1、遵循循证，卒中患者血压全程管理,xx教授xx医院,内容提要,深度 解读,卒中研究发展史及循证医学概述,卒中简史：从希波克拉底谈起,早期观察家： 希波克拉底可能是首个描写卒中的人：“人们在40-60岁之间最易患卒中，发作性的麻木感可能反映卒中即将来临。”,19世纪中期，4本图谱出版，卒中病理知识得到传播。 Rudolf Virchow描述了经典的血管血栓形成理论,CAPLANS STROKE: A CLINICAL APPROACH, FOURTH EDITION,从Miller Fisher 到卒中诊治新进展,不断探索卒中发病机制 Miller Fisher：对颈动脉病变、颅内出血、腔隙性脑梗
2、死、各种后循环及大脑和血管损伤进行了病理及临床特征观察，奠定了现代卒中的认识基础。,CAPLANS STROKE: A CLINICAL APPROACH, FOURTH EDITION,卒中诊断和治疗方式爆炸式跃进 对活体进行脑和血管损伤解剖和功能观测 更精确地确定了危险因素 大规模的临床研究不断出现，成立卒中单元 应用循证医学评估治疗有效性和安全性,20世纪中期,1975年至今,何为循证医学？,循证医学的创立者之一 David Sackett,“Evidence-based medicine (EBM) is the integration of best research evidenc
3、e with clinical expertise and patient values”循证医学(Evidence Based Medicine，EBM)是遵循科学证据的临床医学。它提倡将临床医师个人的临床实践和经验与客观的科学研究证据结合起来，将最正确的诊断、最安全有效的治疗和最精确的预后估计服务于每位具体患者。,高质量临床研究证据是循证医学基础,最佳证据是指来自有效的与临床相关的研究证据，可以来自于基础医学的研究，但特别指来自以病人为中心的临床研究。,最佳证据,临床经验,病人价值,循证医学的证据金字塔,干预效果评价的临床证据分级,系统回顾和荟萃分析,体外研究,动物研究,想法，社论，观点,
4、个案报导,连续个案报导,病例对照研究,队列研究,随机双盲临床研究,内容提要,深度 解读,卒中研究发展史及循证医学概述,卒中诊治三重奏,病因,发病机制,危险因素,控制危险因素,针对病因治疗,针对发病机制治疗,危险因素,年龄 种族 性别 家族史,吸烟 饮酒 体力活动 代谢综合征,可纠正的行为因素,不可纠正的因素,高血压 糖尿病 血脂异常,可治疗的危险因素,Adopted from Professor Gaoshan,Stroke 2011;42;227-276,INTERSTROKE研究,“INTERSTROKE研究包括22个国家共3000例初发急性卒中和3000例对照病例，其中81%来自于东南亚
5、、印度及非洲等中低收入国家和地区。”,10个可控危险因素解释了90%卒中风险,Lancet 2010: 376; 11223,高血压是卒中患者首要危险因素,卒中患者二级预防中，降压治疗的获益更大,Adapted from Pettigrew, LC Pharmacotherapy 21(4):452-63, 2001.,降低卒中复发危险百分比（%）,8.7%,43%,23%,31%,37%,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,氯吡格雷,(CAPRIE) n=6431,噻氯匹定,(CATS) n=1072,普伐他汀,(CARE) n=4159,双嘧达莫+ASA,(ESP
