1、心房颤动的 抗凝治疗概念,深圳市福田人民医院 胡雪松,心房颤动的流行病学调查,发病率和年龄呈正相关，60岁以后增加显著，平均每10年发病率增加1倍。Framingham研究表明，5059岁人群患病率为0.5；6069岁为1.8%；7079岁为1.8% ； 8089岁为8.8% 。美国将近220万人患有阵发性或持续性房颤；我国房颤患者约800万。,房颤占心律失常住院病人的1/3,2% VF,34% Atrial Fibrillation,18% Unspecified,6% PSVT,6% PVCs,9% SSS,3% SCD,10% VT,8% Conduction Disease,4% At
2、rial Flutter,Baily D. J Am Coll Cardiol. 1992;19(3):41A,心房颤动的危害性,房颤患者的生活质量明显下降（临床症状）房颤患者易导致心力衰竭（发生心衰比例每年3.3）心室率控制不满意可导致心动过速性心肌病房颤患者的死亡率明显增加(总死亡率约为正常窦律的2倍）房颤患者血栓栓塞性并发症显著增加致残!,房颤与血栓栓塞,栓塞（卒中占80，外周血栓栓塞占20）Framingham研究 脑栓塞发生率非瓣膜病房颤脑栓塞发生危险是对照组的5.6倍；瓣膜病房颤是对照组的的17.6倍。非瓣膜病房颤发生栓塞事件的危险为每年5%，是非房颤患者的2倍，占所有脑栓塞事件的
3、1520。,Embolic stroke,中国房颤卒中的患病率,%,12.95%,24.8%,17.5%,Hu D, 2004,Qi W, 2003,0,5%,10%,15%,20%,25%,Hu D, 2003,Hu D, et al. 2004 Chin J Intern Med; in press. Random sample of population Qi W, et al. 2003 Chin J Cardiol; 31: 913-916. Case-control study. Hospitalized patients Hu D, et al. 2003 Chin J Inte
4、rn Med; 42: 157-161. Case-control study. Hospitalized patients,住院患者房颤卒中发生率,随机人群,房颤患者血栓形成的病理生理学,房颤血栓栓塞的发生机制十分复杂，可能因素：LA/LAA血流郁滞； 内皮功能不全； 全身或局部高凝状态； 老年房颤患者并存高血压病（约50%）； 已存在脑血管病（占AF卒中25%）。90的NVAF患者的血栓来自左心耳，可能机制：独特的钩状外形及心内膜面分布的众多肌小梁，使血流易于淤滞及形成涡流； 房颤时心房丧失了节律性机械收缩致LAA血流速度减慢、血液淤滞。 其他因素(如高血压)造成LAA心内膜纤维化。,房颤
5、患者发生脑卒中的危险因素,临床独立危险因素（我国房颤抗凝治疗建议2006）：既往脑卒中或TIA发作；高血压 ；糖尿病；、心力衰竭；心肌梗死史； 年龄 65岁； 性别？超声危险因素：LV功能下降是脑卒中独立危险因素；左房大小？。 TEE发现的危险因素：LA/LAA有血栓，LAA 流速降低；LAA有自发超声回声现象（自发浑浊显影）。,房颤患者脑卒中的危险分层,我国房颤抗凝治疗建议 房颤:目前认识和治疗建议(2006),心房颤动血栓栓塞的危险因素及分级,高危因素：血栓栓塞病史，包括卒中、TIA或其他部位的动脉栓塞、风湿性瓣膜病、人工瓣膜置换。中危因素：年龄75岁，高血压，心力衰竭，左心室收缩功能受损
6、（射血分数35%或缩短指数25%），糖尿病。低危因素：年龄65-75岁、女性、冠心病。,ACC/AHA/ESC 2006年房颤治疗指南,2006新指南,卒中危险分层 CHADS 2 计分(NVAF),近期心衰史 CHF 高血压病史 HP 75岁 AGE 糖尿病 DM 脑卒中TIA Stroke,Gage et al. JAMA, 2001, 285: 28642870,1 1 1 1 2,危险因素 记分,CHADS 2 计分,年卒中率(%),CHADS2 1 华发林,AFI （AF Investigators） ： 卒中史、高龄、高血压和 糖尿病 SPAF : 卒中史、高血压、近期心衰、75岁
7、以上女性,+,目的: 预防房颤卒中 方法: 抗栓治疗,药物抗栓治疗左心耳堵闭 （ PLAATO WATCHMAN ）外科结扎左心耳恢复并维持窦性心律（药物/导管消融）90%以上的血栓来自左心耳,经皮左心耳堵闭术预防房颤血栓栓塞,房颤的药物抗栓治疗,单个抗血小板药物（阿斯匹林)复合抗血小板药（阿斯匹林氯吡格雷）单个抗血小板药物华发林复合抗血小板药物华发林肝素（暂时替代性措施）直接凝血酶抑制剂 (安全性尚待论证),Ximelagatran？,阿司匹林预防房颤卒中荟萃分析,Hart et al. Ann Intern Med 1999;131:492501,16个试验中的9874例 患者平均随访1.
