1、细菌耐药的高危因素及应对策略 碳青霉烯暴露后的抗生素选择策略,院内获得性细菌 “完美的风暴 ”,MRSA hVISA MDR A. baumannii MDR P. aeruginosa CRE ESBL(+) E. coli ESBL(+) K. pneumoniae VRE ,Trends in Molecular Medicine May 2012, Vol. 18, No. 5:263-272,院内获得性细菌 “完美的风暴 ”,多项新研究显示，既往使用碳青霉烯是诱发高度耐药细菌的独立危险因素：CRPA（耐碳青霉烯铜绿假单胞菌） CRAB （耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌） SM（嗜麦芽窄食单胞
2、菌） CRE（碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌）,既往使用碳青霉烯是诱发高度耐药细菌的独立危险因素,长时间住院 手术 创伤 感染史 肠道定植 广谱抗生素 (碳青霉烯, 环丙沙星等) 中心静脉导管或导管留置 入住烧伤 ICU 机械通气,PDR 细菌感染的危险因素,中国IMS公司市场数据库主要碳青霉烯类品牌,市场份额3/4代头孢第一(12%)，BLIC第二（6.9%)，碳青霉烯类第三（4.5%）。 中国碳青霉烯类的增长迅速，2006-2010年间年均增长率33%，远超出其他两类（3/4代头孢3.3%，BLIC 1.2%）。,针剂抗生素 $7,486 Million, 中重度HAI占23.4%,金额：Mi
3、o USD,碳青霉烯类 33.4%,3/4代头孢 3.3%,BLIC 1.2%,总体增长 6.0%,CARBAPENEM碳青霉烯类（中国） 主要品牌(原研+国产）,MEROPENEM 美罗培南 7种,IMIPENEM 亚胺培南 8种,PANIPENEM 帕尼培南 1种,BIAPENEM 比阿培南 2种,ERTAPENEM 厄他培南 1种,20062010年碳青霉烯类在中国的使用显著上升，主要品牌从06年的8个到2010年的19个，出售量从507万支（2006年）到2011万支(2010年），销售额从8.6亿（2006年）到28.8亿（2010年）。5年间的支数增长率40%。,2010 Q1 C
4、HINA IMS Data,中国IMS公司市场数据库主要碳青霉烯类品牌,2010年,2009年,2008年,2007年,2006年,亚胺培南 万支,以亚胺培南为例子,选择抗菌药耐药菌株,MRSA,VRE,MDR Klebsiella,MDR Enterobacter,MDR Pseudomonas,MDR Acinetobacter,CDI,抗生素应用与细菌耐药:复杂的关系,Landman et al. Arch Intern Med 2002;162:1515-20, Quale et al. Clin Infect Dis 2002;35:834-41, Manikal et al. Cl
5、in Infect Dis 2000;31:101-6, Saurina et al. J Antimicrob Chemother 2000 ;45 :895-8, Lautenbach et al. Clin Infect Dis 2001;33:1288-94., Paterson et al. Clin Infect Dis 2000;30:473-8., Lee et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004 Jan;48(1):224-8, Lepper et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:292
6、0-2925, Cao B, et al. J Hosp Infect. 2004;57:112-118, Mentzelopoulos SD, et al. Int Care Med. 2007;33:1524-1532, Soul et al. Clin Infect Dis. 2008 Mar 15;46(6):847-54., Nelson et al. Infect Control Hosp Epidemiol 1994 ;15 :88-94, Lai et al. Infect Control Hosp Epidemiol 1997 ;18 :628-32, Yip et al.
