1、重症肺炎的治疗,黄 磊,概要,定义、诊断标准及一般概况 重症感染抗生素治疗策略 降阶梯治疗策略的具体应用 改善引流 无治疗反应患者的评价 降低抗菌治疗的附加损害以及抗生素耐药,重症肺炎的类型,社区获得性(CAP)医院获得性(HAP)1.ICU获得性肺炎呼吸机相关肺炎(VAP)2.免疫抑制宿主肺炎3.其它：重危患者肺炎,重症CAP诊断标准,主要标准1.需要机械通气 2.48h内肺部浸润增大 50% 3. 脓毒性休克 4. 急性肾衰,次要标准1.呼吸 30/min 2. PaO2/FiO2250 3. 双肺或多叶受累 4. 收缩压90mmHg 5. 舒张压60mmHg,诊断：1条主要标准或2条次要
2、标准,AJRCCM 2001; 163: 1770,重症HAP诊断标准(ATS),与CAP标准相同，但呼吸频率改 为需要入住ICU（1995年） ATS/IDSA 2005年HAP指南未强调重症HAP，而强调MDR！,重症VAP诊断标准,1. 意识障碍 2. 感染性休克 3. 肾功能损害：尿量50%,1.过高热（ 39 ）或体温不升（36 ） 2.Wbc11x109/L或带状核粒细胞 0.5x109/L 3. 双肺或多叶病变 4. 收缩压90mmHg 5. 舒张压60mmHg 6. 肝功能损害（排除基础肝病和药物性损害）,诊断：1条主要标准或2条次要标准,主要标准 次要标准,（中华医学会呼吸病
3、学分会感染学组）,重症肺炎是严重脓毒血症的一种类型应该将重症肺炎提高到sepsis的高度来认识和进行临床相应处理Marrie TJ.CAP2001,肺部感染的处理原则,抗生素 有效抗感染药物(敏感,分布好) 改善引流 从气管中小气道肺泡全面引流 主动引流 被动引流 支持治疗 基本状况(更重要) 免疫功能,重症肺部感染治疗其他注意事项,尽早改善低灌注 在危重患者是核心 晶体、胶体液 中心静脉压 (CVP): 8-12mgHg 平均动脉压 (MAP): 65 mmHg 尿量: 0.5 ml/kg/h 中心静脉血氧饱和度 (CVO) 70% 减轻炎症损伤 激素的应用 减少吸入 进食 体位 改善肺瘀血
4、,重症肺炎-缓解期的处理,容易出现低蛋白血症 容易出现低钾、低镁血症 对水溶性维生素的需求增加 容易合并细菌感染 合成代谢增强 应激状态解除 免疫反应和炎症反应受抑制,概要,定义、诊断标准及一般概况 重症感染抗生素治疗策略 降阶梯治疗策略的具体应用 改善引流 无治疗反应患者的评价 降低抗菌治疗的附加损害以及抗生素耐药,传统的治疗方案（升阶梯治疗策略）,先使用抗菌谱比较窄、价格比较便宜、抗菌活性弱抗生素,如果治疗无效再换用活性更强的抗生素,HAP:初始经验选择抗生素的重要性,1. Alvarez-Lerma F. Intensive Care Med. 1996;22:387-394. 2. D
5、upont H, et al. Intensive Care Med. 2001;27:355-362. 3. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-474.,4. Luna CM, et al. Chest. 1997;111:676-685. 5. Rello J, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:196-200. 6. Ruiz M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162:119-125.,P = NS,P 0.05,P 0.001,P 0.001,
