞抑制较强，降低升高的球免疫蛋白。,临床应用：剂量为0.51g/m2体表面积，静滴，一月一次，也可根据病情轻重调整间隔时间。口服CTX常用量为50100mg/d。 毒副作用：(1)纳差、恶心呕吐；(2)骨髓抑制；(3)药物性肝炎；(4)增加感染机会。如带状疱疹等；(5)抑制性腺，致畸；(6)其他；脱发、出血性膀胱炎、远期致癌等,治疗方案,RA是异质性疾病，治疗必须高度个体化。 良性自限型只需用NSAIDS和（或）羟氯喹，活动期可加用MTX； 进展侵
27、蚀型则需要MTX、小剂量激素和其它DMARDs联合化疗； 病情缓解后，根据病人的耐受性，选用1-2种DMARDs，小剂量长期维持，使疾病长期处于缓解或低活动状态。,常用联合方案,如： MTX+SASP MTX+HCQ MTX+雷公藤多甙或+白芍总苷 SASP+HCQ MTX+SASP+HCQ等,生物制剂 抗TNF-单克隆抗体: Infliximab：英夫利昔单抗 infliximab是一种特异性阻断肿瘤坏死因子的人鼠嵌合型单克隆抗体。Etanercept：依那西普是一种可溶性抗肿瘤坏死因子融合蛋白。Adalimumab：阿达木单抗是一种与TNF高效特异结合的完全人源化单克隆抗体。 IL-1、I
28、L-6单克隆抗体,TNFa 的作用,TNFa 是一种能影响类风湿关节炎各个方面的有力的细胞因子 TNFa 主要由单核细胞和巨噬细胞产生 TNFa 是促进类风湿关节炎炎症反应和破坏性改变的主要因素 阻断TNF 的产生可使其他前炎症细胞因子，例如IL-1, IL-6, and IL-8的水平下降 Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907916. Feldmann M et al. Ann Rheum Dis. 2000;59(suppl 1):i119i122. Feldmann M et al. Annu Rev Immunol. 1996;14:397440.,外科手术治疗,滑膜切除术 人工关节置换术 其他软组织手术 关节融合术,预 后,约10%RA患者，在短期发病后可自行缓解 约15%RA患者在12年内迅速地发展为骨质破坏 大多数患者呈慢性经过并可发现关节畸形 本病的死亡原因有内脏血管炎（如心肌梗塞）及肺质纤维化等,注 意,经治疗后的症状缓解，不等于疾病的根治。 近期有效不等于远期有效。 DMARDs可以延缓病情进展，但亦不能治愈RA。 为防止病情复发原则上不停药但可依据病情逐渐减量维持治疗,直至最终停用。,
