1、第37章 四环素类氯霉素类抗生素,Tetracyclines and Chloramphenicols,人民卫生出版社,教学基本要求,掌握： 1.四环素类药物的抗菌谱、抗菌作用机制、临床应用；2.四环素的体内过程、不良反应；3.氯霉素的抗菌谱、抗菌作用机制、临床应用及不良反应。 熟悉： 1.多西环素和米诺环素的特点。 了解： 1.广谱抗生素的概念和药物分类；2.其他药物的特点。,内容提要,四环素类及氯霉素类药物属广谱抗生素，对革兰阳性菌和阴性菌具有快速抑菌作用，对立克次体、支原体和衣原体也具有较强的抑制作用；其中四环素类尚可抑制某些螺旋体和原虫。 四环素类是酸、碱两性物质，在酸性溶液中较稳定，
2、在碱性溶液中易破坏，药用其盐酸盐。,分 类,天然： 金霉素 四环素 土霉素,四环素类,半合成： 多西环素 米诺环素 美他霉素,第一节 四环素类,药动学-吸收,第一节 四环素类,1）四环素口服易吸收，但吸收不完全，2-4小时血药浓度达到高峰,t1/2约为6-9小时. 2) 四环素可与金属离子Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+、Fe3+等形成不吸收的络合物，故应避免与铁制剂、含镁和铝的抗酸药及牛奶等同服。抗酸药降低胃液酸度，也不利于四环素的吸收。,药动学-分布,四环素类抗生素的血浆蛋白结合率差 异较大。组织分布广泛，主要集中在肝、 脾、皮肤、骨髓、易沉积在牙齿和骨骼。 脑脊液浓度低，不易透过血
3、-脑屏障脑膜炎时必须静滴以提高血浓度（2550%血浓）,药动学-代谢、排泄,代谢、排泄：主要在以原形经肾排泄，部分从胆汁排泄，形成肝肠循环，胆汁中血药浓度为血药浓度的10-20倍。因此用于治疗尿路感染和胆道感染。,抗菌作用,抗菌谱（广谱）,G+ 菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、破伤风、产气杆菌G- 菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流感杆、布氏杆四 体：支原体、衣原体、立克次体、螺旋体某些原虫：阿米巴无效：铜绿假单胞菌、结核、真菌、病毒,抗菌活性：米诺环素 多西环素 地美、美他 四 土,【抗菌机制】 与核糖体30S亚基的A位特异性结合，阻止氨基酰tRNA进入A位，抑制肽链延长和蛋白
4、质合成。改变细菌细胞膜通透性，使菌体内核苷酸及其他重要成 分外漏，抑制细菌DNA复制。高浓度时具有杀菌作用。,抗菌机制, 细菌基因表达增强，大量生成核糖体保护蛋白。 细菌染色体突变，导致细胞壁的外膜孔蛋白减少，药物难以进入菌体。 细菌产生四环素类药物泵出基因，使菌体内药物浓度降。 细菌产生灭活酶，使药物失活。,耐药机制,抗菌作用,抗菌谱（广谱）,G+ 菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、破伤风、产气杆菌G- 菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流感杆、布氏杆四 体：支原体、衣原体、立克次体、螺旋体某些原虫：阿米巴无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒,耐药性耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌
5、,天然四环素有完全交叉耐药性 天然与半合成四环素有部分交叉（如 四环素耐药株对米诺、美他仍敏感）,临床应用,四体感染（多为首选）,立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼 支原体：支原体肺炎、盆腔炎 螺旋体：回归热,2. 细菌性感染G-菌：布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性前列腺炎 （大肠杆、衣原体）、胆道感染（混合） G+菌：不及青霉素; 痤疮,3. 阿米巴（肠内）：土霉素,不良反应,胃肠道反应 刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适 等。饭后服减轻（但减少吸收） 二重感染 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。,真菌病：念珠菌所
6、致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等治疗：抗真菌药 2)假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死治疗：万古霉素和甲硝唑,对骨、牙生长的影响,沉积于骨、牙，与Ca 2+结合,变黄 发育不全,畸形、龋齿 发育障碍,禁用于,妊娠月以上的妇女 8岁以内的儿童,肝、肾毒性为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇,过敏反应药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性 皮炎 6. 维生素缺乏使维生素B、K细菌受抑制，致口角炎、舌炎、出血,多 西 环 素,属长效半合成四环素类，是四环素类药物的首选药； 抗菌活性比四环素强210倍，具有强效、速效、长 效的特点
