1、1,慢性粒细胞性白血病的规范治疗,上海交通大学附属第一人民医院血液科 万理萍,2,概 述 NCCN对CML的诊治指南 本科室对CML的诊治,3,CML造血干细胞疾病,Ph染色体 t(9;22) (q34;q11)BCR/ABL融合基因P210蛋白（P190蛋白多见于Ph+ALL）,4,分 期,慢性期 （CP-CML）加速期 （AP-CML）急变期 （BC-CML）,5,疾病监测,6,7,8,疗效标准,血液学反应细胞遗传学反应分子生物学反应,9,CML 血液/细胞遗传学反应,完全血液学缓解,细胞遗传学缓解,外周血有原始、幼稚细胞PLT 450 109/L持续脾大但治疗前 50,NCCN2011,
2、外周血细胞计数正常 WBC10 109/L PLT 450 109/L 外周血无原始、幼稚细胞 无疾病的症状、体征 脾脏不可触及,部分血液学缓解,完全细胞遗传学反应Ph+ 0% 主要细胞遗传学反应Ph+ 0-35% 部分细胞遗传学反应Ph+ 1-34% 次要细胞遗传学反应Ph+ 35-90%,10,CML 分子生物学反应,完全分子生物学反应,主要分子生物学反应,RT-PCR： bcr/abl mRNA 检测不到,RT-PCR： bcr/abl mRNA 下降3log,NCCN2011,11,治 疗,酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（STI571，格列卫）达沙替尼（BMS-354825）尼罗替尼（AMN
3、107，达希纳）异基因造血干细胞移植（HSCT）临床试验,NCCN2011,12,C29H31N7OCH4SO3,伊马替尼(Glivec, Gleevec),竞争性靶向抑制bcr/abl酪氨酸激酶，开创CML靶向治疗新纪元,13,Hochhaus A. et al, Blood. 2007; 110, 11. Abstract 25. ASH 2007 Oral Presentation ;Druker BJ et al. N Engl J Med. 2006;355:2408-2417.;Elizabeth A. Hahn et al.J Clin Oncol 21:2138-2146.,I
4、RIS试验,Imatinib,IFN- + Ara-C,n = 553,n = 553,不耐受 失去主要血液学反应(CHR) 失去主要遗传学反应(MCyR),6个月未达到CHR 12个月未达到 MCyR 白细胞增高,交叉到对组,随机分组,交叉对组条件:,总体生存 无进展生存 无加速/急变生存,血液学反应 细胞遗传学反应 分子学,不良反应 生存质量,初治CML-CP，n=1106,治疗中断交叉对组,14,伊马替尼,IRIS试验1年完全细胞遗传学缓解率 695年完全细胞遗传学缓解率 875年进展至加速期或急变期 75年总体生存率 89 8年总体生存率 85 8年无病生存率 81伊马替尼 400mg
5、 qd 作为一线治疗,15,高剂量伊马替尼,800mg/d vs 400mg/dSokal积分中、高危加速期、急变期,16,伊马替尼不良反应,3、4级中性粒细胞和血小板减少：较常见减量或暂停用药非血液学不良反应：较轻，对症处理胃肠道不适水肿皮疹骨骼肌不适,17,达沙替尼,与激活、失活的ABL激酶结合可结合Src家族激酶 体外试验，几乎对所有伊马替尼耐药的突变有效 START试验 达沙替尼 70mg bid （伊马替尼耐药或无法耐受的 CML患者）相当一部分可以获得细胞遗传学和血液学反应耐受性良好,18,达沙替尼不良反应,胸腔积液较常见慢性期 29加速期 50急变期 33 血细胞减少：较常见，减
6、少剂量其它非血液学副反应： 轻至中度,19,溶解度与pH有关，长期抑制胃酸分泌的药物会降低达沙替尼的溶解不推荐同时应用H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。,20,达沙替尼,FDA批准慢性期 100mg qd 新诊断伊马替尼不耐受或耐药加速期 70mg bid急变期 70mg bid,21,尼罗替尼,仅与失活的Abl激酶结合较伊马替尼的结合力更强对多种伊马替尼耐药的突变有拮抗活性,22,尼罗替尼,慢性期 400mg bid 伊马替尼耐药或不耐受300mg bid 新诊断加速期 400mg bid急变期 未批准,23,尼罗替尼不良反应,QT间期延长：较常见，有猝死报道用前必须纠正低血钾和低血镁 不能用于