6、S-2) n=3299,ACEI+利尿剂,(PROGRESS) n=6105,Mancia G. ESH 2009,VALUE试验： 血压控制率越高，卒中发生越少,国际权威组织 对卒中患者血压控制提出明确建议,降压治疗对卒中后高血压患者及正常高值血压个体均有益，目标血压：130/80mmHg,2007年欧洲高血压指南,2008年ESO指南,卒中二级预防血压干预的推荐 定期监测血压，急性期后即降压，血压正常也应关注,卒中发生24h后，推荐降压治疗预防卒中和其他 心血管事件 无论卒中/TIA患者是否有高血压病史，均推荐 降压治疗,2010年AHA/ASA指南,卒中患者严格降压能否带来更多获益？,H
7、R = 0.59 95%CI (0.39-0.89),P=0.01,2010年最新发布 ACCORD试验：强化降压进一步减少卒中41%,心血管高危的糖尿病患者,降压减少卒中死亡冠心病死亡,减少死亡例数 (x1000),Courtesy Dr. J. Chalmers 1993,血压平均降低9/5mmHg获得的益处,中国：积极降压对减少卒中死亡意义更大,理想与现实的差距,1992-1998年中国35-59岁人群,知晓率,治疗率,控制率,30.2,42.6,37.3,24.7,31.1,27.3,1992-1994年,1998年,2002年,6.0,3.4,6.1,知晓率,治疗率,控制率,2002
8、年中国人群,Hypertens Res. 2004; 27: 703709 中国居民营养与健康状况调查报告2002综合报告， 5357,（%）,（%）,内容提要,深度 解读,卒中研究发展史及循证医学概述,如何从循证角度选择优化的卒中患者降压治疗方案？,卒中患者血压全程管理,全程管理,长期达标,卒中患者血压全程管理,额外获益,全程管理,遵循临床研究，选择降压药物实现长期达标,第一个大型的证实了长效CCB强效安全的临床研究,International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hypertension Treatment,试验目
9、的,血压控制 对伴有危险因素高血压患者CV事件的发生率和死亡率的影响 副作用和安全性,以传统降压药物利尿剂为对照，观察长效钙拮抗剂拜新同治疗伴有心血管危险因素的高血压患者：,进一步确认拜新同在降压治疗中的应用价值,Lancet.2000;356(9227):366-72,前瞻性、随机、双盲临床试验，比较拜新同组和利尿剂组伴有 心血管风险因素的高血压患者CV事件和脑血管事件的发生率、死亡率,试验设计,Lancet.2000;356(9227):366-72,硝苯地平控释片 3060mg/d (n=3157),0,1,2,3,4,4.5,年,研究终点,高血压患者 (n=6321),INSIGHT试
10、验入选何种高血压人群？,患者入选标准,年龄在55-80岁之间的男/女性原发性高血压患者平均静坐血压 150/95mmHg或平均静坐收缩压160mmHg伴有下列心血管危险因素中的至少一项：,吸烟 高胆固醇血症 糖尿病 心血管病家族史 左心室肥厚 左室心肌劳损 蛋白尿 外周血管疾病 冠心病 陈旧性心梗,Lancet.2000;356(9227):366-72,中重度高血压患者,患者 (%),0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,INSIGHT 患者基线危险因素分布,拜新同 双氢克尿噻+咪吡嗪,Brown M, et al. Lancet 2000;356:36672.
