1、第十一章 运动障碍疾病,Movement Disorders,神经病学(第 5 版),本章重点,1. 运动障碍疾病的两种临床类型&临床特征 2. 帕金森病的生化病理基础 3. 帕金森病主要的临床特征 3. 帕金森病常用的药物治疗 4. 肝豆状核变性主要的临床特征 5. 肌张力障碍的概念, 扭转性肌张力障碍的体征 6. 特发性震颤的临床特征&治疗,第一节 概述,肌张力增高-运动减少综合征特征: 静止性震颤运动迟缓肌强直肌张力降低-运动过多综合征特征: 异常不自主运动,运动障碍疾病(movement disorder)即锥体外系统 病(extraparamidial disease)随意运动调节功
2、能障碍, 肌力&感觉正常病变部位为基底节(basal ganglia),概念,两类临床综合征,基底节 3个主要神经环路,皮质-皮质环路: 大脑皮质尾状核壳核内侧苍白球丘脑大脑皮质,黑质-纹状体环路: 黑质与尾状核&壳核间往返联系纤维,纹状体-苍白球环路: 尾状核壳核外侧苍白球丘脑底核内侧苍白球,基底节神经联系环路,图11-1 基底节的基本神经元环路,诊断路径,要点提示,婴儿期或童年早期起病的运动障碍提示产伤核黄疸脑缺氧或遗传性疾病 成人早期出现震颤可能为良性特发性震颤 中老年期震颤可能为帕金森病,第二节 帕金森病 Parkinson disease, PD,帕金森病(Parkinson dis
3、ease, PD)- 震颤麻痹(paralysis agitans)中老年常见的神经系统变性疾病,临床特征: 静止性震颤 运动迟缓 肌强直 姿势步态异常,概念,病理特征: 黑质多巴胺(DA)能神经元变性缺失 路易体(Lewy body)形成,Monograph by James Parkinson (1817),Parkinson(1817)首先描述,AN ESSAY ON THE SHAKING PALSY CHAPTER I DEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASESSHAKING PALSY (Paralysis Agitans),65岁以上人群患病率1
4、000/10万,两性患病率无显著差异，男性略多于女性,国内资料: 65岁以上患病率1 700/10万, 其中40%70%未诊断,流行病学,随年龄患病率增高,特发性PD病因未明(Idiopathic Parkinson Disease),病因&发病机制,流行病学: 长期接触杀虫剂除草剂某些工业化学品 与PD发病有关,2. 环境因素,抑制黑质线粒体呼吸链NADH-CoQ还原酶(复合物)活性,PD模型: 用嗜神经毒1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶 (MPTP)可造成猴PD模型,病因&发病机制,ATP 自由基,DA神经元变性,环境神经毒素,病因&发病机制,3. 年龄老化,30岁后随着年龄增
5、长黑质DA能神经元减少酪氨酸羟化酶(TH)活性下降多巴脱羧酶(DDC)活性下降纹状体DA递质水平减少,生理性DA神经元退变, 是PD的促发因素,病因&发病机制,黑质DA能神经元死亡,PD发病可能与多种因素有关, 多种发病机制参与,遗传因素,环境因素,临床症状,生理老化,自由基 线粒体功能衰竭 钙超载 兴奋氨基酸 细胞凋亡,其他受累脑区中缝核迷走神经背核,病理,病变部位黑质蓝斑,典型病理特点,黑质蓝斑核含黑色素DA神经元进行性大量丧失(50%70%),残留的黑质DA能神经元胞浆内出现嗜酸性包涵体Lewy体,病理,含色素的黑质致密部DA能神经元变性缺失,正常脑,PD 脑,改良Bielschowsk
6、y银染 显示含-突触核蛋白泛素沉积,病理,Parkinson病黑质致密部DA神经元内的Lewy体,HE染色,生化病理,黑质纹状体神经递质系统,PD: 黑质-纹状体系统多巴胺含量显著减少(80%),病理生理基础,DA,ACh功能相对亢进,肌张力, 运动,神经生化改变与症状成正比,黑质-纹状体通路 的DA递质代谢,左旋酪氨酸,酪氨酸羟化酶TH,多巴脱羧酶DDC,COMT、MAO-B,生化病理,L-DOPA,DA,高香草酸（HVA）,DDC,TH,DA,PD的生化改变,DA抑制-ACh兴奋平衡失调,净效应: 纹状体抑制性递质GABA释放,生化病理,PD患者: DA ,DA神经元抑制 纹状体GABA递