7、Infect Control Hosp Epidemiol 2001 ;22 :572-5, Gaynes 3et al. Clin Infect Dis 2004 ;38 :640-5,碳青霉烯暴露的定义 碳青霉烯暴露的影响 首选：策略性使用、保护性使用 替换：治疗无效后经验性替换 替换：目标治疗、治疗有效的经验性策略轮换,既往90天内使用过碳青霉烯类抗生素 亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 比阿培南医院生态、个体生态改变,碳青霉烯暴露 Carbapenem Exposure,碳青霉烯暴露的定义,碳青霉烯耐药,铜绿、不动、肠杆菌科细菌的挑战 高危因素包括：碳青霉烯类使用、入住ICU、住院时间长、
8、侵入性操作 治疗困难 院内流行、院感控制,碳青霉烯暴露的定义 碳青霉烯暴露的影响 首选：策略性使用、保护性使用 替换：治疗无效后经验性替换 替换：目标治疗、治疗有效的经验性策略轮换,对单个病房碳青霉烯类抗生素使用后微生物分离率、耐药率影响的文献较少。 在烧伤病房研究认为亚胺培南使用6个月与亚胺培南使用前比较微生物分离率及耐药率的有一定影响。 从耐药监测结果看，近年无论非发酵菌、肠杆菌科细菌对碳青霉烯耐药率快速上升。尤其ICU是碳青霉烯使用重点区域、其碳青霉烯耐药菌分离率也颇高。,碳青霉烯暴露对医院生态影响,碳青霉烯暴露对患者个体生态影响,影响患者与菌群的平衡的破坏 肠道菌群 口咽部菌群 皮肤菌
9、群 阴道菌群,Lancet Infectious Diseases 2001; 1: 101114,引起显著肠道菌群改变： 减少：肠杆菌细菌、链球菌、金葡菌 增加：肠球菌属、念珠菌属 厌氧菌减少：梭状芽孢杆菌、革兰阴性球菌、拟杆菌属,碳青霉烯暴露对肠道菌群影响,Alpe Adria Microbiol J 1993; 3: 13764. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991; 10:52427. JAC. 1990,26:399-409.,碳青霉烯诱发CRAB （耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌）,碳青霉烯使用增加CRAB感染 筛选环境耐药菌、克隆播散，增加外源性CR
10、AB(耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌)感染风险,碳青霉烯筛选或诱导SM（嗜麦芽窄食单胞菌）,碳青霉烯类的使用是嗜麦芽窄食单胞菌多重耐药的危险因子,嗜麦芽窄食单胞菌在血液科不容忽视,宋陆茜 ， 常春康 ， 蒋燕群，等. 血液科病房临床分离菌株的变迁及耐药性分析. 诊断学理论与实践. 2008；7（5）：526-531.,嗜麦芽窄食单胞菌血液科检出比率上升,2003年 2004年 2006年 2007年,糖非发酵菌的变迁（中国CHINET 2005-2010）,鲍曼不动杆菌 （86%-90%）,以3种细菌为主 检出率略有降低，但不动杆菌属细菌有增加趋势,International Journal of A
11、ntimicrobial Agents 39 (2012) 33 38,亚胺培南是多耐药鲍曼不动杆菌的诱导物,碳青霉烯暴露的定义 碳青霉烯暴露的影响 首选：策略性使用、保护性使用 经验性初始治疗需要关注的问题 替换：治疗无效后经验性替换 替换：初始治疗后的目标治疗,肠杆菌科细菌：极少耐药、最高活性 非发酵菌：铜绿耐药25%30；不动耐药超过60%；嗜麦芽天然耐药 敏感的革兰阳性菌,碳青霉烯经验性初始治疗的覆盖,成为重症感染患者、粒缺患者经验性治疗的最常选择,碳青霉烯经验性初始治疗,碳青霉烯经验性初始治疗的地位,碳青霉烯经验性初始治疗,既往是否有碳青霉烯暴露史 既往是否有ICU入住史 既往是否有