7、长QTc综合症的患者避免同时应用可能导致QTc间期延长的药物以及肝脏CYP3A4的强抑制剂 其它非血液学副反应：大多数轻到中度34级中性粒细胞或血小板减少 ：慢性期 29%,24,概 述 NCCN对CML的诊治指南 本科室对CML的诊治,25,CP-CML,初步检查 病史、体检（脾脏在肋缘下大小） 血常规 血生化 HLA配型 骨髓穿刺涂片：原始细胞和嗜碱性细胞比例 骨髓：染色体、FISH和PCR 骨髓活检,NCCN2011,26,CP-CML,一线治疗：酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼 400mg qd尼罗替尼 300mg bid达沙替尼 100mg qd异基因造血干细胞移植临床试验,NCCN2011
8、,27,酪氨酸激酶抑制剂应用中的监测,NCCN2011,28,ABL激酶域(KD)突变检测应用的推荐,CML加速或急变期 KD突变检测可能会提供更多信息,血液学复发 细胞遗传学复发 BCR/ABL mRNA增高1log 失去MMR,3个月未达完全血液学缓解 6个月未达次要细胞遗传学缓解 12个月未达主要细胞遗传学缓解,失去治疗反应,对初始治疗反应不佳,CML慢性期,A,B,NCCN2011,29,CP-CML,TKIS 有效，继续原剂量治疗3个月完全血液学缓解6个月完全、部分细胞遗传学缓解12个月完全、部分细胞遗传学缓解18个月完全细胞遗传学缓解即使达到完全分子生物学缓解，不推荐停药。,NCC
9、N2011,30,伊马替尼可加量至最大800mg/d6个月次要细胞遗传学缓解 400 800mg/d 12个月部分细胞遗传学缓解 400 800mg/d 12个月细胞遗传学复发 800mg/d,NCCN2011,31,CP-CML,需要换用达沙替尼100mg qd尼罗替尼400mg bidHSCT或临床试验3个月未达到血液学缓解、血液学复发6个月无细胞遗传学反应12个月次要、无细胞遗传学反应、遗传学复发18个月部分、次要、无细胞遗传学反应、遗传学复发,NCCN2011,32,TKIs治疗中进展至加速期,达沙替尼或尼罗替尼HSCT、临床试验临床试验,NCCN2011,33,TKIs治疗中进展至急
10、变期,急淋变ALL诱导化疗+TKIHSCT 临床试验TKIHSCT 临床试验临床试验急髓变AML诱导化疗+TKIHSCT 临床试验TKIHSCT 临床试验临床试验,NCCN2011,34,达沙替尼、尼罗替尼治疗中监测,36个月后，无细胞遗传学反应，需要考虑改用其他的治疗,35,HSCT,可治愈CML的方法CMLCP：不作为一线治疗70% 。相合亲缘移植5年生存率慢性期 75加速期 40急变期 10 移植前用伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼无不利影响,36,HSCTNCCN推荐,CP-CML在一线TKI治疗后 3个月，未达到完全血液学缓解或血液学复发 6个月，无细胞遗传学反应 12个月，仅达到次要遗
11、传学缓解、无遗传学反应或遗传学复发； 18个月，仅达到部分遗传学缓解或遗传学复发； 有T315I突变AP-CML BC-CML,NCCN2011,37,HSCT后随访-NCCN推荐,达到细胞遗传学缓解 外周血PCR 1次/3月2年1次/6月3年阴性：继续观察阳性：伊马替尼/达沙替尼/尼罗替尼DLIIFN/PEG-IFN临床试验,NCCN2011,38,HSCT后随访-NCCN推荐,未达到缓解或复发密切监测下免疫抑制剂减量或停用，可用：伊马替尼/达沙替尼/尼罗替尼DLIIFN/PEG-IFN临床试验,NCCN2011,39,概 述 NCCN对CML的诊治指南 本科室对CML的诊治,40,CP-C
12、ML的治疗,根据经济情况、年龄、供者来源，选择：伊马替尼 400mg qdHSCT 60岁，有HLA相合无关供者55岁，有HLA相合同胞 干扰素 300万u qd + Ara-C 20mg/m2 10d/M羟基脲,本科室,41,CP-CML的治疗本科室,拟行HSCT的患者：,伊马替尼或 羟基脲 等待配型结果,HLA配型 中华骨髓库 台湾慈济骨髓库 脐血库,本科室,42,AP-CML、BC-CML的治疗,HSCT（移植前用伊马替尼、达沙替尼或尼罗替尼）伊马替尼、达沙替尼或尼罗替尼化疗姑息治疗,本科室,43,HSCT的适应症,CP-CML 经济条件无法终生服用伊马替尼 年龄60岁 有HLA相合同胞或无关供者AP-CML BC-CML,本科室,44,HSCT后随访,监测供者细胞植入STR（短串联重复序列）FISH（供受者异性别，双色XY探针）1次/2周1月1次/月1年达到供者完全嵌合，开始监测微小残留病变外周血PCR 1次/3月2年1次/6月3年阴性：观察阳性：骨髓细胞遗传学阴性：观察阳性：按未缓解或复发治疗,本科室,45,46,谢 谢！,