7、质释放,ACh神经元兴奋 纹状体GABA递质释放,PD运动障碍临床表现,豆状核/壳核,黑质,生化病理,Arvid Carlsson 发现DA信号转导功能 及在控制运动中的作用 获得2000年诺贝尔医学奖,DA的合成代谢途径&PD治疗药物的作用机制,生化病理,多在60岁后发病, 偶有20余岁发病,起病隐袭, 缓慢进展,临床表现,PD的一般特点,首发症状: 静止性震颤 60%70%步态异常 12%肌强直 10%运动迟缓 10%,症状不对称,1. 静止性震颤,3. 运动迟缓,2. 肌强直,4. 姿势步态异常,PD主要的临床症状,临床表现,拇指与食指“搓丸样”动作 (pill-rolling), 46
8、Hz,静止性震颤,临床表现,1. 静止性震颤(static tremor),多为首发症状，自一侧上肢开始, 不对称,静止性震颤特点: 安静时出现, 随意运动减轻 紧张时加剧, 入睡后消失,临床表现,70岁以上发病 者, 可不出现震颤,部分患者可合 并姿势性震颤,1. 静止性震颤(static tremor),姿势性震颤,诊断路径,要点提示,临床须高度注意震颤与活动的关系 震颤为静止性或动作性通常可提示病因 帕金森病为静止性震颤,铅管样强直(lead-pipe rigidity)屈肌&伸肌均受累, 被动运动关节阻力始终增高, 似弯曲软铅管,临床表现,2. 肌强直(rigidity),特点: 被动
9、运动关节时阻力增加,铅管样强直,齿轮样强直(cogwheel rigidity)肌强直静止性震颤, 均匀阻力有断续停顿, 似转动齿轮,临床表现,2. 肌强直(rigidity),齿轮样强直,与锥体束受损导致的肌张力增高或痉挛 (spasticity, 折刀样强直)鉴别,折刀样强直 被动运动关节时, 开始阻力明显, 随后迅速减弱, 如开水果刀样 常伴腱反射亢进&病理征,临床表现,2. 肌强直(rigidity),折刀样强直,面具脸(masked face)表情肌活动少, 双眼凝视, 瞬目减少,临床表现,3. 运动迟缓(bradykinesia),行走&转身缓慢,运动迟缓特点: 随意运动减少&缓慢
10、,手指精细动作困难&僵住,临床表现,3. 运动迟缓(bradykinesia),小写症(micrographia),步态:早期: 下肢拖曳(freezing), 上肢摆动消失后期: 小步态, 启动困难, 慌张步态 (festination),姿势: 站-屈曲体姿,临床表现,4. 姿势&步态异常,转弯时躯干僵硬, 用连续小步使躯干与头部一起转动,自坐位卧位起立困难行走时小步前冲(慌张步态 festination gait),临床表现,4. 姿势步态异常,慌张步态,Myerson征: 反复叩击眉弓上缘持续眨眼反应(正常人不持续),临床表现,5. 其他症状,睑阵挛: 闭合的眼睑轻颤动,睑痉挛: 眼睑
11、不自主闭合,脂颜(oily face): 皮脂腺汗腺分泌亢进,临床表现,5. 其他症状,自主神经系统症状: 多汗顽固性便秘&直立性 低血压,轻度认知功能减退: 抑郁&视幻觉,基因检测: 用DNA印迹技术(southern blot)PCR DNA序列分析检查家族性PD基因突变,生化检测: 高效液相色谱(HPLC)检测CSF HVA,辅助检查,PET & SPECT检测: 早期可显示脑内DAT功能显著 , DA递质合成, 可早期诊断&病情监测,血&CSF检查无异常, CTMRI检查无特征性所见,PD脑纹状体DAT功能逐渐显著降低,基线,22月,34月,46月,125I-CIT 示踪DA转运体PE
12、T成像,辅助检查,1. PD临床诊断标准,诊断&鉴别诊断,四主征至少具备2项(前2项必备其一), 症状不对称 静止性震颤 运动迟缓 齿轮铅管样肌强直 步态异常,中老年发病, 缓慢进行性病程,左旋多巴治疗有效,患者无眼外肌麻痹小脑体征体位性低血压锥体系损害&肌萎缩,(4) 变性(遗传性)帕金森综合征,(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(1) 特发性震颤,(2) 抑郁症,(3) (继发性)帕金森综合征,弥散性路易体病(DLBD)肝豆状核变性(WD)亨廷顿舞蹈病(HD),多系统萎缩(MSA)进行性核上性麻痹(PSP)皮质基底节变性(CBGD),发病年龄早, 姿势性或动作性震颤
13、, 常影响头部 引起点头或摇晃, 无肌强直&运动迟缓饮酒&服心得安震颤显著减轻约1/3的患者有家族史,(1) 特发性震颤,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,(2) 抑郁症,可伴表情贫乏言语单调自主运动减少, 与PD相 似, 二者常在同一患者并存无肌强直&震颤抗抑郁药试验治疗有效,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,(3) (继发性)帕金森综合征,病因明确, 例如:脑外伤脑卒中病毒性脑炎药物重金属& CO中毒,2. 鉴别诊断,诊断&鉴别诊断,(4) 变性(遗传性)帕金森综合征,6080岁多见临床特征: 痴呆幻觉帕金森综合征运动障碍, 痴呆出现早, 进展迅速, 可有肌阵挛对左旋多巴反应不佳, 对副作用极