11、,30,60,60,60,60,25,50,50,25,50,50,50,50,25,50,50,治疗方案:药物剂量调整步骤,拜新同 (mg)阿替洛尔(mg)其他降压药物*,拜新同组,1如病人禁忌使用阻滞剂,则用依那普利5mg; 2 如病人禁忌使用阻滞剂,则用依那普利10mg; *由施治医师决定,利尿剂联合用药组,双氢克尿噻 (mg)阿米洛利 (mg)阿替洛尔 (mg)其他降压药物,2.5,5,5,5,5,1,2,2,1,2,2,1,2,3,4,5,Step,1,2,3,4,5,Step,Lancet.2000;356(9227):366-72,138mmHg,82mmHg,180,160,1
12、40,120,100,80,60,0,2,4,8,12,18,36,70,87,（mmHg）,第1年,周,收缩压,舒张压,173mmHg,99mmHg,第2年,第3年,拜新同,利尿剂联合用药,WHO/ISH推荐的目标收缩压,WHO/ISH推荐的目标舒张压,Lancet 2000; 356:366,INSIGHT长期诊所血压随访 拜新同治疗长期达标,Lancet 2000; 356: 366372,基线,治疗后,200 190 180 170 160 150 140 130,120 110 100 90 80 70,基线,治疗后,收缩压(mmHg),舒张压(mmHg),HOPE,PROGRESS
13、,CAPPP,NORDIL,STONE,STOP-2,ALLHAT,HOT,LIFE,INSIGHT,6575例至少伴有一项高危因素的原发性高血压患者，随机接受拜新同(30-60mg)或利尿剂联合治疗，平均随访4年,INSIGHT研究证实 对中重度高血压：拜新同降压疗效更好,138,173,99,82,INSIGHT试验启示,对于伴有心血管危险因素的中重度高血压患者，拜新同可严格控制血压，长期达标。,从临床研究看降压药物针对不同人群降压效果,第一个大型证实长效CCB强效安全的临床研究,第一个应用长效CCB治疗冠心病患者的大规模、长期国际临床研究,拜新同治疗冠心病的国际临床研究,A Corona
14、ry disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS,迄今为止第一个评价长效CCB对已接受冠心病最佳治疗的患者长期安全性和疗效的临床研究,背景和目的,背景：1995年的一项荟萃分析的结果对短效钙通道阻断剂（CCBs）的长期安全性提出了质疑，因此，需要设计良好、长期的临床试验来应对质疑 目的：旨在评价拜新同对于冠心病患者有效性和安全性,* 研究当时公认的冠心病强化治疗,Lancet, 2004; 364(9437):849-57,ACTION试验设计,冠心病强化基础治疗 + 安慰剂，qd n=3840,冠心病强化基础治疗 + 拜新
15、同3060mg，qd n=3825,0,1,2,3,4,5,年,研究结束,稳定性心绞痛患者 年龄35 岁n=7665,6,Lubsen J, Poole-Wilson PA, Pocock SJ, et al. Eur Heart J 1998;19(suppl I):I2032.,拜新同用于冠心病患者：安全性良好,Lancet. 2004;364:84957, 22%,拜新同减少冠心病临床事件,最佳治疗,11% 进一步减少心血管事件 危险,Lancet. 2004;364:84957,* 心血管事件及手术（全因死亡、心梗、难治性心绞痛、心衰、卒中、外周血管重建、 冠脉造影、 PTCA、CAB
16、G）,在已接受冠心病最佳治疗基础上，拜新同显著延长无心血管事件及手术* 生存时间 (P=0.0012),纵览ACTION研究，拜新同有效减少心血管事件的同时，分析患者血压的变化，有什么新发现？,ACTION试验入组患者血压分布,ACTION试验入组患者血压分布,高血压亚组 （n=3977）,正常血压亚组 （n=3684）,拜新同组1975例，基线血压151/85mmHg,对照组2002例，基线血压151/85mmHg,拜新同组1847例，基线血压122/74mmHg,对照组1837例，基线血压122/74mmHg,J Hypertens. 2005 ;23(3):641-8.,轻中度高血压患者
