1、新生儿弥散性血管内凝血 DIC,湖北省妇幼保健院新生儿科,定义：在致病因子作用下，凝血因子被激活和血管内微血栓广泛形成，同时继发纤溶亢进，导致出血、休克、栓塞（器官功能障碍）和溶血性贫血的一个病理过程。 实质：血液凝血-抗凝血与纤溶-抗纤溶失衡,DIC(disseminated intravascular coagulation),新生儿时期多种凝血因子呈生理性低水平，血液粘稠、处于高凝状态及纤溶活动增强； 易患重症感染、寒冷损伤、缺氧-酸中毒、休克、NEC、呼吸循环衰竭等； 常见病因：新生儿窒息 新生儿硬肿症 感染 新生儿溶血等,新生儿易发生DIC的原因,新生儿窒息,所有窒息新生儿尤其重度窒
2、息存在凝血和纤溶的异常,存在着以高凝为主的早期DIC。 血管内皮损伤参与窒息损伤的病理生理过程,尤其酸中毒时表现更明显,且与严重程度相一致。,新生儿硬肿症,发病机制：1.寒冷和缺氧导致毛细血管受损时，可释放出组织凝血活酶，2.血浆外渗，血液浓缩而导致红细胞聚集，使血液粘滞度增高，加重局部组织缺氧,（一）启动内源性凝血系统接触激活缺氧、酸中毒等使血管内皮细胞损伤，胶原、内毒素等表面带负电荷的物质与血液中因子相互接触后，因子被激活（a)，启动内源性凝血系统。（二）启动外源性凝血系统损伤的组织、细胞释放TF入血，a与TF形成复合物，激活因子，由此激活外源性凝血系统,新生儿DIC发生机制,（三）纤维蛋
3、白溶解系统被激活凝血系统被激活的同时，纤溶系统也被激活。1.凝血过程中形成的凝血酶激活纤溶酶原 成为纤溶酶；2.缺氧、酸中毒直接激活纤溶系统。,新生儿DIC发生机制,APTT,PT,TT,FDP具有强大的抗凝作用，加重出血。,（三）蛋白C抗凝系统调节能力降低,新生儿DIC发生机制,新生儿DIC临床特点 （1）急性起病； （2）DIC前期和高凝期持续时间短暂，无出血表现，临床不易发现； （3 典型DIC四大临床表现：出血、休克、栓塞、溶血。,临床表现,1.发生部位皮肤、脐残端、穿刺点、消化道、泌尿道、肺、脑等2.发生机制（1）凝血因子、血小板因消耗而减少凝血功能障碍；（2）纤溶系统激活； （3）
4、FDP的形成： 抑制纤维蛋白多聚体的形成；抑制血小板的粘附、聚集。 ；,临床表现：出血,1.临床特点： 伴有出血，但与出血量不一致。 面色青灰或苍白、四肢厥冷、精神萎靡、少尿或无尿、血压下降等。 2.发生机制： 广泛微血栓形成，微循环通路受阻，血液循环障碍，回心血量和心排出量不足，血压下降，出现休克； 心泵功能障碍：冠脉内微血栓形成心肌缺血外周血管床扩张； 激肽、组胺 微血管扩张、管壁通透性增高。,临床表现：休克,（三）器官功能障碍1、发生机制：微血栓形成阻塞微循环2、临床特点 以肾、肺功能障碍最多见,严 重时可发生MOF。早期具有可逆性。（四）微血管病性溶血性贫血1、发生机制 红细胞的机械性
5、损伤裂体细胞2、临床特点 发生率不高。具有溶血性贫血 的症状。外周血涂片裂体细胞比例2%,1.临床特点 （1）主要见于高凝期，早期具有可逆性。 （2）临床表现随受累器官不同而异，可出现呼吸困难，肝、肾功能衰竭,惊厥、昏迷，肢端坏死，皮肤坏疽等。 （3）以肾、肺功能障碍最多见,严重时可发生MOSF。 2.发生机制广泛微血栓形成，阻塞微循环，受累器官（肾、肝、脑、肺、消化道）缺血缺氧，功能障碍甚至坏死。,临床表现：栓塞,（三）器官功能障碍1、发生机制：微血栓形成阻塞微循环2、临床特点 以肾、肺功能障碍最多见,严 重时可发生MOF。早期具有可逆性。（四）微血管病性溶血性贫血1、发生机制 红细胞的机械