14、敏感,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,1) 弥散性路易体病(diffuse Lewy body disease, DLBD),(4) 变性(遗传性)帕金森综合征,可引起帕金森综合征 青少年发病, 一侧或两侧上肢粗大震颤, 随意运动加重, 静止减轻, 有肌强直动作缓慢或不自主运动 肝损害&角膜K-F环 血清铜铜蓝蛋白铜氧化酶活性, 尿铜 CT/MRI可见双侧豆状核异常,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,2) 肝豆状核变性(Wilson disease, WD),(4) 变性(遗传性)帕金森综合征,舞蹈-手足徐动样不自主运动如运动障碍以肌强直运动减少为主, 易误诊PD家族史(常染色体显性遗传)伴痴呆
15、精神症状可鉴别遗传学检查(HD基因 4p16.3)可确诊,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,3) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD),临床症状体征:锥体外系锥体系小脑自主神经,1) 多系统萎缩(Multiple system atrophy, MSA),主要累及基底节脑桥橄榄小脑自主神经系统左旋多巴治疗不敏感,根据临床&病理分为:纹状体黑质变性(SND)Shy-Drager综合征(SDS)橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA),(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,1) MSA: 纹状体黑质变性(SND),病理改变: 累及尾状核壳核苍白球,临床特征运动迟缓&肌
16、强直, 震颤不明显可有锥体系小脑&自主神经症状,(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,1) MSA: Shy-Drager综合征(SDS),临床特征: 自主神经症状最突出直立性低血压性功能障碍排尿障碍,(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,1) MSA: 橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA),临床特征: 小脑锥体系症状突出MRI显示: 小脑&脑干萎缩,(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,2) 进行性核上性麻痹(PSP),临床特征:核上性眼肌麻痹(垂直凝视不能)常伴额颞痴呆/假性球麻痹构音障碍&锥体束征对左旋多巴反应差,(5) 帕金森叠加综合
17、征,CT/MRI特征: 脑干上部萎缩,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,临床特征:肌强直运动迟缓姿势不稳肌张力障碍&肌阵挛皮质复合感觉缺失一侧肢体忽略失用失语&痴呆眼球活动障碍病理征左旋多巴治疗无效,3) 皮质基底节变性(CBGD),(5) 帕金森叠加综合征,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,神经保护治疗, 减缓阻断神经变性过程,避免推迟减轻药物并发症&不良反应,缓解症状, 减轻生活残疾,治疗,治疗目的,2. 手术治疗,3. 康复治疗,1. 药物治疗,促进DA释放 (金刚烷胺),L-Dopa替代 (L-Dopa),DA受体激动 (溴隐亭),抗ACh (安坦),拟DA,对症治疗, 恢复DA-ACh平
18、衡,L-Dopa增效剂 (恩托可朋),治疗,多巴胺合成&代谢途径,1. 药物治疗,治疗,PD药物治疗作用位点,1. 药物治疗,治疗,副作用:口干视物模糊便秘排尿困难严重可有幻觉妄想, 可加重认知障碍青光眼前列腺肥大禁用,对震颤强直均有效, 对运动迟缓疗效差,安坦(artane) 12mg, 3次/d, p.o,(1) 抗胆碱能药,治疗,1. 药物治疗,100mg, 2次/d, p.o 不宜300mg/d,副作用: 不安意识模糊下肢网状青斑踝部水肿心律失常慎用: 肾功能不全癫痫严重胃溃疡肝病禁用: 哺乳期妇女,治疗,1. 药物治疗,(2) 金刚烷胺(amantadine),促进DA释放&减少DA