17、,85 80 75 70,mmHg,mmHg,155 150 145 140 135 130 125 120,随访时间 (年),0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5,拜新同 对照组,J Hypertens. 2005 ;23(3):641-8.,平均收缩压,平均舒张压,ACTION试验：轻中度高血压，拜新同降压适度,151mmHg,137mmHg,78mmHg,85mmHg,mmHg,mmHg,140 135 130 125 120 115 110 105,随访时间 (年),0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5,拜新同 对照组
18、,平均收缩压,平均舒张压,ACTION试验：正常血压患者,拜新同对血压无显著影响,mmHg,mmHg,0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5,平均收缩压,平均舒张压,J Hypertens. 2005 ;23(3):641-8.,122mmHg,124mmHg,74.6mmHg,74.1mmHg,807570,65,SBP / DBP (mmHg),HOPE EUROPA CAMELOT ACTION(血压不高亚组) ACTION(血压升高亚组),139/79 133-136/76 137/82 132/80 129/78 124/76 122/74 124/7
19、4 151/85 137/78,基线时 治疗后,和其他临床研究相比， ACTION研究中拜新同适度降压,拜新同是唯一拥有减少冠心病卒中证据CCB,28,33,22,显著减少 致残性卒中,显著减少 任何卒中/TIA,明显减少 致残性卒中,冠心病,冠心病伴高血压,ACTION研究的启示,B,A,拜新同组患者治疗最大剂量为60mg，拜新同对轻中度高血压患者适度降压，对血压正常者不引起血压降低,在长达5年的随访期内，拜新同降低冠心病患者心脑血管事件风险，是唯一拥有减少冠心病卒中证据的CCB,From INSIGHT to ACTION：高血压治疗启示,ACTION试验：对于高血压亚组轻中度高血压患者，
20、拜新同适度降压；对于正常血压患者，拜新同不会引起血压降低,INSIGHT试验：拜新同对中重度高血压患者长期达标,拜新同对不同程度高血压患者适度降压，长期达标,卒中患者血压全程管理,全程管理,长期达标,临床研究证实：血压的波动损伤血管内皮功能,Sander D, et al. Circulation. 2000;102:1536.,白昼血压变异较大者，其颈动脉内膜中层厚度增厚的进展明显更快 白昼血压变异较大者，其发生早期动脉粥样硬化的相对危险也大,日本互联网高血压控制研究,55例原发性高血压门诊患者选自日本的5所医院 血压140/90mmHg 所有患者只服用氨氯地平或拜新同，而不服用其他CCB,
21、患者及分组,试验设计,随机分组,拜新同 （20-80mg）,氨氯地平 （2.5-10mg）,治疗6周,血压达标：130/85mmHg,治疗6周,继续治疗6周,继续治疗6周,拜新同 （20-80mg）,氨氯地平 （2.5-10mg）,患者血压早晚各测一次，通过互联网进行信息搜集,拜新同组,氨氯地平组,*P0.05 vs. 氨氯地平,*,*,60,80,100,120,140,133,81,131,80,收缩压,舒张压,血压（mmHg）,J Hypertens. 2007; 25(11):2352-2358,拜新同更平稳控制晨峰血压,卒中患者血压全程管理,全程管理,长期达标,Prevention
22、and Control (2005) 1:315,PBDAY研究 (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study)全球15个国家的18个临床中心1277例因外伤死亡的人（年龄15-34岁）,P0.001,P0.001,P0.001,0,10,20,30,40,50,60,胸主动脉,腹主动脉,右冠状动脉,高血压,血压正常,发生动脉粥样硬化的百分比(%),39,49,54,动脉粥样硬化贯穿人的一生，年轻人中即已广泛存在,脑动脉粥样硬化是卒中的主要病因,卒中的发生与颈动脉内中膜厚度(CIMT)密切相关,颈动脉IMT：心脑
23、血管危险性的重要指标,从基础回归临床 回顾硝苯地平对动脉粥样硬化各个阶段作用的证据,硝苯地平显著提高血管内皮舒张因子NO的生物利用度，有效改善内皮功能,Hypertension. 2001;37:240-245,0.03,0.02,0.01,0.00,对照组,硝苯地平 1.0mol/l,20,30,分钟,P0.05,P0.05,应用硝苯地平后，用光谱分析法检测氧合血红蛋白（以此间接测定NO浓度）。结果表明：硝苯地平组随时间增加，内皮细胞NO释放浓度增加,内皮功能损伤动脉粥样硬化的启动环节,硝苯地平有效抑制活性氧簇(ROS)生成，氨氯地平不能,氧化应激动脉粥样硬化的重要因素,Biochem Bi
