1、职业性肿瘤的诊断 和处理原则,中国疾病预防控制中心 职业卫生与中毒控制所 蔡世雄 2010.3.24,职业性肿瘤的定义,由于从事某种职业，在生产过程中长期接触致癌因素而诱发的特定器官的恶性肿瘤叫做职业性肿瘤。在国际上1775年英国伦敦的外科医师Pott，把清扫烟囱工人因接触煤烟而发生的阴囊皮肤癌，始称为职业性癌症。而在我国则从1960年代开始涉及对职业性肿瘤的调查研究。,我国职业性肿瘤的调查研究,云南锡矿矿工的肺癌1960年代初期，云南锡矿职工医院在临床工作中就已发现矿工中肺癌病例多，1970年代初期进行了矿井下有害物质和矿工肺癌发病情况的调查，发现问题比较严重，作了内部报道。1975年2月，
2、已故周恩来总理刚作完手术，就对身边的有关同志指示：“云南锡矿工人肺癌发病率很高，你知道不知道？应该去解决这个问题，马上就去！”，邓小平等领导也非常关心云锡矿工肺癌的防治工作。,根据领导的指示，有关部委和云南省加强了对此工作的领导，以后在1975年7月、1978年2月、1983年9月召开了三次云锡矿工肺癌防治工作会议，拟定了防治工作规划、把它列为“六五”、“七五”和“八五”重点科研课题和劳动保护重点措施项目。组织了较大规模的协作攻关，进行了云锡矿工肺癌的流行病学、 病因学、医学预防、诊断治疗和矿井劳动保护等方面的试验研究和防治工作。1984年8月在昆明召开了云锡肺癌国际研讨会。,二. 八种化学物
3、质所致职业性肿瘤随着科学技术的进步和工农业生产的不断发展，新化学物质和致癌因素有所增多，这不仅影响职工的健康,而且污染环境，日益成为关注的重要问题。鉴于国内多数厂矿已有多年生产历史，某些化学致癌物引起的危害已开始暴露，且在一些厂矿已有职业性肿瘤高发的报告，因而引起政府领导的高度重视。为了摸清职业性肿瘤的发病情况和病因，为制订防治措施提供科学依据，1982年卫生部、化工部、冶金部和全国总工会联合下达了“关于开展职业性肿瘤调查工作的通知”，召开了有关职业性肿瘤的专家座谈会,学术报告会,成立了技术领导小组,组织了全国性大规模的职业性肿瘤的流行病学调查研究。,统一确定了调查的对象, 观察的期限, 调查
4、的方法,质量控制和统计分析的指标。参加这个大协作调查的单位多达99个,对 23个省,市的456个厂矿企业,接触焦炉逸散 物,氯甲醚,石棉,联苯胺,苯,无机砷,氯乙烯 ,铬酸盐等8种化学致癌物的93500名职工和 63000名对照职工,共计156500名职工的恶性 肿瘤发病和死亡情况,进行了回顾性和前瞻 性的流行病学队列调查研究.,制订职业性肿瘤诊断标准,在以上调查研究成果的基础上,参考国外调查研究资料和诊断标准的制订情况,由卫生部组织专家讨论制订了我国职业性肿瘤诊断标准(中华人民共和国国家职业卫生标准GBZ94-2002,2002-4-8发布,2002-6-1实施).诊断标准的主要内容规定了:
5、适用范围诊断总则诊断细则处理原则正确使用本标准的说明.,诊断总则规定,肿瘤诊断明确1.必须是原发性肿瘤.2.肿瘤的发生部位与所接触致癌物的特定靶器官一致.3.经细胞病理或组织病理检查,或临床影象检查,或腔内镜检查等确诊.有明确的职业性致癌物接触史1.接触致癌物的年限符合诊断细则的相关规定.2.肿瘤发病潜隐期符合诊断细则的相关规定.3.结合工作场所有关致癌物接触状况综合判断.,诊断细则规定,石棉所致肺癌、间皮瘤肺癌1.原发性肺癌诊断明确。2.接触石棉粉尘累计工龄7年以上(含7年)。3.潜隐期10年以上(含10年)。4.石棉肺合并肺癌者即可诊断。间皮瘤1.必须有细胞病理学诊断。2.接触石棉粉尘累计
6、工龄1年以上(含1年)。3.潜隐期15年以上(含15年)。,联苯胺所致膀胱癌1.原发性膀胱癌诊断明确。2.生产或使用联苯胺人员累计接触工龄1年以上 (含1年)。3.潜隐期3年以上(含3年)。4.联苯胺接触人员所患肾盂、输尿管移行上皮细胞癌可参照本标准。苯所致白血病1.经细胞病理学检查确诊。2.苯作业累计接触工龄1年以上(含1年)。3.潜隐期1年以上(含1年)。4.如有慢性苯中毒史者所患白血病即可诊断。,氯甲醚所致肺癌1.原发性肺癌诊断明确。2.生产和使用氯甲醚（二氯甲醚或工业品一氯甲醚）累计接触工龄1年以上(含1年)。3.潜隐期4年以上(含4年)。4.工作场所中甲醛、盐酸及水蒸气共存时产生的二