19、再摄取, 改善运动减少强直&震颤等, 单独或与安坦合用, 适于早期轻症患者,目前控制症状最有效药物/PD治疗的金标准,替代机制: 外源性多巴胺前体(L-Dopa)透过血脑屏障(BBB)DA能神经元摄取&脱羧DA,(3) DA替代药物(L-Dopa, 复方L-Dopa),对运动迟缓&肌强直疗效好可改善PD病人所有临床症状,早期小剂量、晚期可合用DA受体激动剂,治疗,1. 药物治疗,2) 复方L-Dopa(L-Dopa+多巴脱羧酶抑制剂),1) L-Dopa,控释剂(作用时间长)Madopar HBS 息宁(Sinemet CR),标准型 美多芭(Madopar)- L-Dopa+苄丝肼 帕金宁(
20、Sinemet)-L-Dopa+卡比多巴,水溶剂(起效快) 弥散型美多芭(Madopar dispersible),(3) DA替代药物,治疗,1. 药物治疗,小剂量开始: 125mg(1/2片)开始, 23次/d缓慢加量注意: 禁止合用VB6,L-Dopa, 250mg,治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物,1) L-Dopa,小剂量开始: 开始用62.5mg(1/4片), bid-tid缓慢加量: 视症状控制增至125mg, bid-tid最大剂量: 250mg, tid-qid剂量个体化: 根据年龄症状类型&严重度确定注意副作用,标准剂,Madopar250(L-Dopa+苄丝肼)
21、,2) 复方L-Dopa,首选药,治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物,首选药物: 标准剂型美多芭(Madopar)250, 用法,空腹用药(餐前1h&餐后2h),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物,适用于症状波动早期轻症患者不能替代美多芭作为首选药物,控释剂,缺点: 生物利用度较低, 起效缓慢,优点: 血药浓度稳定, 作用时间长, 利于控制症状波动,Madopar HBS(L-Dopa+苄丝肼),息宁 (Sinemet CR),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物,2) 复方L-Dopa,帕金森病药物治疗,要点提示,帕金森病的DA替代治疗应制定计划 尽量减少发生&处理与L
22、-Dopa治疗相关的后期合并症的风险,水溶剂,适用于,适应证:吞咽障碍需迅速改善症状者清晨运动不能“开”期延迟, 下午“关闭”状态剂末肌张力障碍患者,10min起效, 作用维持时间同标准型,美多芭快,治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物,2) 复方L-Dopa,禁用: 狭角型青光眼、精神病慎用: 活动性消化道溃疡,急性副作用: 恶心呕吐体位性低血压, 偶有心律失常,迟发合并症: 运动症状波动异动症精神症状,(3) DA替代药物-副作用,治疗,1. 药物治疗,治疗增加每日服药次数增加每次服药剂量用缓释剂或加辅助药,剂末效应(wearing-off),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药
23、物-副作用(迟发并发症),1) 症状波动(motor fluctuation),表现每次用药有效时间出现运动功能下降用药后又改善, “开-关 ” (on-off)现象,表现:运动不能(关)与运动改善(开)交替出现开期常伴异动症关期可僵住(freezing)与服药时间血药浓度无关,治疗可试用DA受体激动剂控释型息宁,1) 症状波动(motor fluctuation),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),治疗,1. 药物治疗,运动症状波动的机制&治疗,表现:舞蹈-手足徐动单调刻板不自主动作肌张力障碍,分类: 剂峰运动障碍 双向运动障碍 肌张力障碍,2) 异动症(dy
24、skinesia),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),表现:血药浓度高峰期 (用药12h)出现运动 增多与用药过量&DA受体超敏有关,剂峰运动障碍(peak-dose dyskinesia),治疗:减少复方L-Dopa单次剂量晚期患者需合用DA受体激动剂,2) 异动症(dyskinesia),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),表现:剂初&剂末期运动障碍 (onset & end-of-dose dyskinesia)机制不清, 治疗困难,双相运动障碍(biphasic dyskinesia),治疗:用弥散型美多芭增加服药次数加用D