6、P 0.05,P = NS,1,2,3,4,6,5,BAL=支气管肺泡灌洗. NS=Not significant. Luna CM, et al. Chest. 1997;111:676-685.,P.001,P=NS,P=NS,只有在确认致病菌之前选择恰当的治疗才能降低死亡率,不恰当的起始经验治疗对临床的影响,病情早期迅速进展 感染持续存在 病情好转后又恶化 再用更好抗菌素也不能提高生存率 医院死亡率及感染死亡率 大部分耐药革兰氏阴性菌与不适当抗生素治疗有关,改变之一 从升阶梯到降阶梯,新的治疗方案（降阶梯治疗策略）,早期强有力抗生素恰当治疗,在可能情况下降阶梯 短疗程,改变之二 从长程到
7、短程,前瞻,随机,双盲(直到第8天) 临床试验51名法国ICU患者 患者接受机械通气至少48小时 依据主治医师的判断选择药物协议按ATS指南详细说明 主要测定终点死亡确认再次感染微生物 VAP感染28天后未使用抗生素天数,Chastre J, et al. JAMA. 2003;290:2588-2598.,8天和15天抗菌治疗呼吸机相关肺炎,8天和15天抗菌治疗呼吸机相关肺炎 (续),Chastre J, et al. JAMA. 2003;290:2588-2598.,革兰氏阴性菌所致再感染,新的治疗方案（短疗程）,传统1421天疗程,7天,2005年ATS,概要,定义、诊断标准及一般概况
8、 重症感染抗生素治疗策略 降阶梯治疗策略的具体应用 改善引流 无治疗反应患者的评价 降低抗菌治疗的附加损害以及抗生素耐药,降阶梯治疗策略,第一时间 使用强有力抗生素 恰当治疗 根据细菌学结果调整抗生素（降阶梯） 正确的疗程,降阶梯治疗策略,第一时间 使用强有力抗生素 恰当治疗 根据细菌学结果调整抗生素（降阶梯） 正确的疗程,选择起始适当抗生素治疗的原则,考虑可能的病原体,考虑当地流行病学,考虑患者之前接受的治疗,污染 or 定植 vs. 感染,抗生素方案,医院获得性肺炎病原菌,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,链球菌,流感杆菌,金葡菌 MRSA,肠杆菌,肺克，大肠,绿脓杆菌,不动
9、杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌,入院天数,晚发、MDR危险因素重症肺炎经验治疗,AJRCCM 2005；171：388,晚发或MDRHAP,VAP,HCAP最初经验性抗生素静脉给药剂量,-内酰胺酶的分类,金属-内酰胺酶,丝氨酸-内酰胺酶,A组-内酰胺酶 （青霉素酶） ESBLs,B组-内酰胺酶 （碳青霉烯酶）IMP-1,D组-内酰胺酶 （苯唑西林酶）,C组-内酰胺酶 （头孢菌素酶）AmpC,ESBLs的治疗,判定产ESBL的线索,主要由肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和产酸克雷伯菌等肠杆菌科细菌产生 对头孢唑林和哌拉西林耐药 至少对一种氨基糖苷类抗生素耐药 对磺胺耐药 对棒酸敏感,为什么ESBLs的产生对临床治
10、疗不利 ？,ESBL=多种抗生素耐药 质粒介导的：在细菌间广泛传播，导致多种细菌对抗生素耐药，临床可选抗生素有限； 很容易通过接合作用转移到其他菌株，与多重耐药有关 如确诊为ESBL，就应报告该菌株对所有的青霉素类，头孢菌素类，氨曲南耐药，即使是体外显示药物敏感，也应视为耐药。,什么药物不受ESBLs影响?,喹诺酮类 Quinolones 头霉素类 Cephamycins (头孢西丁cefoxitin, 头孢替坦cefotetan, 头孢美唑cefmetazole) 酶抑制剂 碳青霉烯 Carbapenems,治疗455例产ESBL的克雷白菌感染败血症 的结果,治疗14天时的死亡率 哌拉西林/