7、氯甲醚所致肺癌可参照本标准。砷所致肺癌、皮肤癌肺癌1.原发性肺癌诊断明确。2.含砷采矿及冶炼累计接触工龄3年以上(含3年)。3.潜隐期6年以上(含6年)。,皮肤癌1.原发性皮肤癌诊断明确。2.无机砷作业接触工龄5年以上(含5年)。3.潜隐期5年以上(含5年)。4.有慢性砷中毒病史者所患皮肤癌即可诊断。氯乙烯所致肝血管肉瘤1.病理组织学诊断为原发性肝血管肉瘤。2.从事聚氯乙烯生产,有明确的氯乙烯单体接触史,累计接触工龄1年以上(含1年)。3.潜隐期1年以上(含1年)。,焦炉工人肺癌1.原发性肺癌诊断明确。2.焦炉工累计接触工龄1年以上(含1年)。3.潜隐期10年以上(含10年)。铬酸盐制造业工人
8、肺癌1.原发性肺癌诊断明确。2.从事铬酸盐制造累计接触工龄1年以上(含1年)。3.潜隐期4年以上(含4年)。,石棉所致肺癌、间皮瘤职业接触石棉是纤维状容易粉碎的硅酸盐矿物质,有蛇纹石和纤蛇纹石类石棉（温石棉、绿石棉、白石棉）和角闪石类石棉（青石棉、铁石棉、直闪石、透闪石、阳起石）两大类，其中用途最广的是温石棉，它在世界的储量和产量均占90%以上。由于石棉不燃烧而能耐高温，能绝热和电绝缘性好，耐酸、碱和耐腐蚀，抗拉强度大，柔软而耐磨耗，表面积大而容易与其它物质紧密结合，所以广泛用于建筑、交通运输、石油、化工、电器、军工、尖端等工业。,主要职业接触石棉的作业有含石棉矿石或岩石的开采、运输、粉碎、筛
9、选、包装； 石棉丝、石棉布等石棉纺织品的制造； 石棉水泥的制造或用它制作石棉板、石棉高压管、石棉圆筒； 锅炉包履、船舶的隔壁衬里、内燃机接口填缝、垫圈等耐热石棉制品的制造； 汽车、卷扬机等的刹车带、离合器衬片等耐磨耗性石棉制品的制造、检修、更换；,用耐热性石棉制品进行绝热包覆作业； 以石棉制品作为包覆材料或建筑材料的建筑物及其附属设施、船舶等的检修或拆毁、废料处理； 石棉制品加工过程的钻孔、切断作业。,石棉的喷贴作业；,有电绝缘性、保温性、耐酸性等性质的石棉纸、石棉毡等石棉制品（用作电棉绝缘纸、保温材料、耐酸建筑材料等）、或含石棉的电解隔膜、砖瓦、墙粉等充填剂、塑料等制品的制造；,石棉所致肺癌
10、的病例报告 1935年美国的Lynch、Smith在对一位从事石棉纺织21年的石棉肺患者的尸检中，发现右下肺叶有支气管肺癌；同年英国的Gloyne在一位从事石棉纺织8年的女工右上肺叶，发现了鳞状上皮癌。 1947年Merewether报告，1923-1946年间对365例石棉肺尸检的结果，有65例并发肺癌,其并发率高达17.8%,显著高于一般病例尸检或矽肺病例尸检的肺癌并发率，认为石棉肺是发生肺癌的基础病变。 1983年横山邦彦等报告，1955-1981年间133名入院的石棉肺患者中，有26名并发肺癌,占21.1%。,我国1978年吴执中在“三十年来我国尘肺防治与研究的回顾与展望”的报告中，提
11、到长春市石棉厂12例石棉肺死亡者中，死于肺癌者2例、肝癌2例、食道癌1例；青岛市27年间，5名石棉作业工人患癌症，其中3例为肺癌，其接触石棉的工龄，分别为3 年、8年和17年。1979年王明贵等报告对4名死亡前未能诊断为石棉肺的石棉作业工人,死后尸检的结果，发现3例肺癌。1984年有张治对11例石棉作业工人肺癌的分析报告。,石棉所致间皮瘤的病例报告 1935年英国的Gloyne提示石棉作业工人的胸膜肿瘤可能与工作有关。 1952年加拿大的Cartier,1953年德国的Weiss都报告，在石棉作业工人中有石棉肺合并胸膜间皮瘤的病例。 1954年德国的Leichner，1955年英国的Bouse
12、r相继报告1例和4例石棉肺合并腹膜间皮瘤的患者。 1960年Wagner等报告在南非青石棉矿区4年间发现33 例间皮瘤病例之后，引起各国学者的广泛注意。 1977年McDonald报告，对1959-1976年间，22个国家报道的4539例间皮瘤分析的结果，有造船厂和大石棉工厂的城市，间皮瘤的发病率高。,我国1979年张治等报告，通过尸检病理学检查诊断1例期石棉肺合并胸膜间皮瘤的患者。 1979年保定地区卫生防疫站等报告，5年间通过对1521名涞源石棉矿工人的临床X线检查，发现4例高度怀疑是胸膜间皮瘤的患者，对其中1例期石棉肺患者，死后进行血性胸水穿刺病理学检查的结果，诊断为胸膜间皮瘤。 198
13、8年张璞等报告4例有明确石棉接触史并发间皮瘤患者的病理材料，其中3例胸内间皮肉瘤，1例胸腹腔间皮肉瘤。 1993年吴中亚等报告，在安庆石棉加工厂发现1例腹膜间皮瘤患者，该病例从事石棉加工作业24年，是通过腹腔大网膜组织切片的病理学检查诊断的。,石棉所致肺癌和间皮瘤的流行病学研究1955年Doll报告，在英国Rockdale纺织厂工作20年以上的113名工人中，因肺癌死亡的有11人，其发生肺癌的危险度为对照人群的13.75倍。 1971年松下秀鹤等归纳16篇各国的研究报告，发现在1950例石棉肺的尸检病例中，并发肺癌者489例，并发率高达25.07%。 1973年Gilson按接触石棉的作业、石