25、A受体激动剂,2) 异动症(dyskinesia),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),表现: 足小腿痛性痉挛多发于清晨服药前清晨肌张力障碍(early-morning dystonia),肌张力障碍(dystonia),2) 异动症(dyskinesia),治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),治疗: 睡前用控释片或长效DA受体激动剂起床前服弥散型美多芭或标准剂根据剂峰剂末运动障碍发生时间增减复方L-Dopa用量,异动症的分类,治疗,1. 药物治疗,表现多样:生动的梦境抑郁焦虑欣快轻躁狂错觉幻觉精神错乱意识模糊,治疗: 调整药物&剂量
26、, 无效可用奥氮平(olanzepine)喹迪平(quetiapine)利哌酮(risperidone),3) 精神症状,治疗,1. 药物治疗,(3) DA替代药物-副作用(迟发并发症),大量多巴胺神经元进行性变性死亡,L-Dopa迟发合并症发生机制,治疗,1. 药物治疗,药效,并发症,病程,5-10年,剂未现象,开关现象,异动症,僵住现象,DA储存,2.0,1.37,认知障碍,1.47,L-Dopa迟发合并症,治疗,1. 药物治疗,并发症,生活质量,Early or late use L-Dopa ?,权衡利弊, 早期小剂量使用L-Dopa,迟用L-Dopa不利:药物疗效活动能力生活质量工作
27、能力死亡率可能,治疗,1. 药物治疗,激活D1D2受体, 药效强, 作用长开始0.025mg/d, 每隔5d增加0.025mg有效剂量0.3751.5mg/d, 最大剂量不2.0mg/d,培高利特(Pergolide, 协良行),治疗,1. 药物治疗,(4) DA受体激动剂,激活D2受体, 副作用与L-Dopa类似开始0.625mg/d, 每隔35d增加0.625mg有效剂量7.515mg/d, 最大剂量不超过20mg/d,溴隐亭(bromocriptine),治疗,1. 药物治疗,(4) DA受体激动剂,激活D2, D3受体剂量50150mg/d,吡贝地尔(Trastal, 泰舒达),治疗,
28、1. 药物治疗,(4) DA受体激动剂,年轻PD患者早期可单用, 中晚期患者与复方L-Dopa合用,治疗,1. 药物治疗,(4) DA受体激动剂,早期病人可单用中期病人可与复方L-Dopa合用不易引起异动症&症状波动,协同复方L-Dopa的作用, 减少Madopar用量延缓开关现象出现用作神经保护剂(DATATOP方案与维生素E合用),抑制神经元内DA分解, 增加脑内DA含量,治疗,1. 药物治疗,(5) 单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂-L-Dopa增效剂,副作用:口干胃纳减退体位性低血压等慎用: 胃溃疡患者,用法:2.55mg, 2次/d(早午)可引起失眠, 避免傍晚服用,治疗,1. 药物
29、治疗,(5) 单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂,思吉宁(selegiline) 成分: 丙炔苯丙胺(deprenyl),增加脑内DA含量机制 抑制L-Dopa在外周代谢 加速通过血脑屏障 阻止胶质细胞内DA降解,增强Madopar疗效减少症状波动单独使用无效,治疗,1. 药物治疗,(6) 儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂,思柯丹(Comtan)200 mg, 5次/d 恩托可朋(entacapone),答是美(Tasmar)100200mg, 3次/d 托可朋(tolcapone),苍白球丘脑底核毁损切除术,脑深部电刺激(DBS),细胞移植术,总体评价:不适合早期患者, 术后仍须坚持
30、服药 毁损术有效, 但不提倡DBS是中晚期PD患者药物治疗无效时的较好选择细胞移植术尚处在实验室阶段,治疗,2. 外科治疗,苍白球丘脑底核毁损切除术,丘脑毁损切除手术: 对震颤有效苍白球毁损切除手术: 对运动迟缓有效,适应证: 单侧, 以震颤强直为主药物治疗失败或出现不能耐受的副作用禁忌证: 脑卒中史,治疗,2. 外科治疗,脑深部电刺激(DBS),适应证: 药物治疗失效不能耐受&出现异动症患者对年龄较轻, 一侧的震颤、强直疗效好术后仍需药物治疗,治疗,2. 外科治疗,刺激靶点: 丘脑底核, 苍白球,原理: 纠正基底节过高的抑制性输出, 改善症状,ActivaTM 运动控制系统,治疗,2. 外科