11、他唑巴坦 67% 头孢吡肟 50% 喹诺酮类 25% 碳青霉烯类 （美罗培南） 8%,对产ESBLs的肠杆菌属引起的重症感染的推荐治疗,肺炎克雷白菌，大肠杆菌，奇异变形杆菌等 对于重症感染，碳青霉烯是最合适的一线治疗 做过神经外科手术的住院患者，产ESBLs菌株所引起脑膜炎, 美平是治疗院内获得性脑膜炎的最佳药物,感染类型 一线治疗药物 二线治疗药物 菌血症 碳青霉烯（美平） 环丙沙星 院内肺炎 碳青霉烯（美平） 环丙沙星 腹部感染 碳青霉烯（美平） 环丙沙星 尿路感染 环丙沙星 阿莫西林/克拉维酸 脑膜炎 美平 多粘菌素B,D. L. Paterson, Clin Microbiol Inf
12、ect, 2000,对产ESBL细菌感染的治疗对策,碳青霉烯为最佳选择。 应用具有内酰胺酶抑制剂的抗生素（临床实际应用需加大剂量） 头霉素（如头孢美唑、头孢西叮）可以使用(有报告临床应用50有效),AmpC酶的治疗,AmpC酶：Bush1型内酰胺酶,AmpC的产生与大量使用三代头孢和酶抑制剂有关，杀灭所有敏感菌株而留下突变株使之高产AmpC酶，使感染复发增加 某些抗生素如亚胺培南、克拉维酸可以诱导产AmpC酶 少量抗生素就可以导致高产AmpC酶 停止用药，诱导作用也就消失。(接触三代头孢后可使AmpC酶量增加（10100倍），去除诱导剂后，酶表达水平将恢复至正常基础水平；),哪些细菌产生Amp
13、C酶?,肠杆菌属 Enterobacter 沙雷氏菌属 Serratia 弗劳地枸橼酸杆菌 Citrobacter freundii 普鲁威登属 Providencia 绿脓杆菌 Pseudomonas aeruginosa 摩根氏杆菌 Morganella morganii,弗劳地枸橼酸杆菌 Citrobacter freundii,氨苄西林 Ampicillin R 头孢唑林 Cefazolin R 哌拉西林 Piperacillin R 头孢曲松 Ceftriaxone R 头孢吡肟 Cefepime S 庆大霉素 Gentamicin R,阴沟肠杆菌,头孢哌酮 R 头孢他啶 I 头孢美
14、唑 S 头孢哌酮/舒巴坦 S 美罗培南 S产ESBL,头孢他啶 R 头孢美唑 R 头孢哌酮/舒巴坦 R 头孢吡肟 S 美罗培南 S产AmpC,头孢他啶 R 头孢美唑 R 头孢哌酮/舒巴坦 R 头孢吡肟 R 美罗培南 S 既产ESBL，又产AmpCSSBL,只能选碳青霉烯,AmpC 治疗原则,对严重感染,首选碳青酶烯类 也可以应用四代头孢菌素 对一般感染或严重感染病情稳定后改药，根据药敏结果选用氨基糖甙类(阿米卡星、庆大霉素）、喹诺酮类(环丙沙星）及磺胺类(TMP/SMZ）抗生素 避免使用第三代头孢菌素（即使药敏显示敏感） 避免使用酶抑制剂复合制剂,何时用碳青霉烯类 抗生素?,严重感染所致的危重
15、病患者,败血症 呼吸机相关性肺炎 (VAP)或医院获得性肺炎（HAP） 复杂或严重的腹腔感染 脑膜炎（美平）,碳青霉烯：不恰当治疗,不推荐常规使用碳青霉烯的情况: 中耳炎 慢性支气管炎急性发作 外科预防用药 社区获得性感染的一线治疗不推荐用于革兰阳性菌的院内或社区获得性感染尿路感染没有必要用,碳青霉烯类 天然的耐药菌株,嗜麦芽窄食假单胞菌 芳香黄杆菌 脑膜炎败血症黄杆菌 嗜水气单胞菌,联合治疗？ 单药治疗？,联合用药的理由,协同作用 补充单一用药的抗菌谱不足！ 防止单药治疗中出现耐药？,联合治疗的价值有限,b-内酰胺类单药和联合氨基糖苷类治疗重症感染的荟萃分析 64 随机研究,非中性粒细胞缺乏
