1、隱球菌腦膜炎案例報告花蓮慈濟醫院藥劑科 張維舜藥師前言腦膜炎依侵犯的微生物的不同可分為細菌性腦膜炎、病毒性腦膜炎、黴菌性腦膜炎等。而黴菌中則以新型隱球菌（Cryptococcus neoformans）的感染最為常見。新型隱球菌在自然環境中分布廣泛，可在環境四周的泥土中發現其存在的蹤影；另外，鳥類的糞便也含有大量的新型隱球菌，例如鴿糞中菌體的含量很多。一般而言，當宿主免疫力下降時較容易感染新型隱球菌，像是後天免疫缺乏症候群（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS）的病人很常見；另外有惡性腫瘤、或是接受器官移植、長期使用類固醇、糖尿病、肝硬化或是白血球減
2、少的病人都有較大機會感染到此菌。隱球菌通常是宿主經由呼吸而感染，潛伏於肺部組織中，待免疫力下降時才會有症狀發生。臨床症狀隱球菌腦膜炎最常見的症狀是發燒與頭痛，伴隨著頭暈，感染初期約為一至六個月，因症狀並無特異性，常常會被誤認為是感冒來處理。隨著病情的演進，則會有顱內壓的上升的情形，症狀上有意識不清、視力模糊、顱神經麻痺、噁心、嘔吐、嚴重時還會有癲癇的發生。在台灣，因感染隱球菌而造成的死亡率約有 30%左右。診斷藉由腦脊髓液的檢查可以明確的判斷是否為新型隱球菌的感染，有三種方式可以使用。第一是黴菌培養，缺點是耗時；第二是使用 India ink 法抹片，約可以發現 70的患者；第三種方式是利用乳
3、凝集試驗（latex agglutination test） ，檢測新型隱球菌的抗原，此方式較為快速且可靠。治療在 1970 年左右，治療新型隱球菌是以 amphotericin B 為主，但使用上必須以靜脈輸注方式給藥，給藥天數長，以及副作用大。另一類抗黴菌藥物flucytosine 使用口服的吸收效果良好，不需靜脈注射，對新型隱球菌也有不錯的療效，但是單獨使用 flucytosine，隱球菌容易產生抗藥性，治療效果因而減弱。為減少上述兩者之缺點，提昇治療效果，Bennett 等人嘗試併用amphotericin B 與 flucytosine 兩者一起用來治療隱球菌腦膜炎，經由臨床試驗證實
4、併用後 flucytosine 不易產生抗藥性，並大大縮短了 amphotericin B 的使用天數，治療時程可由十週減為六週，同時腦膜炎復發率也有明顯的下降。到了 1990 年左右，新一類的抗黴菌藥物-azoles 出現，使用上較為方便，可以靜脈輸注或口服吸收，對腎臟也無嚴重的副作用，漸漸應用於治療隱球菌腦膜炎，臨床使用上雖然目前仍無法取代 amphotericin B 的角色，但是對於症狀輕微的隱球菌感染或是預防隱球菌復發的效果是較為確定的。使用傳統 amphotericin B 有許多的副作用像是發燒、寒顫、過敏反應，為降低副作用的發生，近幾年有新劑型的 amphotericin B
5、產品不斷在研發，像是微脂粒劑型的 liposomal amphotericin B （AmBisome ） ，強調較無腎毒性方面的副作用，臨床試驗中對於隱球菌腦膜炎療效還不錯，但是因為費用過高，目前仍無法普遍使用。病例介紹高先生，62 歲，患有高血壓、糖尿病、心血管疾病已有十年左右。在這次入院前一個月曾經因為肺炎而至其他醫院接受治療，當時經由血液檢查確定為隱球菌感染，接受口服 fluconazole 每日 400mg 治療後而出院。但是出院不久後病患漸漸感到全身虛弱無力，無法行走，並且開始發燒、頭痛，因此在民國九十一年十月八日到本院急診求診。因為病人有發燒、頭痛、頭暈等症狀，並且之前在他院已確
6、定有隱球菌的感染，懷疑可能有腦膜炎感染，即做腦脊髓液檢驗，於住院第五天腦脊髓液檢測出隱球菌抗原高達 1:4096，顯示病患已感染了隱球菌腦膜炎。因家屬認為amphotericin B 會有傷腎的副作用而不願意使用，因此醫師先給予患者fluconazole 治療。在住院第七天因病患持續高燒未好轉，並且與家屬溝通解釋amphotericin B 的重要性與治療時副作用的預防措施，因此家屬同意使用amphotericin B。在併用 fluconazole 與 amphotericin B 四天後停止使用fluconazole，只單獨使用 amphotericin B 治療病患的隱球菌感染。入院第十
7、天，因病人連續幾天頭痛、頭暈症狀加重，懷疑顱內壓可能有增加的情形而加上 Glycerol 的使用。第十三天生化檢驗測出低血鉀，開始給予Slow-K 補鉀。在第二十天左右病人開始有水腫的情形發生。第二十五天因呼吸困難轉至內科加護病房治療，因病患肺部肋膜有大量積水，導致最後心臟功能惡化而不治。討論美國感染疾病協會（Infectious Disease Society of America）在 2000 年參考已發表的臨床試驗的結果，頒定了隱球菌疾病治療準則 ，這項準則中包含了對於有無 HIV 感染時，隱球菌肺炎與腦膜炎可採用的治療方式。表一所列是對於無 HIV 感染者發生隱球菌腦膜炎的建議治療方式
8、，共有四種治療選擇，一般建議使用 amphotericin B 0.7-1 mg/kg/day, 加上 flucytosine 100 mg/kg/day 治療 2 週，之後使用 fluconazole 400 mg/day 治療十週。或是 amphotericin B 與 flucytosine併用達六至十週，兩者治療方式均評定為A I ，表示有客觀、大型臨床試驗證實此種方式可成功治療隱球菌腦膜炎。若是只使用 amphotericin B 單一藥物治療，其臨床試驗的建議等級為C I ， 。使用新劑型的 amphotericin B（以AmBisome而言） ，試驗結果建議等級為C III 。
