1、第42章 四环素类和氯霉素类抗生素滨州医学院药理教研室蒋王林,1,【目的要求】,1、掌握四环素及氯霉素的抗菌机制、用途、不良反应及防治。 2、了解四环素类药动学特点，多西环素和甲砜霉素的特点； 3、了解四环素类新药的特点。,2,Therapeutic uses of Tetracycline,Tetracyclines are generally used in the treatment of infections of the respiratory tract, sinuses, middle ear, urinary tract, and intestines, and is used
2、 in the treatment of gonorrhoea, especially in patients allergic to -lactams and macrolides; However, their use for these indications is less popular than it once was due to widespread resistance development in the causative organisms.,3,第一节 四环素类抗生素,20世纪40年代 Dr. Benjamin Duggar从金霉素链霉菌（Streptomyces a
3、ureofaciens）中发现了第一个四环素类抗生素金霉素。 不久后AC Finlay等人在相似的链霉菌龟裂链霉菌（S. rimosus）中发现了土霉素。 Robert Burns Woodward 随后测定了土霉素的结构，使Lloyd H. Conover合成四环素类抗生素成为可能。 2005年, 甘氨酰环素类抗生素替加环素研制成功，用于治疗对包括四环素在内的其他传统抗生素耐药的病菌的感染。,4,四环素类抗生素,对细菌、四体、和原虫抑制作用属广谱抗生素 天然的四环素类： 四环素、土霉素、金霉素 半合成四环素类 多西环素、米诺环素,5,机制 与30S亚基结合，阻止始动复合物的形成 阻止aa-t
4、RNA进入A位，阻止肽链延伸。 细胞膜的通透性增加，抑制DNA复制 耐药性：大多数细菌对此药耐药，天然品之间完全交叉耐药，对半合成品仍然敏感 。,6,耐药机制 产生核糖体保护蛋白，保护细菌蛋白合成不受影响。 胞壁外膜孔蛋白减少，阻碍药物进入菌体内 主动外排增强 产生灭活酶,7,四环素 1、影响吸收的因素(金属离子) 2、用途：细菌感染少用 立克次氏体感染首选 支原体肺炎首选 鹦鹉热、回归热首选。,8,鹦鹉热（psittacosis）,又名鸟疫(ornithosis)、衣原体病（chlamydia）。是由鹦鹉衣原体引起禽类的一种接触性传染病。 在自然情况下各种禽类如火鸡、鸡、鸽、鸭、鹅和野禽等都
5、能感染该病和互相传染。 一般在鹦鹉科鸟类感染和人接触鸟类而发生感染时称鹦鹉热，而发生在各种非鹦鹉科鸟类时称鸟疫，或称之为衣原体病。 该病通常呈隐性感染，也可出现症状，主要特征为眼结膜炎、鼻炎和腹泻。,9,回归热(Relapsing fever),是由回归热螺旋体经虫媒传播引起的急性传染病，临床特点为周期性高热伴全身疼痛、肝脾肿大和出血倾向，重症可有黄疸。 根据传播媒介不同，可分为虱传回归热（流行性回归热）和蜱传回归热（地方性回归热）两种类型。,10,3、不良反应 （1）局部刺激 （2）二重感染：鹅口疮、假膜性肠炎。 （3）影响骨、牙生长 （黄牙、牙釉质发育不全）。孕妇、8岁以下禁用。 （4）其
6、他：肝脏损害、过敏反应、光敏反应、前庭反应等。,11,四环素牙,12,四环素牙,牙齿发育时，牙釉质和牙本质在一层基底膜的两侧同时开始形成，若此时服用了四环素类药物，药物进入体内后就在牙本质和牙釉质中形成黄色层，且牙本质中的沉积要比在釉质中高4倍。又由于黄色层呈波浪形，似帽状，大致与牙的外形一致。所以整个牙齿均有颜色的改变。 最初牙齿呈黄色，在阳光照射下呈现明亮的黄色荧光，以后逐渐由黄色变成棕褐色或深灰色，这种颜色转变是缓慢进行的，阳光对它有促进作用。 四环素类药物不仅可以影响婴幼儿时期发育的恒牙牙色，而且孕妇若服用此类药物，还可以通过胎盘影响胎儿期发育的乳牙牙色。,13,临床应用 细菌感染较少
7、使用 1、支原体肺炎、鹦鹉热、斑疹伤寒、恙虫病首选四环素 。 2、急性阿米巴痢疾使用土霉素,14,多西环素（ 强力霉素 ） 1、口服吸收完全，不受食物影响。 2、抗菌活性比四环素强210倍，高效、速效、长效的特点。 3、适应症同四环素，此类药物首选。 4、不良反应少。,15,四环素类新药-替加环素,本品是首个被批准用于临床的静脉内给药的甘氨酰环素类抗生素。 其结构与四环素类药物相似。 2005年6月美国FDA批准用于成人复杂皮肤及软组织感染（cSSSLs）和成人复杂的腹内感染，包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。,16,超级细菌,2010年8月出版的英国柳叶刀传染病期
8、刊中，一些西方医学家把这种感染了超级病菌的病叫做“新德里金属-内酰胺酶1”，简称为NDM-1。因为很多病人曾在印度或巴基斯坦旅游和治病，所以研究人员估计这种细菌可能起源于印度。 对于NDM-1的研究报告中部分内容，印度政府义愤填膺。印度医疗机构给予了反驳，指出这次的“超级病菌”事件背后另存推手。 研究报告中指出，“目前发现对超级病菌还暂时存在抗性的两种抗生素为替加环素以及黏菌素”，而最早开发替加环素的就是美国惠氏药物公司。 “超级病菌”的研究报告应该会进一步助长惠氏替加环素在全球范围内的销售额。辉瑞将是最终受益人。,17,四环素类抗生素有致男性不育副作用并可遗传,发表在自然开放存取期刊上一篇文