24、ophys Res Commun.2009;385:269272,150,100,50,0,氨氯地平组,硝苯地平组,对照组,P0.05,ROS 生成（%）,采用荧光密度法测定ROS水平，观察硝苯地平和氨氯地平对AGE诱导的ROS生成的作用。,内皮损伤阶段,Suwaidi JA, et al. Circulation 2000;101:948-54.,冠脉血管直径的变化(和基线相比%),10.01,18.83,8,10,12,14,16,18,20,安慰剂组,硝苯地平,内皮损伤,ENCORE I试验: 硝苯地平显著改善内皮功能,内皮损伤阶段,内皮损伤,硝苯地平改善内皮祖细胞迁移，优于氨氯地平,*
25、,J Hypertension 2008, 26:737-746,*内皮祖细胞(EPCs)：自骨髓移行至体循环以应答组织缺血性损伤，并在原位分化为成熟内皮细胞进而进行血管生发过程。,内皮细胞迁移（%）,内膜增厚 脂质沉积,内膜增厚阶段,Hypertension.2001;37:1410-1413.,0.0077 0.0018,JMIC-B试验:硝苯地平控释片逆转动脉粥硬化进展,治疗后冠脉管腔最小直径变化（mm）,0,0.02,-0.02,-0.04,-0.06,-0.08,-0.10,-0.12,0.020.27 mm P 0.543,冠脉直径增宽,组间 P 0.002,Hypertensio
26、n. 2005 Jun;45:1153-8.,内膜增厚阶段,0.04,-0.14,内膜增厚 脂质沉积,Lscher T, et al. ESC Congress Hotline Session 2004.,硝苯地平控释片,安慰剂,斑块大小,粥样斑块阶段,粥样斑块,硝苯地平控释片逆转动脉粥硬化进展,斑块体积变化百分比（）,5.4 %,3.3 %,拜新同有效延缓动脉粥样硬化， 减少心血管事件发生,1.Circulation. 2003;107:422-428.Eur Heart J. 2009;30:15901597 2.Cardiovasc Drugs Ther. 1990;4:1047-106
27、8.Hypertension.2001;37:1410-1413 3.Hypertension. 2005;45:1153-1158 4.Lancet. 2004;364:84957,内皮功能紊乱 炎症,危险因素,血管重构,斑块形成 血栓形成 IMT增厚 钙化等,心血管事件 卒中、心梗等,拜新同延缓动粥证据覆盖动脉粥样硬化全程,PRESERVE,JMIC-B,INSIGHT,J-MIND,卒中患者血压全程管理,全程管理,长期达标,中国行为医学科学, 2005, 14 (4) : 355 - 356,2005：中国患者降压依从性研究 老年和3种及以上药物使依从性降低约50%,年龄,药物种类,药物
28、依从性,药物依从性,48%,45%,n=1953,1.Hypertension. 2003;41:431-436， 2. Am J Kidney Dis 2000;36:64661,为达目标血压(130/80mmHg)所需要的药物种类,INSIGHT ALLHAT IDNT RENAAL UKPDS ABCD HOT AASK,1 2 3 4,1.6,硝苯地平控释片简化治疗，达标率高 INSIGHT试验糖尿病伴高血压患者平均用药1.6种,长期随访，单药治疗患者比例,INSIGHT与ASCOT分析显示： 拜新同长期治疗，单药使用率无明显变化,MJ Brown, et al. Lancet 200
29、0; 356:366 Hansson et al. Lancet 1998; 351:1756,0.3 0.2 0.1 0 -0.1 -0.2 -0.3,自觉健康状况,睡眠状况,生活积极性,生活质量 总评,总体健康 状况,心理健康 状况,工作状况,拜新同,氨氯地平,拜新同改善生活质量优于氨氯地平,治疗前后生活质量评分的改变,MA Testa, et al. J Hypertens. 1998; 16:1839-1847,性生活,总 结,高血压是卒中最重要的危险因素，血压需要全程管理，有效控制血压可以减少心脑血管事件的发生。临床研究为临床实践带来了更多的指导，有效利用循证证据可以带来更多临床获益。循证证据证实拜新同可以适度降压，长期达标，并且有效延缓动脉粥样硬化的进展，是卒中患者降压首选。,