12、机械通气病史 既往是否有铜绿或鲍曼分离病史 是否留置各类植入导管或装置 住院时间是否1周，所在病房是否有铜绿、鲍曼流行,选择碳青霉烯经验性初始治疗前考虑的第一个问题,CRPA、CRAB、CRKP感染风险,是否有较碳青霉烯更佳的选择？,致病原分离情况：早发性HAP vs 迟发性HAP,早发性和迟发性HAP致病原皆以鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌为多见，但铜绿假单胞菌，迟发性HAP23.45%(117/499)分离率高于早发HAP15.32%(17/111）（但P0.05）,注：纵坐标为百分比（%）,致病原构成：VAP vs 非VAP,VAP鲍曼不动杆菌和金黄色葡萄球菌
13、的分离率为50.52%(97/192)和21.35%(41/192)，显著高于非VAP患者分别为20.57%(86/418)和9.80%(41/418)，P值分别为0.0000和0.0002,纵坐标为百分比（%），: 两组相比p0.05,致病原分离情况：使用抗生素 vs 未用抗生素,纵坐标为百分比（%），: 两组相比p0.05,HAP前90天内使用抗生素的患者致病原以鲍曼不动杆菌分离率显著高于未使用抗生素组,中国16家大型教学医院呼吸科HAP临床调查 142株鲍曼不动杆菌的抗生素敏感性,中国16家大型教学医院呼吸科HAP临床调查 48株肠杆菌科细菌的抗生素敏感性,受试菌株包括为肺炎克雷伯杆菌2
14、3株、大肠埃希菌19株、肠杆菌属6株。 4株碳青霉烯耐药菌株均为肺炎克雷伯杆菌,中国16家大型教学医院呼吸科HAP临床调查 49株金黄色葡萄球菌的抗生素敏感性,HAP主要致病原耐药情况,金葡菌中MRSA比例为87.76%； 鲍曼不动杆菌对碳青霉烯不敏感率约为78.87%； 铜绿假单胞菌对碳青霉烯不敏感率约为74.39%。,2005-2012年CHINET耐药监测肺炎克雷伯菌 碳青霉烯类耐药率（%）,2012年CHINET 15家医院9576株克雷伯菌属耐药率,对表达KPC菌株的体外抗菌药物敏感性,J Antimicrob Chemother. 2010 Jun;65(6):1119-25,20
15、05-2012年CHINET耐药监测不动杆菌属 碳青霉烯类耐药率（%）,年,耐药率（%）,亚胺培南,美罗培南,2012年CHINET 15家医院8739株不动杆菌属 (鲍曼不动89.6%)细菌的耐药率（%）,全球鲍曼不动杆菌对替加环素敏感性监测 （T.E.S.T.）2004-2009,T.E.S.T监测显示鲍曼不动杆菌对替加环素仍表现出较好的体外敏感性,Clin Ther. 2011 Dec 15,PubMed上22篇文献报道了替加环素对2384株不动杆菌（1906株鲍曼）的抗菌活性，其中90以上菌株（包括MDRAB和CRAB）MIC小于2mg/L 8个临床试验包括42个MDRAB感染的重症患
16、者，其中32个患者使用替加环素得到较好疗效；3个患者在使用过程中进展为替加环素耐药 替加环素体外抗菌活性测定因素影响多，较难评价 体内疗效经验有待继续积累,Drosos EK, et al. JAC, 2008, 62:44-45,2005-2012年CHINET碳青霉烯类耐药肠杆菌属,耐药率（%）,2012年CHINET 15家医院3031株肠杆菌属细菌耐药率,对3种碳青霉烯类的耐药率上升 对阿米卡星、两种酶抑制剂复方、头孢吡肟和环丙沙星的耐药率20%,2012年15家医院31277株肠杆菌科细菌耐药率（%）,2012年15家医院19613株非发酵菌耐药率（%）,替加环素作为单药治疗(M组)
17、或假定有效单药治疗(PAM组)5天。PAM组中，所有联合应用抗生素者在体外显示对目标致病菌耐药，或尽管存在体外敏感性但经5天治疗后临床疗效和微生物学疗效欠佳。 45例患者 (35例为ICU患者) 28例为鲍曼不动杆菌感染 23例为肺炎克雷伯菌感染 21例为VAP/HCAP，10例为BSI，14例为手术部位感染 总体临床有效率为80% M组临床有效率为81.8% PAM组临床有效率为78.3% VAP/ HCAP患者的临床有效率为90.5% ，BSI患者的临床有效率为80% ，外科术后或伤口部位感染的临床有效率为64.3%和85% 替加环素治疗的M组中耐药肠杆菌重复感染发生率为31.8%，PAM