9、章称来自内华达大学的研究者们近日发现使用四环素类抗生素雄性伪蝎精子活力明显降低，不仅如此该副作用还会遗传给下一代，他们推测类似的副作用可能也会发生在人类或者其他的一些物种上。 “据悉这是第一次做有关抗生素对生育能力影响研究”生物学系主任DavidZeh说：“四环素类抗生素对雄性伪蝎生殖功能的精子活力损伤严重，是最高可使精子活力下降25%，不仅如此我们还从它们的下一代中发现了类似的影响不过再往后的第三代第四代就木有发现影响了。”,18,19,药物发现,20,第2节 氯霉素类,21,Chloramphenicol,Chloramphenicol (INN) is a bacteriostatic
10、antimicrobial that became available in 1949. It is considered a prototypical broad-spectrum antibiotic, alongside the tetracyclines, and as it is both cheap and easy to manufacture it is frequently found as a drug of choice in the third country because it is inexpensive and readily available.,22,Chl
11、oramphenicol,Chloramphenicol is effective against a wide variety of Gram-positive and Gram-negative bacteria, including most anaerobic organisms. Due to resistance and safety concerns, it is no longer a first-line agent for any indication in developed nations, although it is sometimes used topically
12、 for eye infections. Nevertheless, the global problem of advancing bacterial resistance to newer drugs has led to renewed interest in its use.,23,Chloramphenicol,The most serious adverse effect associated with chloramphenicol treatment is bone marrow toxicity, which may occur in two distinct forms:
13、bone marrow suppression, which is a direct toxic effect of the drug and is usually reversible, and aplastic anemia, which is idiosyncratic (rare, unpredictable, and unrelated to dose) and in general fatal.,24,氯霉素(chloromycetin),抗菌作用 1、对革兰氏阴性菌作用强，特别对伤寒沙门菌、流感嗜血菌作用强。 2、四体有抑制作用（立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋体有效） 抗菌
14、机制 与50S亚基结合，阻止肽链延伸。,25,氯霉素临床应用,由于其毒性反应，该类药物仅限用于严重全身性感染患者： 1由脑膜炎球菌、肺炎球菌所致脑膜炎对青青霉素过敏者，或耐氨苄西林流感杆菌感染。可与青霉素或氨苄西林联合治疗脑脓肿。 2伤寒及其他沙门菌属病原菌敏感者。 3与氨基糖苷类联合治疗腹腔感染。 4细菌性眼科感染，如眼内炎或全球炎。无论全身或局部用药，氯霉素均能在房水和晶体内达有效浓度。,26,临床应用（备选药） 1、伤寒、副伤寒（首选喹诺酮类、第三代头孢菌素类） 2、细菌性脑膜炎次选（脑脊液浓度较高） 3、多药耐药的流感杆菌感染 4、四体感染 5、局部使用，眼科使用,27,伤寒,伤寒(t
15、yphoid fever)是由伤寒杆菌引起的急性肠道传染病，又称为肠热病(enteric fever)，以持续的菌血症与毒血症，单核吞噬细胞系统的增生性反应，以回肠下段淋巴组织为主的增生、肿胀、坏死与溃疡形成为基本病理特征。 典型的临床表现包括持续高热，全身中毒性症状与消化道症状、相对缓脉、玫瑰疹、肝脾肿大、白细胞减少。肠出血、肠穿孔是可能发生的最主要的严重并发症。,28,伤寒杆菌电镜照片,29,伤寒杆菌生存能力,伤寒杆菌在自然界中抵抗力很强，耐低温，在水中可存活1-3周，在粪便中可存活1-2月，在牛奶、肉类、蛋类中可生存数月，对阳光、热、干燥、及酸敏感，阳光直射数小时死亡，60度水中10余分
16、钟或煮沸可灭菌。,30,副伤寒,副伤寒是副伤寒杆菌甲、乙、丙引起的急性消化道传染病。可因水源和食物污染发生爆发流行。 本病分布中国各地，常年散发，以夏秋季最多，发病以儿童，青壮年较多。临床上以持续高热、相对脉缓、特征性中毒症状、脾肿大、玫瑰疹与白细胞减少等为特征。肠出血、肠穿孔为主要并发症。,31,不良反应1950后年限制使用 1、抑制骨髓的造血：可逆性血细胞减少再生障碍性贫血发生率1/3万，女性高23倍 2、灰婴综合征第29天出现，症状2天内死亡率40%（肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶） 3、其他：二重感染、神经炎、溶血性贫血肝药酶抑制,32,甲砜霉素,为氯霉素的同类物，较氯霉素易溶于水，性质更稳