16、者, 7586病人 无差异 病死率、临床和细菌学失败率以及耐药性联合：OR=0.87；单药：0.86 在铜绿假单孢菌感染治疗中亦无优势(426病人) 单药治疗复合感染少 (OR=0.79, NS) 联合治疗的肾毒性明显增多(单药：OR =0.36)Paul et al. BMJ 2004; 328: 668.,联合治疗OR单药治疗,可能为MDR感染者初始经验性治疗应采用联合治疗,直至下呼吸道病原菌培养结果确认可单一用药时(II) 联合AMG方案如果有效，应在5-7d后停用(III) PA感染推荐联合用药，因为单药治疗易发生耐药。虽然联合用药不一定能防止耐药，但可以避免治疗不当和无效（II） 选
17、择性药物单药治疗可以用于没有耐药的严重HAP和VAP,2005年ATS,MDRGNB肺炎，特别在全身用药无效的患者吸入AMG或多粘菌素作为辅助治疗应予考虑(III),更多的研究是需要的,雾化吸入抗生素价值,降阶梯治疗策略,第一时间 使用强有力抗生素 恰当治疗 根据细菌学结果调整抗生素（降阶梯） 正确的疗程,恰当治疗的定义,起始恰当的抗生素治疗 广谱抗生素 药代动力学/药效学 穿透力 剂量/ 时机 选择/诱导耐药的可能性 毒性降阶梯/调整起始抗生素治疗方案 微生物学 疗程,Drusano. Clin Infect Dis 2003;36(Suppl. 1):S42S50,优化 -内酰胺类治疗:
18、最大化% TMIC,达到最佳疗效要求TMIC 6070%头孢菌素类 50% 青霉素类 40%碳青霉烯类,Maximizing TMIC 提高剂量 增加给药频率 增加点滴时间 连续静脉点滴 先给与负荷量，然后再把24小时的量应用静脉泵连续输入 延长点滴时间 同样的剂量和给药间隔，用100-250ml的液体，但是点滴时间由0.5h延长至3h,降阶梯治疗策略,第一时间 使用强有力抗生素 恰当治疗 根据细菌学结果和疗效调整抗生素 正确的疗程,调整抗生素治疗的困惑,何时调整方案 第3天 如何调整方案 微生物学结果 感染的临床表现 SIRS 体温异常增高 外周血白细胞异常增高,降阶梯治疗策略,第一时间 使
19、用强有力抗生素 恰当治疗 根据细菌学结果调整抗生素（降阶梯） 正确的疗程,恰当的初始经验性治疗应努力将疗程从传统的14-21d缩短至7d，只要证明病原体不是PA，而且具有良好治疗反应（I）,短程治疗,2005年ATS,7天短程治疗的关键 初始抗菌治疗必须 恰当（appropriate） 足够（adequate）,7天短程治疗的前提致病菌不是铜绿假单胞菌具有良好治疗反应，感染的临床表现开始消退Singh等提出修正CPIS6分，持续3天，是低危险HAP病人早期停用经验治疗的客观指标。,使用临床肺部感染评分(CPIS)诊断医院内肺炎,评判标准 分数 评判标准 分数 体温 (oC.) X线胸片侵润影
20、(CXR) 36.5 and 38.5 and 39.0 2 融合片状 2 白细胞计数 (WBC) 胸片侵润影进展 4,000 and 11,000 1 进展 2 500 band forms 1 (CHF, ARDS除外) 经气管分泌物 病原培养和革兰氏染色无痰 0 无细菌 0有痰 / 非脓性 1 培养出病原体 1有痰 / 脓性 2 病原体革兰氏染色 1 氧合指数 (paO2 / FiO2) 240 or ARDS 0 CPIS分数 6 240 and no ARDS 2 医院内肺炎 (Singh N, Rogers P, Atwood C, et al, Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 505-11),概 要,定义、诊断标准及一般概况 重症感染抗生素治疗策略 降阶梯治疗策略的具体应用 改善引流 无治疗反应患者的评价 降低抗菌治疗的附加损害以及抗生素耐药,谢 谢,