31、治疗,脑深部电刺激(DBS),细胞移植术,供体: 自体或胎儿肾上腺髓质&黑质靶点: 壳核&尾状核目标: 移植细胞继续合成释放DA,目前仍处于试验阶段,治疗,2. 外科治疗,加强护理, 减少并发症: 晚期卧床者适用,功能训练: 语言进食行走等训练&指导,改进日常用具房间卫生间的扶手, 防滑橡胶桌垫, 餐具把手提高生活自理能力,治疗,3. 康复治疗,体现人文关怀 改善生活质量,变性疾病, 无根治方法早期患者: 合理的DA治疗, 可维持数年工作&生活自理能力晚期患者: 全身僵直, 卧床不起,常见的死因：肺炎、骨折等并发症,预后,例1. 35岁男性左手静止性震颤, 伴动作缓慢1年叔叔年轻时有类似病史,
32、先用激动剂 再用美多芭(应非常敏感),PD患者用药举例,例2. 55岁, 男性, 作家2年前出现左侧肢体震颤&动作慢近1年右上肢亦出现明显震颤,可用美多芭 & 安坦,PD患者用药举例,可加用美多芭,例3. 67岁, 女性PD 病史3年半一直用受体激动剂治疗,有一定的疗效近半年出现走路不稳,PD患者用药举例,例4. 66岁男性, PD病史5年半一直用美多芭治疗, 250mg, 3次/d, 疗效较好近半年药效时间由每次控制4.5h减到33.5h,可用美多芭缓释剂,PD患者用药举例,例5. 69岁男性, 患PD 9年半 曾用过受体激动剂&美多芭等治疗有效 现服息宁250mg, 4次/d 近2月服药后
33、23h出现异动症,应将缓释剂改为普通制剂,PD患者用药举例,第三节 小舞蹈病 Sydenham Chorea,临床特征:不自主舞蹈样动作肌张力降低肌力减弱、自主运动障碍以及情绪改变主要发生于儿童&青少年,概念,小舞蹈病-Sydenham舞蹈病Sydenham(1684)首先描述是风湿热的神经系统常见表现,与A型溶血性链球菌感染有关约30%有风湿热&多发关节炎病史部分患者咽拭子培养A型溶血性链球菌(),病因&发病机制,与内分泌有关本病好发于围青春期, 女性较多孕期口服避孕药可复发,脑内受累部位黑质纹状体丘脑底核小脑齿状核&大脑皮质可逆性炎性改变神经细胞弥漫性变性散在动脉炎、脑组织栓塞性小梗死,病
34、理,脑外: 风湿性心脏病, 尸解病例90 %,临床表现,1. 多见于学龄儿童, 女性较多,亚急性隐匿起病,典型舞蹈样动作(可为一侧性)面部: 挤眉弄眼噘嘴吐舌&扮鬼脸等上肢各关节交替伸屈内收,下肢步态颠簸躯干: 扭转紧张时加重, 安静时减轻, 睡眠时消失,其他行为异常情绪不稳焦虑注意力不集中&学业退步,临床表现,4. 可自愈, 复发者不少见,3. 心脏受累或风湿热表现：约占30%,2. 体征 四肢肌张力降低, 肌力减弱, 腱反射减低 盈亏征(wax-waning sign): 握力时紧时松 挤奶妇手法(milkmaid grip),辅助检查,2. 神经影像学: CT-尾状核区低密度灶&水肿 M
35、RI-尾状核壳核苍白球增大, T2WI高信号 PET-纹状体高代谢改变,常规: 血WBC , 血沉加快，抗“O”, CRP 咽拭子培养-A型溶血型链球菌,3. EEG: 非特异性改变(轻度弥漫性慢活动),学龄期儿童, 亚急性发病,1. 诊断,诊断&鉴别诊断,有风湿病史, 典型舞蹈样症状,结合实验室&影像学检查,习惯性痉挛,儿童多见, 刻板式重复的习惯性动作 局限于同一肌群&肌肉 无肌力肌张力&共济运动异常,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,多在2岁前发病舞蹈样运动可作为脑瘫的一种表现形式常伴智能障碍震颤&痉挛性瘫痪等,先天性舞蹈病,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,抽动秽语综合征,221岁发病,
36、男孩多见多发性抽动或语言痉挛,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,青霉素, 1014d 水杨酸钠强的松治疗, 至症状消失后逐渐减量停药,治疗,卧床休息,病因治疗,一般处理,对症治疗,控制舞蹈运动地西泮5mg硝西泮7.5mg丁苯那嗪 (tetrabenazine)25mg泰必利50100mg氯丙嗪12.525mg氟哌啶醇0.51mg,本病为自限性 不经治疗36个月也可自愈 治疗可缩短病程,预后,约1/4的患者可以复发,预后主要取决于心脏合并症的转归,第四节 肝豆状核变性 Hepatolenticular Degeneration, HLD,概念,铜代谢障碍 脑基底节变性&肝功能损害,也称Wilson