14、棉纤维的种类，归纳报道了其肺癌和间皮瘤的死亡率。结果见表6-1。,表6-1 石棉接触作业别、石棉纤维种类别的肺癌和间皮瘤的死亡率（Gilson 1973）,1973年Selikoff等对美国和加拿大17800名石棉绝热作业工人，1967-1971年间肺癌和间皮瘤的死亡与对照人群对比的结果,接触石棉工人肺癌和间皮瘤的死亡显著增多，接触石棉工龄长者比短者肺癌和间皮瘤的死亡显著增多。见表6-2。,表6-2 美国和加拿大17800名石棉绝热作业工人1967-1971年肺癌、间皮瘤死亡的观察数、预期数和其比值（Selikoff等，1973）,1973年Gilson根据Newhouse等报告的资料分析了石
15、棉接触量与肺癌死亡过度的关系，发现在石棉矿开采和粉碎作业石棉粉尘接触指数 （mppcfy,即每立方英尺百万粒子年）10 肺癌死亡的O/E值为 8200 肺癌死亡的O/E值为10.6400 肺癌死亡的O/E值为15.8800 肺癌死亡的O/E值为27.7在绝热材料和石棉纺织制造作业低中浓度接触 肺癌死亡的O/E值 男工为1.5女工为6.7高浓度接触 肺癌死亡的O/E值 男工为6.1女工为13.4表明接触石棉与发生肺癌之间有剂量反应关系。,1973年Enterline等报告,对1941-1967年间从石棉厂退职的1348名工人至1969年，按接触石棉的不同水平观察呼吸系统癌症死亡与对照人群对比的结
16、果,随着石棉粉尘接触量的增加呼吸系统癌症死亡的标化死亡比SMR增高，见表6-3。,表6-3 1941-1967年间从石棉厂退职的1348名工人至1969年，接触石棉的不同水平呼吸系统癌症死亡的观察数、预期数和标化死亡比SMR（Enterline等，1973年）,Selikoff等（1968）对370名从事石棉绝热作业者追踪调查的结果，其吸烟者发生肺癌的危险性比不吸烟不接触石棉者高约92倍，引起人们的高度注意。Hammond等（1979）证实，石棉和吸烟相乘作用的结果，能显著增高肺癌的死亡。他们对北美的17800名绝热作业工人追踪调查，按照有无吸烟，把其肺癌死亡率与美国癌症协会进行的有无吸烟的肺
17、癌死亡率作对比，发现接触石棉的吸烟者的肺癌死亡率为 601.6/10万不吸烟者的肺癌死亡率为 58.4/10万对照的 吸烟者的肺癌死亡率为 122.6/10万不吸烟者的肺癌死亡率为 11.3/10万,表6-4 是否吸烟和是否接触石棉其发生肺癌的相对危险度,Meurman等、McDonald.等、森永谦二等发表的队列调查，也证实接触石棉和吸烟，对肺癌的发生有相乘作用。,朱惠兰、王治明等（1986、1996）对9个石棉工厂的9950名工人和5个石棉矿山的6198名1972-1981年间，肿瘤的发生与死亡情况，进行全国性回顾性流行病学调查的结果，在石棉工厂和石棉矿山，分别发生45例和26例肺癌，其中
18、死亡的分别有42例和23例。石棉工厂和矿山肺癌的发病率分别高达 72.18/10万和64.52/10万，肺癌死亡率分别高达 67.37/10万和57.08/10万，标化死亡比SMR分别达6.33和9.4，均显著高于当地同年龄组居民的肺癌死亡率（p0.01）。他们还发现，接触石棉的工龄越长，肺癌的发生越多；接触石棉粉尘浓度较高的工种，其肺癌的发病率高。,但吸烟者的RR增大1.6倍，而接触石棉，但不吸烟者的RR增大10倍，接触石棉，又吸烟者的RR增大24.6倍，可以看出接触石棉和吸烟，对发生肺癌有相乘作用（1993）。他们在1993、1999报告，对上述队列中8个石棉工厂的5893名工人和4个石棉
19、矿的3583名工人，继续前瞻追踪到1986年，发现多数石棉工厂和矿山肺癌的发生增多，石棉工厂的肺癌死亡多达67例，肺癌的死亡率高达78.4/10万，比以前报告的67.37/10万增高。肺癌的RR为5.32（p0.01）、SRR为4.2（p0.01），显著高于对照组。,随后，他们对其中1个工厂的工人吸烟状况进行 了调查，结果表明如果设不接触石棉，也不吸烟者的 肺癌发生的相对危险度（RR）为1，则不接触石棉，,据全国石棉工厂（矿山）1972-1981年队列调查,发现4例胸膜间皮瘤，均并发石棉肺，说明间皮瘤的发生与接触石棉的关系密切（1986）。邹世渠等报告，1972-1981年间，涞源石棉矿发生3