6、性损伤裂体细胞2、临床特点 发生率不高。具有溶血性贫血 的症状。外周血涂片裂体细胞比例2%,1.临床特点 （1）发生率不高。（2）具有溶血性贫血的症状（贫血、黄疸、血红蛋白尿、发热）。（3）外周血涂片裂体细胞比例2%。 2.发生机制 微血管内广泛凝血，形成网格结构，红细胞通过时机械性损伤裂体细胞,临床表现：溶血,微血管病性溶血性贫血,DIC血象（裂体细胞）,机制：1.RBC挂在纤维蛋白丝上，不断受血流的冲击而引起红细胞破裂；2.红细胞变形能力下降，脆性增加。,DIC的分期 高凝期 消耗性低凝期 继发性纤溶亢进期病理生理 凝血功能亢进 凝血功能障碍 纤溶亢进 病理解剖 广泛微血栓 微血栓 微血栓
7、消失 临床表现 无明显临床症状 出血、器官功能 出血 障碍,PLT：呈进行性减少，100109/L，MPV增大。 CT（试管法）：正常为7-12min，在DIC高凝期明显缩短，进入消耗性低凝期明显延长。 PT：正常新生儿平均16s。DIC诊断标准：日龄4天者20s；5天者15s。 APTT：正常足月儿37-45s，早产儿72s。DIC诊断标准：45s。 Fbg：正常新生儿为1.17-2.25g/L。DIC诊断标准：1.17g/L。 FDP: 正常值:乳胶凝集实验,血浆FDP 10g/ml；ELISA,尿FDP 2817g/ml。 D-D：提示体内有凝血酶和血栓形成，并反映纤溶酶的活性。血浆正常
8、值：0-0.5mg/L；DIC时明显升高。 TT：正常新生儿为19-44s。纤溶亢进时及纤维蛋白原明显降低时延长（比对照组延长3s）。,DIC实验室检查,传统新生儿DIC诊断标准,患儿诱发DIC的原发病存在,并在此基础上出现出血倾向、微血管栓塞、休克、溶血等临床征象时,应考虑DIC存在。 实验室检查确诊：PLT45s；Fib0.5mg/L或FDP20mg/L。 上述4项实验室检查中3项异常,结合临床特点即可作出诊断。 在实际临床工作中，当患儿满足上述诊断标准时，病情往往比较严重，DIC已发展到中晚期。,新生儿DIC的诊断：分级诊断,临床评估诱发因素：患儿是否存在引起DIC相关性因素或疾病？有，
9、继续以下步骤；无，结束。 实验室检查PLT、PT、纤维蛋白相关标志物（可溶性纤维蛋白单体或FDP）、Fbg 实验室结果评分PLT：100109/L为0分，50-100109/L为1分，50109/L为2分。纤维蛋白相关标志物：不高为0分，中度升高2分，明显升高3分。PT：3s为0分， 3s但6s为1分， 6s为2分。Fbg：1g/L为0分， 1g/L为1分。 实验室结果积分及判断积分5分，显性DIC，每日重复检测上述指标。积分5分，非显性DIC，每2天重复检测上述指标。,DIC的分级诊断标准(ISTH显性DIC评分系统 ),前D IC诊断标准,(1)危险度评估:是否存在易致D IC的基础疾病:
10、是计2 分;否 计0分。 (2)主要指标: PLT计数: 100 109 L - 1计0分; 3 s计1分。进行性延长计1分;稳 定计0分;进行性缩短计- 1 分。 ( 3)特异性指标:抗纤维蛋白酶水平:正常计- 1 分;降低计1分; 蛋白C水平:正常计- 1分;降低计1 分; TAT复合物水平:正常计- 1分;升高计1分。 (4)累计评分。 (5)结果判断:评分5分,符合显性D IC;评分 5分,提示前D IC。,JMHW诊断标准,(1) 患者是否存在已知可致D IC的基础病变。如果存在, 1分;不存在计0分。 (2) 临床症状:出血计1分;无出血计0分。 (3) 器官功能障碍:有计1分;无
11、计0分。 (4) 实验室检查结果: 纤维蛋白降解产物(FDP,mgL - 1 ) : FDP40计3分; 20FDP 120 计0 分; 纤维蛋白原( Fg,gL - 1 ) : Fg1计2分; 1 1. 5计0分; 凝血酶原时间( PT,患者/正常) : PT1. 67 计2分;1. 25PT 1. 67 计1分; PT 1. 25计0分。 (5) 累计评分。 (6)结果判断:评分7,诊断为DIC,临床诊断轻症DIC存在一定的困难，主要原因有二：一是轻症DIC患儿早期表现隐匿，且与原发疾病（窒息、HIE、MAS等）临床表现相互交叉重叠；二是DIC确诊所依靠的凝血功能指标PLT、PT、APTT
12、、TT和Fbg在DIC早期可以基本正常（假阴性，造成漏诊）。 患儿出现采血困难或血液易凝，就应高度警惕有无DIC存在可能。 若等到临床医生发现患儿出血、休克和栓塞时才考虑DIC已为时过晚，DIC已进入后期（低凝期）,错过治疗的最佳时机。,新生儿DIC的诊断,DIC的治疗原则,肝素疗法,病因治疗,改善微循环,其它：抗凝血酶等,纠正低氧血症和酸中毒,补充凝血因子,DIC,DIC患儿往往合并有休克和重要脏器（心、肾等）功能不全。一方面，低右应用可以发挥改善微循环、纠正休克以及阻止DIC发生发展的作用；但另一方面，低右应用可增加已经受损的心、肾功能负荷，引起心、肾功能衰竭。,低右扩容治疗,应用前评估心
13、、肾功能；应用过程中监测心、肾功能。 及早应用，根据心、肾功能选择合适剂量，并在应用过程中根据患儿病情变化调整剂量和用法。 联合应用-受体阻断剂，并纠正酸中毒等。,低右扩容,低右首剂10-15ml/kg，静脉滴注； 以后612小时1次，每次510ml/kg； 每日总量不超过20-25ml/kg； 根据心、肾功能调整。,低右扩容治疗,及时有效应用肝素可阻断DIC进展，是治疗新生儿DIC的关键之一; 但应用时机及剂量难以掌握，有加重出血的危险性,肝素抗凝治疗,早期应用：DIC早期处于高凝状态，是肝素治疗DIC的最佳时机。 超小剂量：小剂量肝素作用平稳，并能使出血的潜在危险降到最低。 低分子肝素：与
14、普通肝素相比，低分子肝素具有抗凝效果高效、稳定、安全等优点。 皮下注射：肝素经皮下注射后吸收缓慢而均匀,并能维持较低的有效浓度和较长的抗血栓作用，出血发生率低，一般不需要监测。 应用个体化：肝素不是对所有的DIC有效，对已经形成的血栓无效，也不能终止DIC的病理过程，故应针对不同病因、不同疾病的不同时期采取不同的治疗方案。 联合AT-III：单独应用肝素效果欠佳时，可联合应用AT-III。,肝素治疗DIC的对策,理论依据 凝血程序是一个生物放大过程,若能在早期阻止它,只需少量抑制物便可达此目的。 肝素在体内能循环往复地发挥抗凝作用,因为肝素可从AT-III-肝素-因子Xa复合物中分离重新起作用