7、；消除t1/2长达1222h，每日用药1次。 口服吸收良好，不易受食物影响。大部分药物随胆汁 进入肠腔排泄，肠道中的药物多以无活性的结合型或 络合型存在，很少引起二重感染。 少量药物经肾脏排泄，肾功能减退时粪便中药物排泄 增多，故肾衰竭时也可使用。 应饭后服用，以大量水送服，服药后保持直立体位30 min以上，以避免引起食道炎。静脉注射时，可能出 现舌麻木及口腔异味感。易致光敏反应。其他不良反 应少于四环素。,属长效半合成四环素类，是四环素类药物的首选药； 抗菌活性比四环素强210倍，具有强效、速效、长 效的特点；消除t1/2长达1222h，每日用药1次。 口服吸收良好，不易受食物影响。大部分
8、药物随胆汁 进入肠腔排泄，肠道中的药物多以无活性的结合型或 络合型存在，很少引起二重感染。 少量药物经肾脏排泄，肾功能减退时粪便中药物排泄 增多，故肾衰竭时也可使用。 应饭后服用，以大量水送服，服药后保持直立体位30 min以上，以避免引起食道炎。静脉注射时，可能出 现舌麻木及口腔异味感。易致光敏反应。其他不良反 应少于四环素。,米 诺 环 素,口服吸收良好，不易受食物影响。脑脊液中的 浓度高于其他四环素类。消除t1/2为1122 h。 抗菌活性强于其他同类药物；此外，对四环素 或青霉素类耐药的A群链球菌、B群链球菌、金 葡菌和大肠埃希菌对米诺环素仍敏感。 主要用于治疗酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体
9、所致 的性传播疾病，以及上述耐药菌引起的感染。 除四环素类共有的不良反应外，米诺环素产生 独特的前庭反应，出现恶心、呕吐、眩晕、运 动失调等症状；首剂可迅速出现，女性多于男 性。用药期间不宜从事高空、驾驶和精密作业。,特点（与天然者比较）：,抗菌作用强 且对天然类耐药者仍敏感，常为本 类药物首选 应用 敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。预防流脑良好 口服基本不受食物及金属离子影响 t长，多西环素20 h，米诺环素14 h 不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（300400mg
10、/d时易发生）,药 动 学,吸收：口服吸收迅速、完全，维持68h，4次/d 分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浓度的35%65%，可用于细菌性脑膜炎。 代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能降低时，可蓄积中毒。 排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。,第二节氯霉素,抗菌谱（广谱，偏重于G-菌）,G+菌：不及青霉素、头孢菌素 G- 菌：大多肠杆菌科高度敏感伤寒、副伤寒 首选其他G-菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌均敏感 不首选 四 体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋 体有效,抗菌机制抑制蛋白质合成与核蛋白体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶，使P位肽
11、链不能移向A位，阻止肽链延伸。抑菌剂作用位点与红霉素、克林霉素的作用 位点相近，可能产生竞争拮抗作用,临床应用,伤寒、副伤寒：首选；（次选氨苄、阿莫西林、SMZ+TMP、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星） G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱类杆菌所致腹、盆腔感染 立克次体感染（Q热、恙虫病）及衣原体沙眼 眼内炎及全眼球炎（穿透力强）,不良反应,（本品毒性大，严格控制使用）,1. 抑制骨髓造血机能,1）可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红C），与剂量和疗程有关 2）再生障碍性贫血与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。,前者可能与抑制造血细胞线粒体
12、中核蛋白体70s亚基有关 后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中“硝基苯”基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可达50%,新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善 ， 应用剂量 过大可出现腹胀、呕吐、皮肤灰白、发绀、循环衰竭，呼吸困难等症状。新生儿、早产儿禁用。 婴儿、孕妇、哺乳期妇女慎用。成人尤其是老年人过量可能出现同样症状，应严格掌握剂量。,2灰婴综合征,3. 其他,二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌受抑而引起维生素缺乏 过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿 神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、幻视、中毒性精神病（大剂量）,甲 砜 霉 素,同氯霉素,抗菌谱 抗菌机制 不良反应,但未见致死的再障、灰婴综合征的报道,【体内过程】 口服吸收迅速完全，2小时血药浓度达到 高峰，广泛分布于组织及体液中不在体内代谢，大部分以原形经肾排泄。,甲砜霉素,临床应用：,呼吸、尿路、胆道、肠道感染 伤寒、副伤寒及其他沙门菌感染,与氯霉素相比交叉耐药、疗效不优、不良反应相同但稍轻，另可引起周围神经炎。,Thank You!,Thank You!,