20、例恶性胸膜间皮瘤，恶性胸膜间皮瘤的发生，在一般居民非常少，但该矿胸膜间皮瘤的死亡率高达24.91/10万。朱惠兰、王治明等（1993）报告的全国15年间（1972-1986年）回顾性和前瞻性队列调查，共发现7例间皮瘤，主要分布于原棉和选矿车间。,实验研究 1.吸入实验,Cross等（1967）给雄性大鼠每日6小时、每周5日、最长62周吸入平均86mg/m3的磨碎的加拿大产的温石棉，结果生存16个月的72只大鼠中25只有肺部恶性肿瘤，占31%。肿瘤的直径1mm 5mm，大部分为腺癌，也有一些是鳞状上皮癌和纤维肉瘤，还有1例间皮瘤。 Wagner等（1974）使SPFWistar大鼠每日7小时每周
21、5日、最长2年分别吸入10-14 mg/m3浓度的铁石棉直闪石、青石棉、加拿大产温石棉、南非产温石棉, 结果吸入上述石棉,都发生了肺的腺癌和鳞状上皮癌;而吸入前4种石棉，都发生了间皮瘤。,吸入石棉的887只大鼠中，有247只发生肿瘤（肺腺瘤及腺瘤症、肺癌、间皮瘤），而126只对照组大鼠中除14只发生肺腺瘤外，没有发生肺癌和间皮瘤。吸入石棉发生肺癌的90只大鼠中，有20只发生转移，肺癌的组织类型有性别差异，雄性大鼠腺癌多，而雌性大鼠鳞状上皮癌多。吸入石棉发生间皮瘤的11只大鼠中，吸入青石棉的4只，吸入加拿大产温石棉的4只，有2只在仅吸入1天99mg/m3hr的铁石棉和88 mg/m3hr青石棉就
22、发生了间皮瘤。实验还表明，大鼠随着吸入时间的增长，肺癌和间皮瘤的发生率也随之增高(见表6-5)。,表6-5 大鼠吸入不同时间各种石棉时肺癌和间皮瘤的发生状况（Wagner等，1974年）,* 2只吸入温石棉，1只吸入青石棉* 1只吸入铁石棉，1只吸入青石棉,2胸腔、腹腔注入实验1962年Wagner最先报告动物胸腔注入石棉可发生间皮瘤，他将温石棉（纤维及粉尘）、青石棉、铁石棉各50mg分别注入大鼠胸腔内，结果在注入温石棉的50只大鼠中发现有3只间皮瘤。1969年进一步报告，把20mg的铁石棉、温石棉、青石棉（天然的及脱油的），分别注入大鼠胸腔内，观察一生。发现4种石棉都引起间皮瘤，其发生情况铁
23、石棉38/96 、温石棉61/96、天然青石棉55/94 、脱油青石棉56/96。,1973年和1977年他们进一步报告，用国际抗癌协 会（UICC）标准石棉粉尘样品进行胸腔注入实验的结 果，青石棉的间皮瘤发生率最高，达 61%铁石棉 36%直闪石 34%加拿大产温石棉 30%罗德西亚产温石棉 19%，极精的加拿大产SFA温石棉 高达 66%。,朱惠兰等（1988年）分别给雄性大鼠胸腔内注入河南产青石棉短纤维（10）和四川产温石棉短纤维（5）各30mg，于注入后1、3、6、9、12、15、18、21个月，分批每组处死4-5只大鼠，进行病理学检查，结果注入青石棉短纤维、青石棉长纤维、温石棉短纤维
24、组，均诱发出恶性间皮瘤，其发生数分别为1/45、8/31和5/39。 随后王朝俊（1989、1993）发表了不同地区国产石棉诱发大鼠胸膜间皮瘤、石棉诱发大鼠间皮瘤298例的病理学观察报告，均得到阳性结果。 罗素琼等（1999年）把4种国产青石棉各40mg，分别注入大鼠右侧胸腔内，结果在4组大鼠中均诱发出胸膜间皮瘤，其诱发率高达56.0-68.8%。,Reeves（1971年）报告把铁石棉、青石棉、温石棉，长时间磨碎成较短纤维样品，分别给大鼠、家兔、豚鼠、仓鼠的胸腔及腹腔注入10 mg-20mg。结果注入温石棉的大鼠、注入青石棉的大鼠和家兔都发生了间皮瘤。 Scheuer（1973年）报告把4种
25、UICC标准石棉粉尘样品（铁石棉、直闪石、温石棉A、青石棉）分别注入大鼠腹腔内，结果约有50%发生间皮瘤。Engelbrecht等（1973年），也将含石棉的各种硅酸盐给大鼠腹腔注入，得到阳性结果，青石棉的肿瘤发生率高达90%，比温石棉的30%高。 从以上石棉的吸入实验和胸（腹）腔注入实验结果，得到支持人类发生肺癌和间皮瘤的有力证据。,石棉所致肺癌的临床表现及病理1. 发病年龄，死亡年龄 根据Hueper（1966）的归纳，肺癌合并石棉肺的平均死亡年龄，美国为50岁、加拿大为57岁、英国为44.6岁、德国为52岁、意大利为49岁。 Kannerstein等（1972）报告的50例，平均为60.