9、由於本院沒有 flucytosine 這個藥物，因此本案例治療方式是屬於單獨使用 amphotericin B，病患體重為42kg，使用劑量 25mg，大約為每天 0.6mg/kg，接近美國感染疾病協會建議的amphotericin B 0.7-1 mg/kg/day。臨床上，使用 amphotericin B 必須以靜脈輸注給藥，濃度建議為 0.1 mg/ml，稀釋液 pH 值應超過 4.2，並要使用 5%葡萄糖溶液來稀釋，輸注時間為 2 至 6小時。對於糖尿病患而言，使用 amphotericin B 無法避免的是葡萄糖溶液可能會造成血糖過高，在使用時應注意病患血糖的變化，必要時用 ins
10、ulin 來控制。此病患在使用 amphotericin B 時也曾有過血糖過高的情況，在使用 insulin 後情況即有改善。使用 amphotericin B 常見的副作用為發燒、寒顫、過敏反應，通常可給予解熱鎮痛劑與抗組織胺來減少副作用的發生。另外常見的副作用為電解質的異常，此病患於入院第十三天時血鉀為 2.8mEq/L，使用三天的 Slow-K 1800 mg/day 後血鉀曾一度回升，但之後血鉀數值仍低於 3.2 mEq/L，顯示病患因使用amhotericin B 而產生低血鉀症的副作用。隱球菌的感染在目前而言，仍然是以 amphotericin B 為首選的治療藥物，但因 amp
11、hotericin B 在使用上的諸多副作用，常常影響病人的使用意願與順從性，進而造成療效不彰或治療失敗的情況發生。在臨床上，若藥師可提供病患對於藥物正確的認知，讓病患可以更安心的接受治療，相信會有更好的治療效果。參考文獻1. Bennett JE, et al: A comparison of amphotericin B alone and combined with flucytosine in the treatment of cryptococcal meningitis. N Engl J Med 1979;301:126-31.2. Jones GA et al: Cryptoc
12、occal meningitis. Br J Hosp Med 1995:54:439-47.3. Coker RJ et al: Treatment of cryptococcosis with liposomal amphotericin B (AmBisome) in 23 patients with AIDS. AIDS 1993;7:829-34.4. Ven der Horse C et al: Treatment cryptococcal meningitis associated with the acquiree immunodeficiency syndrome. N En
13、gl J Med 1997;337:15-21.表一、無 HIV 感染之隱球菌腦膜炎治療準則建議療程 等級Ampotericin B 0.7-1 mg/kg/day plus flucytosine 100 mg/kg/day for 2w, then fluconazole 400 mg/d for 10wA IAmpotericin B 0.7-1 mg/kg/day plus flucytosine 100 mg/kg/day for 6-10w A IAmpotericin B 0.7-1 mg/kg/day for 6-10w C ILipid formulation of ampo
14、tericin B 3-6 mg/kg/day for 6-10w C IIIA: Good evidence to support a recommendation for useC: Poor evidence to support a recommendation for useI: Evidence from at least 1 properly randomized, controlled trialI I I: Evidence from opinions of respected authorities that is based on clinical experience,
15、 descriptive studies, or reports of expert表二、住院期間用藥Drug 10/8 9 11 12 14 17 18 20 21 24 28 29 31 1 4 9Aspirin 100mg/cap 1# QDMetformin 500mg/tab1# QDAtenolol 100mg/tab 1# QDMgO 250mg/tab 2# TIDFluconazole 400mgAmphotericin B 24mg 25mgAcetaminophen 500mg/tab1# QDDiphenhydramine 30mg/amp1 amp before am
16、photericin BGlycerol 250ml/bt 250mg Q8HSlow K 600mg/tab 1# TID 1# QIDKCl 5% solution 15ml TIDFurosemide 20mg/amp1 amp BIDSpironolactone 20mg/tab1# TIDTerbutaline 5mg/pill 1pill Q4HIpratropium 0.5mg/pill1pill prn Q4HBaktar 5mg/amp 1amp Q8H表三、檢驗數據10/8 9 12 14 17 18 20 23 28 31 11/4BUN 138 91 17 12 14 9 12 13 13 23 16CRE 3.0 1.9 1.2 1.1 1.2 1.1 1.2 1.4 1.6 1.7 1.5Na 127 126 134 138 138 139 137 140 139 141K 5.5 4.7 3.6 3.8 3.6 3.4 2.8 3.4 2.6 2.9 3.1Albumin 3.7 2.7WBC 12.8 8.2 19.8 8.9RBC 4.88 3.8 2.93 2.72Hb 15.4 12.2 8.8 8.1PL 217 155 313 188