37、病(WD), Wilson(1912)首先描述患病率0.53/10万, 我国较多见,临床特征:神经系统表现: 锥体外系症状、精神症状角膜: K-F色素环肝硬化肾功能损害,病因&发病机制,Cu,白蛋白,铜蓝蛋白, 结合紧密 氧化酶活性, 呈蓝色,Cu,-2球蛋白,肝细胞中,P型铜, 结合疏松 容易沉积在组织中,铜作为辅基参与多种生物酶合成,WD蛋白 缺陷,Cu,肝脏肾脏角膜脑,Cu,WD基因 13q14-21突变,临床症状,P型铜转运 ATP 酶,遗传: 常染色体隐性 人群杂合子频率1/1001/200, 家族史达25%50%,P型铜转运ATP酶(WD蛋白) 3个功能区金属离子结合区ATP酶功能
38、区跨膜区,WD基因位于 13q14-21多种突变型基因突变位点位于ATP酶功能区,基因突变,功能蛋白异常,脑肝肾&角膜铜沉积,自由基损伤,结构功能改变,P型铜,病因&发病机制,神经元显著减少脱失, 轴突变性, 星形胶质细胞增生 壳核病变明显, 苍白球&尾状核次之, 皮质亦可受侵,病理,病变累及肝脑肾&角膜等,细胞脂肪变性含铜颗粒增加线粒体破坏 肝细胞灶性坏死纤维增生结节性肝硬变,缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗粒沉积,肝,脑,角膜,缓慢发展, 可阶段性缓解加重,亦可进展迅速,临床表现,常见于儿童期&青少年期,神经系统症状&体征,眼部K-F环,其他: 肾功能损害, 骨&皮肤改变,肝脏硬化等
39、肝脏损害症状,1. 神经&精神症状,临床表现,尾状核壳核受损征:静止性或姿势性震颤肌强直运动迟缓屈曲姿 势慌张步态构音障碍舞蹈-手足徐动,小脑受损征：共济失调&语言障碍,大脑皮层受损征:精神异常: 痴呆, 反应迟钝, 记忆力减退, 情感行为人格异常, 幻觉罕见, 可发生癫痫发作,眼部K-F环,本病特征性体征 角膜色素(Kayser-Fleischer ring, KF)环,临床表现,2. 眼部&肝脏异常,肝硬化突发性肝功能衰竭 可伴脾肿大溶血性贫血&血小板减少症 可伴食道静脉曲张呕血,临床表现,肾功损害肾性糖尿蛋白尿肾小管性酸中毒,3. 其他,皮肤色素沉着: 面部&双小腿伸侧,钙磷代谢障碍骨质
40、疏松骨&软骨变性,血清CP200g/24h (正常50),辅助检查,1. 血清铜&铜蓝蛋白(CP),是重要的诊断依据,肝功能异常或肝硬化(早期可无肝功能异常),2. 肝肾功能,肾小管损伤氨基酸尿症,CT: 双豆状核区低密度,辅助检查,3. 影像学检查,MRI: T1WI低信号, T2WI高信号,HD患者MRI显示豆状核异常信号 (上图)T1WI低信号, (下图)T2WI高信号,X线平片: 骨质疏松骨关节炎&骨软化(96%),限制性片段长度多态性分析微卫星标记分析半巢式PCR-酶切分析荧光PCR,4. 基因诊断,症状前诊断可检出杂合子,辅助检查,确诊WD-符合或很可能的典型WD-符合很可能的症状
41、前WD-符合可能的WD-符合4条中的2条,诊断&鉴别诊断,1. 诊断,根据四条标准, 肝病史/肝病征锥体外系体征 血清CP显著降低和/或肝铜增高 角膜K-F环 阳性家族史,神经系统异常应与以下鉴别:小舞蹈病青少年起病Huntington病扭转痉挛帕金森病精神病,肝损害表现应与急性慢性肝炎&肝硬化鉴别,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,驱铜药物治疗:减少铜吸收, 增加铜排出治疗愈早愈好, 症状前期患者需及早药物治疗,治疗,低铜饮食,对症治疗: 缓解神经系统症状,手术治疗: 严重脾功能亢进&晚期肝硬化患者,治疗原则,坚果类巧克力豌豆&蚕豆玉米香菇蜜糖贝壳&螺类动物肝&血,治疗,1. 限制富含铜饮食,
42、多高氨基酸高蛋白饮食可促进尿铜排泄,副作用: 恶心重症肌无力关节病天疱疮骨髓抑制狼疮样综合征&肾病综合征,治疗,(1) D-青霉胺(D-penicillamine),铜螯合剂 清除P型铜,成人11.5g/d, 儿童20mg/kg.d, 分3次服,首次用药须青霉素皮试尽早用药, 需终生用药,观察: 血清铜水平K-F环,2. 驱铜药物治疗,150mg/d, 分3次服, 减少铜吸收,(2) 硫酸锌,三乙基四胺(Trietyl Tetramine)疗效药理类似D-青霉胺, 成人1.2g/d, p.o 药源困难, 价格昂贵, 副作用小用于青霉胺毒性反应患者,二巯基丁二酸钠(Na-DMS)含双巯基的低毒高