26、3岁。 Whitwell等（1974）报告的88例，平均为59.1岁。 朱惠兰等报告的45例石棉厂工人肺癌，发病年龄平均55.9岁（男57.9岁、女50.4岁），一般在确诊后1年内死亡，与同期全国肿瘤调查资料相比，男、女工肺癌的死亡年龄，平均提前1.5岁和8岁；26例石棉矿工人肺癌，发病年龄平均56.4岁，死亡年龄平均57.1岁，与全国肿瘤调查的资料相比，死亡年龄平均提前2.5岁。,2. 接触时间 Hueper等报告，接触石棉尘发生肺癌的时间平均16-20年，但在各国也有仅接触石棉尘1-5年，甚至4个月后发生肺癌的病例。 朱惠兰、王治明等报告，接触石棉尘工龄不足5年者有的发生了肺癌。3. 潜隐
27、期 从开始接触石棉尘到发生肺癌，多数报告认为平均20年以上，但也有报告说4年或6年就有肺癌发生。 日本尸检例，潜隐期最短11年，最长46年，平均32.6年。 朱惠兰等报告，石棉厂工人肺癌发病的潜隐期，平均21.7年（男21.21年、女23.2年），最短8.8年，最长33.7年；石棉矿男工肺癌发病的潜隐期，平均22年（6.8-32.3年）。,4. 发生部位Hueper、Kannerstein等、Whitwell等、濑良好澄的报告都认为，石棉肺合并肺癌的发生部位，以肺下叶较多。但Auerbach等对196例石棉所致肺癌的统计结果，有三分之二原发于肺上叶。濑良好澄和Kannerstein等还报告，末
28、梢型比中心型多。Nordmann、Gloyne、Hueper等、Cordova等、ODonnel等报告有多中心性发生的肺癌。,5. 症状和体征与一般居民的肺癌无大差异。初期症状有咳嗽、咳痰等呼吸系统的症状，但也有没有症状者。随着肺癌病变的进展，可能出现咳血、胸痛、呼吸困难，甚至压迫上腔静脉血液回流，在胸部和两上肢出现静脉怒张、紫绀、浮肿；或肺尖部肿瘤增大，压迫神经出现一侧上肢或肩部的电击性疼痛、臂神经丛区域的感觉麻痹和肌肉萎缩，或伴有同侧瞳孔缩小、眼睑下垂、眼裂狭小，面颈部出汗减少；癌性胸膜炎和心外膜炎等。胸部听诊，在吸气时肺底部可听到持续性捻发音。 胸部X线和CT摄片可见肺癌阴影、胸膜肥厚斑
29、阴影或钙化。咳痰中可见石 棉小体。,6. 组织病理学类型经支气管镜的肺活检（TBLB）、胸腔镜下的肺活检（VATS）、开胸活检、尸检的组织病理学检查，一般认为腺癌多见，但比一般肺癌，鳞状上皮癌或小细胞癌多。但也有的报告说鳞状上皮癌最多，例如Auerbach等把196例接触石棉所致肺癌和659例非接触石棉所致肺癌对比的结果：鳞状上皮癌，分别占49.0% 50.8%小细胞癌， 分别占24.5% 15.4%腺癌， 分别占14.8% 18.5%大细胞癌， 分别占10.2% 13.5%据报告，发生频度低，但偶尔能见到2种以上组织病理类型的混合癌或重复癌，日本近畿中央病院曾发现一例从事石棉作业33年的64
30、岁男工，在左肺形成鳞状上皮癌、腺癌和小细胞癌生成的小儿拳头大的肿瘤。,石棉所致间皮瘤的临床表现及病理1. 发病年龄、死亡年龄 Hueper（1966年）归纳的德国、加拿大、英国、意大利和南非的55例石棉肺并发间皮瘤的发病年龄，平均52岁（31-68岁）。 日本横须贺共济病院39例石棉所致间皮瘤的发病年龄，平均65.4岁（30-89岁）。 Elmes（1973年）报告的北爱尔兰63例、英国111例、其他地区121例石棉所致间皮瘤的死亡年龄，平均分别为63.3岁（39-88岁）、60.3岁（32-82岁）、54.25岁（32-83岁）。 Bianchi等（2001）报告的意大利557例石棉所致间皮
31、瘤的死亡年龄中间值为69岁（32-93岁）。 朱惠兰、王治明等调查的7例间皮瘤的死亡年龄平均为63.7岁，最小年龄53岁。,2. 接触时间Hueper报告的55例石棉肺并发间皮瘤，接触石棉的时间，平均为14年（4-42年）。 Borrow等报告的72例石棉所致间皮瘤，接触石棉的时间平均为25年（15-35年），但其中有4例接触时间不足4年，有2例分别只接触石棉16个月和18个月。 Milne报告的澳大利亚32例石棉所致间皮瘤中，有5例曾接触过高浓度石棉，其接触时间不足1年。 日本横须贺共济病院报告的39例间皮瘤，其接触石棉的时间，平均27.6年（3-47年）。 朱惠兰、王治明等报告，在石棉厂发