18、组耐药肠杆菌重复感染发生率为13% (p 0.001).,替加环素对多重耐药G-杆菌感染的治疗,Poulakou et al. J Infection 2009;58: 273-284,既往是否有碳青霉烯暴露史 既往是否有ICU入住史 既往是否有机械通气病史 既往是否有铜绿或鲍曼分离病史 是否留置各类植入导管或装置 住院时间是否1周，所在病房是否有铜绿、鲍曼流行,选择碳青霉烯经验性初始治疗前考虑的第一个问题,CRPA、CRAB、CRKP感染风险,根据当地监测结果，可以选择替加环素氨基糖苷/氟喹诺酮,对于产ESBLs菌株感染患者如何个体化治疗？ 选择碳青霉烯or替加环素 危重患者首选碳青霉烯 通
19、过PK/PD原理合理使用替加环素提高疗效 评估合并非发酵菌感染可能性 考虑铜绿、鲍曼感染危险因素是否存在 结合当地细菌耐药监测数据,选择碳青霉烯经验性初始治疗前考虑的第二个问题,改变用药策略，提高用药频率，获得良好临床疗效 对CRAB、CRE、CRPA筛选压力小,替加环素应对ESBLs,肠杆菌属(1936- 1636 ESBL) 99% 克雷伯菌属 (2627) 91.2% 产ESBL克雷伯菌 92.3%治疗碳青霉烯耐药或ESBL的临床有效率为69.7%(33例),替加环素治疗MDR肠杆菌,Kalesidis et al. J Antimicrob Chemother 2008; 62:995
20、-904,对于产ESBLs菌株感染患者如何个体化治疗？ 选择碳青霉烯or替加环素 危重患者首选碳青霉烯 酶抑制剂合剂及替加环素具有良好疗效 评估合并非发酵菌感染可能性 考虑铜绿、鲍曼、嗜麦芽感染危险因素是否存在 结合当地细菌耐药监测数据,选择碳青霉烯经验性初始治疗前考虑的第二个问题,替加环素 50mg q12h治疗ESBLs菌株感染符合PK/PD结果,替加环素 100mg q12h经验性初始治疗可以更好覆盖ESBLs、非发酵菌,肠杆菌科产ESBLs、AmpC菌株重症感染的首选，但对于产ESBLs肠杆菌科细菌感染强调个体化用药，替加环素亦为选择之一 铜绿假单胞菌必须结合当地耐药监测结果谨慎选择
21、不动杆菌不能够作为经验性治疗的第一选择 难以判断肠杆菌科或非发酵菌感染时需要谨慎选择,碳青霉烯经验性初始治疗的地位,碳青霉烯暴露的定义 碳青霉烯暴露的影响 首选：策略性使用、保护性使用 经验性初始治疗需要关注的问题 替换：治疗无效后经验性替换 替换：初始治疗后的目标治疗,非发酵菌增多：常见碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌 碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌：少见 真菌 MRSA、VRE,碳青霉烯暴露,碳青霉烯感染控制不佳后经验性替换,2012年15家医院2156株嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率,中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识建议,碳青霉烯暴露的定义 碳青霉烯暴露的影响 首
22、选：策略性使用、保护性使用 经验性初始治疗需要关注的问题 替换：治疗无效后经验性替换 替换：初始治疗后的目标治疗,根据微生物学结果、结合药敏选择药物 对主要（被干预）细菌有效：如产ESBL菌、CRAB、CRPA等 不应诱导出其他耐药菌 药物经济学 危重患者兼顾合并感染、继发感染：最常见非发酵菌,目标治疗选药的依据,初始经验性治疗：充分评估致病菌、耐药性，策略性使用碳青霉烯，选择药物强调个体化 治疗无效后经验性替换：充分了解当地耐药监测结果，注意碳青霉烯耐药非发酵菌在临床的快速增加 目标治疗、治疗有效的经验性策略轮换：强调对碳青霉烯的保护、减少碳青霉烯暴露带来的耐药菌筛选压力,碳青霉烯策略性使用的思考,临床适应症： CAP 腹腔内感染 皮肤和皮肤软组织感染虽无临床适应症，但存在： CNS 感染 假单胞菌或变形杆菌所致的泌尿系感染 心内膜炎、骨髓炎、关节炎,何时考虑选择替加环素？,何时考虑选择替加环素？,微生物学： MDR菌 (MRSA、VRE、鲍曼不动杆菌、产ESBL肠杆菌) 其他类型抗生素过敏 多重感染 腹腔内感染 皮肤和软组织感染 耐药沙门氏菌 快速生长型分枝杆菌,