43、效重金属络合10%Glucose 40ml + 1g 缓慢i.v, 12次/d, 57d 间断用几个疗程副作用: 牙龈出血&鼻衄等,治疗,2. 驱铜药物治疗,四环硫代钼(Tetrathiomolybdate),二巯基丙醇(BAL),二巯基丙磺酸(DMPS),依地酸钙钠(EDTA-Na-Ca),其他铜螯合剂:,治疗,2. 驱铜药物治疗,护肝治疗: 肝泰乐肌苷维生素C等,肌强直&震颤: 安坦金刚烷胺, 症状明显者用美多芭息宁,精神症状: 抗精神病药,智力减退: 促智药,治疗,3. 对症治疗,脾切除术,肝移植,治疗无效的严重肝衰竭病例,严重脾功能亢进白细胞&血小板显著者,治疗,4. 手术治疗,第五节
44、 肌张力障碍 Dystonia,主动肌与拮抗肌不协调过度收缩引起的肌张力动作&姿势异常,概念,分类:按病因分: 特发性继发性按肌张力障碍部位分: 全身性局限性节段性&偏身性,肌张力障碍(dystonia),环境因素(创伤过劳)可诱发基因携带者发病口-下颌肌张力障碍与病前面部牙损伤史有关书写痉挛打字员痉挛运动员肢体痉挛与一侧肢体过劳有关,常染色体显性(30%40%外显率), 缺损基因DYT1定位于9q32-34, 编码ATP结合蛋白扭转蛋白A(torsin A) 常染色体隐性 X连锁隐性遗传 散发性病例,特发性扭转性肌张力障碍(idiopathic torsion dystonia),病因&发病
45、机制,药物诱发左旋多巴酚噻嗪类丁酰苯类胃复安,病因&发病机制,继发性扭转性肌张力障碍(secondary torsion dystonia),纹状体丘脑蓝斑脑干网状结构病变所致,肝豆状核变性核黄疸神经节苷脂沉积症苍白球黑质红核色素变性进行性核上性麻痹特发性基底节钙化甲状旁腺功能低下脑血管病变中毒脑外伤脑炎,继发性扭转痉挛: 随原发病而异痉挛性斜颈Meige综合征书写痉挛职业性痉 挛的病变部位&病理特征不尽相同,病理,特发性扭转痉挛: 无特异性病理改变壳核丘脑尾状核小神经元变性基底节脂质&脂色素增多,局限性肌张力障碍: 无特异性病理改变,是全身性扭转性肌张力障碍(torsion dystonia
46、),临床表现,1. 扭转痉挛(torsion spasm),特征: 分布于四肢躯干, 甚至全身 剧烈的不随意扭转动作&姿势异常,特发性扭转性肌张力障碍,继发性扭转性肌张力障碍,特发性扭转性肌张力障碍,儿童期起病, 严重功能障碍有家族史, 出生发育史正常不自主扭转动作或姿势异常, 自两侧或单侧下肢开始,临床表现,1. 扭转痉挛(torsion spasm),成年期起病, 不发生严重致残, 有病因可寻 自上肢或躯干开始异常运动&姿势手臂过度旋前, 伴屈腕&手指伸展, 腿伸直伴足跖屈内翻, 躯干过屈过伸, 躯干为轴扭转最具特征扮鬼脸痉挛性斜颈睑痉挛口-下颌肌张力障碍等缺乏其他神经系统体征,继发性扭转
47、性肌张力障碍,临床表现,1. 扭转痉挛(torsion spasm),孤立出现特发性扭转性肌张力障碍的某些特点,临床表现,2. 局限性扭转性肌张力障碍,痉挛性斜颈睑痉挛口-下颌肌张力障碍痉挛性发音困难(声带)书写痉挛(一侧上肢),胸锁乳突肌等颈部肌群阵发性不自主收缩使颈部向一侧扭转3040岁起病, 女性较多早期发作性, 最终持续性,(1) 痉挛性斜颈(spasmodic torticollis),试用特发性扭转性肌张力障碍的治疗药物选择切断脊髓副神经及上位颈神经根肉毒毒素局部注射-最有效疗法,临床表现,2. 局限性扭转性肌张力障碍,(2) Meige综合征,睑痉挛(blepharospasm)
48、不自主双睑闭合, 数秒数分, 少数单眼起病渐波及双眼紧张注视加重, 讲话咀嚼减轻, 睡眠消失,口-下颌肌张力障碍(oromandibular dystonia)不自主张口闭口噘嘴缩拢口唇伸舌扭舌等讲话咀嚼可触发痉挛, 触摸下颌&压迫颏部可减轻,临床表现,2. 局限性扭转性肌张力障碍,单一为Meige综合征不完全型, 二者合并为完全型,(3) Meige综合征,临床表现,2. 局限性扭转性肌张力障碍,睑痉挛-口下颌肌张力障碍,书写时手前臂呈肌张力障碍姿势, 握笔如握匕首, 手臂僵硬, 手腕屈曲, 肘向外弓形抬起, 手掌面向侧面, 包括弹钢琴打字用螺丝刀&餐刀等职业痉挛,(3) 书写痉挛(writer cramp),临床表现,2. 局限性扭转性肌张力障碍,(4) 手足徐动症(athetosis),也称指痉症, 肢体远端缓慢弯曲的蠕动样不自主运动,临床表现,2. 局限性扭转性肌张力障碍,特征性不自主运动, 异常姿势无其他神经系统体征常规实验检查正常排除其他原因所致发病前正常出生发育史 遗传学检测可发现DYT1基因缺损,诊断&鉴别诊断,1. 诊断-特发性扭转性肌张力障碍,