32、现有工龄不到4年而死于胸膜间皮瘤者。,3. 潜隐期 石棉所致间皮瘤的潜隐期通常比肺癌长。 Hueper归纳的55例石棉肺并发间皮瘤,潜隐期平均 28年（19-35年）。 Bianchi等报告的意大利港湾城市的里雅思特蒙法 尔康）地区557例间皮瘤的潜隐期平均 48.8年（14-75年）。 日本报告的39例石棉所致间皮瘤的潜隐期，平均 43年（7-68年）。 朱惠兰等调查的7例石棉所致间皮瘤，潜隐期平均 28.8年。,4. 发生部位主要发生在胸膜（包括纵隔胸膜、横膈膜胸膜）,其次发生在腹膜。通常胸膜间皮瘤占80%以上，但美国和瑞典的绝热绝缘工腹膜间皮瘤较多（Rusch，1990；Suzuki，2
33、001） 佐佐木正道等（1999年）对日本大阪117例石棉所致间皮瘤统计的结果，胸膜间皮瘤占82.2%、腹膜间皮瘤占13.6%、心膜间皮瘤占3.4%。 我国也是胸膜间皮瘤比腹膜间皮瘤多。,胸膜间皮瘤的初发症状，以呼吸困难、胸痛和咳嗽较多，日本的病例统计分别占48%、37%和20%，但在初期约有15%没有自觉症状。确诊时，呼吸困难和胸痛，分别增至85%和52%。呼吸困难是因胸水或气胸所致，约85%有胸水。腹膜间皮瘤的初发症状，以腹部胀满、腹痛和腹水较多。胸痛和腹痛，开始时常为钝痛，以后变得激烈，持续，不局限于特定部位，有时为弥漫性；随着间皮瘤的进展，疼痛增强。血性胸腹水的频变约40%以下。196
34、0年以后发现间皮瘤的患者，血小板增多，其发生频度达50%左右。胸部X线摄影，最多见胸水贮留，可见接连胸膜的软组织样肿瘤阴影、境界不规则的胸膜肥厚、叶间隙肿瘤阴影，偶尔能见多发性的结节性肿瘤阴影、孤立性肿瘤阴影。,5. 症状和体征,6. 组织病理学类型通过全身麻醉下的胸腔镜下活检；局部麻醉下，用胸腔镜 、腹腔镜、灭菌的支气管纤维内窥镜下活检；经皮穿刺活检和胸（腹）腔液细胞学检查；开胸（腹）手术活检；尸检，可确定间皮瘤的组织病理类型。间皮 瘤组织，基本上由上皮样细胞和肉瘤样细胞形成。恶性间皮瘤的组织病理类型，主要分为上皮型，肉瘤性和混合型等三型。几乎所有报告认为上皮型占 50-70%。佐佐木正道等
35、对日本117例石棉所致弥漫性间皮瘤分类的结果，上皮型占60.2%、肉瘤型占8.5%、混合型占 31.3%。而法国则上述3型分别占60%、9%和16.5%， 另有促结缔组织增生型1.2%、其他型9%。,石棉所致肺癌的诊断有肺癌的临床症状和体征；经胸部X线或CT的临床影像检查有肺癌阴影;痰液、开胸肺活体组织、尸检肺组织、支气管镜下肺活体组织、胸腔镜下肺活体组织等的细胞病理或组织病理学检查，确诊的原发性肺癌。 在石棉工厂或矿山有明确接触石棉粉尘的历史，在工作场所接触石棉粉尘的累计工龄达到7年以上（含7年）者。 从开始职业接触石棉粉尘至发生肺癌的潜隐期在10年以上（含10年）者。 已确诊为职业性石棉肺
36、患者所并发的肺癌，即可诊断为石棉所致肺癌。,石棉所致间皮瘤的诊断须有通过全身麻醉下胸（腹）腔镜下所取活体组织, 或局部麻醉下用胸（腹）腔镜、支气管纤维内窥镜所取活体组织，开胸（腹）手术切取的活体组织，尸检组织，经皮穿刺胸（腹）腔所取得的活体组织和胸（腹）腔液的细胞病理学和组织病理学检查，才能诊断。 在石棉工厂或矿山，有明确接触石棉粉尘的历史，在工作场所接触石棉粉尘的累计工龄达到1年以上（含1年）者。 从开始职业接触石棉粉尘至发生间皮瘤的潜隐期在15年以上（含15年）者。临床症状或体征相似，需要进行鉴别诊断的，有肺癌、其他脏器癌的癌性胸（腹）膜炎、结核性胸膜炎、其他炎症性胸（腹）水、石棉所致胸膜
37、肥厚等。,联苯胺所致膀胱癌,职业接触联苯胺主要作为染料中间体合成染料，其衍生染料已达250多种，用于纺织印染和有机化学合成、制革、塑料、印刷，在橡胶工业用作硬化剂，也用作试验室试剂，用于检验高价金属和血色素检查，也可作为显微镜用色素。在联苯胺的生产和上述使用过程，都可能接触到联苯胺。,病例报告 德国的Rehn1895年报告了在染料厂发现的4例接触芳香胺化合物（包括联苯胺）所致职业性膀胱癌。起初认为是苯胺所致，但随后的调研表明，染料工业中所用的联苯胺和-萘胺，才对人有致膀胱癌的作用。 以后瑞士的Schedler、英国的Ross、日本的竹村俊治、美国的Gehrmann、意大利的Dimaio等相继报