17、定，但临床应用远不如氯霉素普遍。 不在肝内代谢灭活，故肝功能不全时血药浓度不受影响，口服后在肝、肾、肺等组织中浓度比氯霉素高。T1/2为1.5h，以原形经肾排出。肾功能减退时尿中排出量减少，剂量应适当调整。 抗菌谱及抗菌活性、适应证与氯霉素基本相似，但对多数肠杆菌、肠球菌、金葡菌等的作用略差，二者有完全交叉耐药性。因只供口服，故用于敏感菌所致的轻、中度呼吸道、肝胆系统及尿路感染等。疗效并不优于氯霉素，故临床应用不广。,33,氯霉素类的合理应用,主要用于细菌性脑膜炎、伤寒及其他沙门菌感染、细菌性眼科感染 成人每日剂量不宜超过2.0g，疗程不易多于2w 新生儿、早产儿禁用,34,35,润舒滴眼液，
18、具有保湿、润滑、营养角膜的作用，对各种原因引起的眼球干涩症状、对中老年非病理性眼干、涩、疲劳有独特保健作用,思考题,四环素的主要不良反应有哪些？ 四环素类有哪些特点？ 氯霉素的主要不良反应有哪些？ 氯霉素类的特点是什么？ 四环素类 二重感染、骨骼和牙齿沉积 氯霉素类 骨髓抑制 立克次体感染首选? 四环素类,36,四环素类抗菌作用,敏感：G+菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、破伤风、产气杆菌。 G-菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流感杆、布氏杆。 四体：支、衣、立克次体、螺旋体 某些原虫：阿米巴 无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒,37,四环素类抗菌机制,(1)抑制蛋白质合成：30s
19、亚基抑制药，抑制始动复合物形成，阻止aa-tRNA进入A位。 (2)细胞膜通透性增加。 四环素类为快速抑菌药,38,四环素类临床应用,1.四体感染 (1)立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 (2)衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼 (3)支原体：支原体肺炎、盆腔炎 (4)螺旋体：回归热 2.细菌性感染 G-菌：布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性前列腺炎（大肠杆、衣原体）、胆道混合感染 G+菌：不及青霉素；痤疮有效，0.250.5/d，一月,39,四环素类不良反应,1.胃肠道反应 刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适等。饭后服减轻。 2.二重感染 敏感菌株受
20、抑，不敏感菌株大量繁殖引起。 3.对骨、牙齿生长的影响（发育不全：畸形、龋齿； 沉积于骨、牙，与Ca 2+结合 发育障碍） 4.肝、肾毒性 5.过敏反应,40,(一)氯霉素抗菌作用,1.抗菌谱（广谱，偏重于G-菌)G+菌: 不及青霉素、头孢菌素 G-菌: 大多肠杆菌科高度敏感，伤寒、副伤寒首选。 其他G-菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌均敏感但不首选 四体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋体有效。,41,氯霉素抗菌机制,抑制蛋白质合成与核蛋白体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶，使P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸。 因其作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可
21、能产生竞争拮抗作用，不合用。,42,氯霉素临床应用,1.伤寒、副伤寒：首选；（次选氨苄、阿莫西林、SMZ+TMP、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星)。 2.G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱类杆菌所致腹、盆腔感染。 3.立克次体感染（Q热、恙虫病)及衣原体沙眼。 4.眼内炎及全眼球炎（穿透力强)。,43,氯霉素不良反应,1.抑制骨髓造血机能 (1)可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红细胞)，与剂量和疗程有关。 (2)再障与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。 2.灰婴综合征 3.其他 (1)二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌受抑而引起维生素缺乏 (2)过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿 (3)神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、幻视、中毒性精神病(大剂量),44,