15、,其本身不被消耗；肝素抗凝活性随血小板数量减少而增加。 患儿即使处于有出血倾向的低凝期和晚期DIC时,采用超小剂量肝素治疗仍然安全有效。,超小剂量肝素治疗新生儿DIC,* can also be Factor Xa,带有大量阴电荷,有带阳电荷的赖氨酸残基,发生变构,重新作用于其他AT-，连续应用可使后者耗竭,肝素的抗凝机制,应用方法 ： 早期皮下注射超小剂量肝素 优点：- 吸收缓慢、均匀，持久发挥抗血栓作用。- 操作较静脉简单，可在DIC 各期给药。- 应用中不易引起出血、瘀斑,使用安全，不需反复检测凝血指标。- 不引起AT-III 减少。,超小剂量肝素治疗新生儿DIC,应用方法 低分子肝素钙
16、：10-20-40U/kg次，皮下注射，每日2次；或1U/kgh，持续静脉泵入，连用35天。 普通肝素钠：0.050.1 mg/kg次，持续静脉泵入，每日2次；或6U/kg次，皮下注射，每6-8小时一次，连用35天复查凝血指标。 当患儿出血停止、凝血指标恢复正常，同时PLT恢复正常或接近正常且趋于稳定后停用肝素。,超小剂量肝素治疗新生儿DIC,肝素的不良反应,1.不良反应：发生自发性出血。出血严重者立即停药，并用鱼精蛋白解救。2.解救机制鱼精蛋白含有较多精氨酸残基,具有强碱性,通过离子链与肝素形成稳定复合物,从而使肝素失去活性。3.用法用量1mg鱼精蛋白可中和100U（1mg）肝素，每次剂量不
17、可超过50mg,用1%溶液缓慢静脉注射。,国外将AT-、活化蛋白C和水蛭素用于DIC替代治疗,取得一定疗效。 新生儿临床应用经验少。,抗凝血因子治疗新生儿DIC矛盾,理论：低水平的AT-与患儿高病死率相关,而DIC早期血浆AT-浓度和活性降低直接影响肝素疗效。 机制：AT-III通过肝素连接中心与内皮葡萄胺聚糖结合而释放前列环素所致。 合用：与肝素合用效果好。 剂量：III期临床，新生儿剂量尚未确定。 目标：使体内抗凝血酶增加70%-80%。,抗凝血因子（AT-）治疗新生儿DIC,理论：-蛋白C是生理抗凝血物质，DIC被消耗。补充蛋白C浓缩剂可使窒息患儿血浆蛋白C恢复正常水平，并可使D-D下降
18、,血小板和纤维蛋白原上升。-APC与肝素联用可提高疗效。 机制：-通过灭活Va和VIIIa减少凝血酶的生成。-形成纤溶酶原激活物抑制剂，促纤溶作用。 剂量：12.5U/kgh。,APC治疗新生儿DIC,DIC晚期凝血因子和血小板的减少可增加DIC患儿出血的危险性。 临床上，当PLT小于20109/L，或有出血征象且血小板低于50109/L、纤维蛋白原小于100mg/L 时,为输注相应血液制品的指征。浓缩血小板：0.20.4U/kg，每12h 1次。 抗凝治疗有效及DIC发展停止后仍有持续出血者，提示凝血因子减少,可输注冷沉淀（剂量10 ml/kg静脉滴注）或新鲜冰冻血浆（1020ml/kg静脉滴注, 12h滴完；如继续出血,可每812 h静滴1次）。 患儿存在活动性出血，需要侵袭性操作，不治疗就会出现严重出血等情况下也应进行替代治疗 不良反应：1.用血（输血反应、传染病）风险。2.某些血液制品（浓缩凝血因子）可能含有被激活的有害因子,血液制品替代治疗DIC,谢谢！,