38、告各国接触联苯胺所致膀胱癌病例。 到1975年，Haleg已查到在7个国家已报告1798例接触联苯胺所致膀胱癌（见表6-6）。,表6-6 各国报告的接触联苯胺所致膀胱癌病例数,1953年日本接受我国联苯胺的订货，连续3年增产联苯胺，最盛时的1955年，产量多达1300吨。随后陆续有膀胱癌患者发生，1965年以后出现膀胱癌的发病高峰，到1973年底、1985年底、1992年底，已累计发生146例、288例和437例因接触联苯胺和-萘胺所致泌尿系统肿瘤（主要是膀胱癌）。1959年天津报告了我国首例接触联苯胺所致膀胱癌病例，到1978年已发生20例，到1992年已累计发生50多例；上海到1992年已
39、累计发生20例；吉林到1992年已累计发生8例。,流行病学研究 英国的Case等（1954年）对染料化学工业的4662名工人进行长达5年大规模流行病学调查研究的结果，接触联苯胺、-萘胺和-萘胺或其混合物的工人，膀胱癌的死亡率比一般人群高达30倍，接触-萘胺、联苯胺和-萘胺工人的膀胱癌发生率，分别比一般人群高61倍、19倍和16倍。 接触芳香胺（包括联苯胺）工人的膀胱肿瘤发生率，各国报道有一定的差异，除统计计算方法不完全一致，还可能与接触芳香胺的种类、年限和工种有差别所致，但其发生率，均显著高于一般人群（见表6-7）。,表6-7 芳香胺接触者的膀胱肿瘤发生率,Scott（1962年）对从事联苯胺
40、制造作业的142名工人和使用作业的86名工人的膀胱癌发生率统计的结果，分别高达17.6%和17.4%，无大差异。 但石津澄子（1975年）则发现联苯胺制造作业工人的膀胱癌发生率高达19.0%，明显高于联苯胺使用作业工人（2.9%），见表6-8。,表6-8 联苯胺制造和使用作业工人的膀胱癌发生状况,Bulbulyan等（1995年）对前苏联生产工厂接触-萘胺或联苯胺1个月以上的4581名工人（男2409、女2172）的癌症发病和死亡调查结果，男工膀胱癌的标化发病比SIR为3.94、标化死亡比SMR为2.79；女工膀胱癌的SIR为8.61、SMR为3.11，均显著高于一般人群。我国毕文芳、冯佩文等
41、对5个省市21家生产和使用联苯胺工厂的接触联苯胺1年以上的3043名工人（男2162、女881），调查1972-1981年间膀胱癌发病和死亡情况，结果共发生31例膀胱癌，其中男工30例。联苯胺作业男工的膀胱癌发病率高达167.84/10万，非常显著地高于对照组（5.21/10万），相对危险度RR为32.2；联苯胺作业男工膀胱癌死亡12例，死亡率高达67.14/10万，也非常显著地高于对照组（5.21/10万）；,用上海各年龄组男性膀胱癌的发病率和死亡率作为标准计算的联苯胺作业男工的膀胱癌预期发病数和死亡数分别为1.19和0.46，而实际发病数和死亡数分别为30例和12例，故标化发病比SIR为2
42、5.21、标化死亡比SMR为26.09，p0.01。表明联苯胺作业男工的膀胱癌发病率和死亡率比一般上海市男性居民高25.21倍和26.09倍，见表6-9。,表6-9 接触联苯胺男工和对照男工膀胱癌的发病率、 死亡率和SIR、SMR,接触联苯胺男工的不同工种膀胱癌发病率统计结果，生产联苯胺的压滤工和转位工膀胱癌发病率最高，分 别高达687.88/10万和427.35/10万，而使用联苯胺的 还原工、合成工、辅助工和后处理工的膀胱癌发病率分别高达303.77/10万、186.27/10万、152.67/10万和 48.54/10万，见表6-10。,表6-10 接触联苯胺男工的不同工种膀胱癌发病率,
43、毕文芳等（1992）进一步探讨了接触联苯胺致膀胱癌的危险性与吸烟之间的关系，发现接触联苯胺吸烟者发生膀胱癌的危险性增大31倍（SIR=31.57），而接触联苯胺不吸烟者发生膀胱癌的危险性仅增大11倍（SIR=11.1），表明前者发生膀胱癌的危险性约为后者的3倍。实验研究1950年Spitz报告，大鼠经皮下注入联苯胺，能诱发出肝癌（9.8-11.1%），此后把联苯胺通过喂饲、灌胃或涂敷皮肤给大鼠、小鼠、仓鼠、狗、兔、猴等动物，诱发出以肝肿瘤为主的多种癌瘤，膀胱癌主要发生在狗和少数兔子身上。,动物实验研究还证明大鼠经口给与4500mg/kg的联苯胺30日，或大鼠吸入10mg/m3的联苯胺56周，或
44、大鼠经皮下注入2100mg/kg的联苯胺35周，或小鼠经皮下注入8g/kg的联苯胺35周，都能诱发出癌症。 Zabezhinskil（1970年）报告，给大鼠吸入联苯胺8个月后，有11/14大鼠发生肿瘤，其发生部位和其它途径给联苯胺的情况一致。联苯胺的同类物，双甲基、双甲氧基和双氯联苯胺等，对人的致癌性尚未确认，但对大多数动物可诱发出膀胱癌。以上实验研究证实联苯胺有致癌性，在狗和兔身上能诱发出膀胱癌，这是支持人类接触联苯胺可致膀胱癌的有力证据。,临床表现及病理 1发病年龄、死亡年龄 Case（1954年）报告，染料工厂接触芳香胺（包括联苯胺）所致膀胱癌的发病年龄，平均为40.5岁，比一般人群的
45、膀胱癌发病年轻20岁。 石津澄子（1975年）报告，对105例接触联苯胺所致膀胱癌患者统计结果，发病年龄平均为47.3岁（29-60岁）。 Scott（1962年）对55例、石津澄子（1975年）对27例接触芳香胺（包括联苯胺）所致膀胱癌统计结果，其发病时的年龄，平均分别为50.4岁和48.2岁，而死亡时的年龄，平均分别为53.7岁和51.8岁。 我国毕文芳、冯佩文等报告，接触联苯胺所致膀胱癌的发病年龄平均为52.6岁（35-68岁），死亡年龄为48-72岁。,2接触时间 Case等在2466名仅接触1年芳香胺（包括联苯胺）的工人中就发现486例膀胱癌患者。 而Scott在接触6个月以上的66
46、7名工人中，发现123例膀胱癌，表明接触较短时间，即可诱发膀胱癌。 日本职业性疾病的认定标准规定，从事接触联苯胺及其盐类3个月以上原发的泌尿系统（肾脏、肾盂、输尿管、膀胱及尿道）肿瘤，即可诊断。3潜隐期 从开始接触联苯胺到发生膀胱癌的期间，据Scott（1962年）归纳的资料和石津澄子（1974年、1985年）统计的资料，潜隐期的平均为16 -22年，最短者仅1年，最长者50年，见表6-11。,表6-11 德国、瑞士、英国、日本接触芳香胺 所致膀胱癌的潜隐期,我国毕文芳、冯佩文等报告，接触联苯胺后发生膀胱癌的潜隐期为3-29年，生产和使用联苯胺工人发生膀胱癌的潜隐期平均分别为16.5年和21.
47、3年。4发生部位接触芳香胺（包括联苯胺）引起的泌尿系统肿瘤，据石津澄子对日本146例的统计分析,单纯发生于膀胱的癌症最多，有123例，占84.2%；膀胱并发肾盂或输尿管或前列腺癌症者12例，占8.2%，两者合计135例，占92.5%。而发生于膀胱以外泌尿系统癌症者共11例(肾盂和输尿管癌症5例，输尿管癌症4例、肾盂和肾脏癌症1例、肾盂癌症1例），占7.5%。,5症状和体征 与一般人群的膀胱癌无大差异。初发症状主要是 血尿，其次是因膀胱刺激出现尿频，偶尔有排尿痛或下腹部痛。据Deming对109例膀胱癌患者的观察，近90%有血尿。吉田修对163例膀胱癌患者的初发症状统计结果也证实有血尿者多达12
48、6例，占77.4%，其中无症状而肉眼血尿者就多达81例，约占总数的50%；而有膀胱刺激症状者67例，占41.1%；有下腹部疼痛和排尿障碍者，各2例，各占1.2%。尿离心沉渣的显微镜检查可检出血尿。当每个高倍视野下的红细胞数5个，即可认为血尿阳性。尿沉渣细胞检查，通过Papanicolaou染色或吖啶醇荧光染色，可检出膀胱粘膜脱落细胞的形态和细胞核的异常，发现癌细胞，判断其恶性程度。膀胱镜检，可直接看出癌症的形态，是属于蘑菇样乳头状瘤或是上皮内癌的非乳头状瘤。,6组织病理学类型石津澄子对49例接触联苯胺所致膀胱癌经病理组织学确诊的病例统计的结果，移行上皮癌43例，占87.8%；其次为鳞状上皮癌5
49、例，占10.2%；此外有1例多发性乳头状癌，占2.0%。 诊 断 有膀胱癌的临床症状（血尿、尿频、排尿痛、下腹部痛）；尿沉渣镜检血尿阳性；尿沉渣膀胱粘膜脱落细胞Papanicolaou染色或吖啶醇荧光染色检查发现癌细胞；膀胱镜下直接观察到癌症形态；活体或手术切除组织的病理学检查确诊的原发性膀胱癌。膀胱镜检查和活体组织病理检查，对判定膀胱癌的类型和浸润程度最确实。联苯胺所致膀胱癌的血尿，需要与甲苯胺、5-氯-2-甲苯胺、硝基苯、苯胺和泌尿系统结石症等所致血尿进行鉴别。一般根据有无联苯胺接触史，容易鉴别。,在生产或使用联苯胺的工作场所，累计接触联苯胺的工龄在1年以上（含1年）者。从开始职业接触联苯胺至发生膀胱癌的潜隐期在3年以上（含3年）者。联苯胺接触者单独患肾盂、输尿管移行上皮细胞癌者，视同膀胱癌，可以诊断。,苯所致白血病,职业接触苯可由煤焦油提炼和石油裂解重整获得。用途极为广泛，可用于合成和制造乙苯、苯乙烯、环己烷、苯酚、异丙苯、烷基性洗涤剂、马来酸酐、香料、调味剂、染料、颜料、医药、农药、化肥、炸药、增塑剂、防虫剂、防腐剂、酒精变性剂、绝缘油、燃料等多种化工产品；还用作油脂、油墨、油漆涂料、喷漆、树脂、橡胶、凹版印刷等的溶剂和稀释剂；作为胶粘剂用于制鞋和箱包业；还添加到汽油中用作抗爆剂。在以上生产和使用过程，都可能接触苯。,