8、7年,卒中减少: 22%绝对风险减少:1.5%每年(一级预防) 2.5%每年(二级预防),华发林预防房颤卒中荟萃分析,16个试验中的9874例 患者平均随访1.7年,卒中减少: 62%绝对风险减少:2.7%每年(一级预防) 8.4%每年(二级预防)颅外出血风险增加:0.3%每年,Hart et al. Ann Intern Med 1999;131:492501,阿司匹林 vs 华发林预防房颤卒中荟萃分析,Hart et al. Ann Intern Med 1999;131:492501,卒中减少: 36%,16个试验中的9874例 患者平均随访1.7年,阿司匹林 vs 华发林预防房颤卒中荟
9、萃分析,结论监测调整剂量的华发林和阿斯匹林可减少房颤卒中华发林较阿司匹林更有效 抗栓治疗的益处不会因增加出血而减小,16个试验中的9874例患者平均随访1.7年,Hart et al. Ann Intern Med 1999;131:492501,华法林抗凝作用: 房颤荟萃研究: Meta-analysis,5个临床试验的荟萃分析结果,华法林：缺血性脑卒中发生率下降2/3（68）病死率下降1/3（33）复合终点事件下降1/2 （48）（脑卒中、周围动脉栓塞、死亡）阿司匹林：使缺血性脑卒中的发生率降低36。,由此确立了华法林抗凝治疗的重要性,华发林抗凝治疗溶解血栓（1）,123例待复律房颤TEE
10、，11例有左房血栓（9）华发林抗凝(INR2)治疗平均4周(49周)后9例血栓消失（81.8）,CHEST 1999;115:140143,华发林抗凝治疗溶解血栓（2）,174例左房血栓患者 华法林抗凝治疗4818天后，80.1%的患者TEE检查左房血栓溶解 未溶解的血栓即使延长抗凝治疗时间也很少溶解？,Am Heart J 2000;140:150-6,房颤抗凝药物,华法林抗凝治疗 是目前唯一可明确改善预后的药物治疗手段普通肝素或低分子肝素 可用作华法林的短期替代治疗 或华法林开始前的抗凝治疗抗血小板药物：阿司匹林或/和氯吡格雷效果差 ximelagatran是新的口服直接凝血酶抑制剂，该药
11、不需监测INR，但因易引起严重的肝损害，已停用。,我国房颤抗凝治疗建议 房颤:目前认识和治疗建议(2006),抗凝强度及与血栓和出血事件,Fuster V, et al. J Am Coll Cardiol. 2001, 38:1231-1265,华法林发生“出血性卒中”时的INR,1.8 1.7 1.6 1.5 1.4 1.3 1.2 1.1 1.0,4.0 3.0 2.0 1.0,INR,AFASAK CAFA SPAF II BAATAF SPINAF,指南推荐INR ：2-3 不同研究INR的目标范围,PT比值 ISI 2.4,日本房颤卒中二级预防试验（115例）,Stroke 200
12、0;31:817-21,严重出血指颅内出血、视网膜出血、需要输血或住院的大出血,注：仅入选115例NVAF患者，其的临床意义需进一步评价。,孙艺红 张鹤萍 姜立清 胡大一 卫生部心房颤动课题协作组（18 个中心）,NVAF华法林抗栓的安全性和有效性研究 3482 次INR值分布,INR,0,1.0-1.4,1.0,1.5-1.9,2.0-2.4,2.5-2.9,3.0-3.4,3.5-3.9,4.0,70 60 50 40 30 20 10,%,2378（INR 23 , 68.3% ）,335 例患者服用华法林， 测INR值3482 次。Mean dose of warfarin: 3.19
13、0.69 mg（1.5-5mg）Follow-up period :median 19m（224m）,NVAF华法林抗栓的安全性和有效性研究 华发林组血栓栓塞事件,卫生部心房颤动课题协作组,NVAF华法林抗栓的安全性和有效性研究 华发林组出血事件23例（6.87%）,5例严重出血的INR颅内3例；消化道2例4.75, 4.98, 5.76, 5.24, 3.85,国人凝INR 维持在2.0-3.0 是安全有效的,卫生部心房颤动课题协作组,抗凝方法及规律,我国房颤抗凝治疗建议 房颤:目前认识和治疗建议(2006),房颤复律的抗凝治疗(我国房颤抗凝治疗建议 ),注：房颤48h，不论是自行转复或是经
14、药物或直流电复律，均需抗凝治疗至少4周。,血栓栓塞病人的抗凝治疗,既往有中风史：华法林抗凝急性中风（其病死率和病残率均较高）：先行头颅CT或MRI排除脑出血无脑出血， 34周后开始抗凝治疗脑梗死面积较大延迟抗凝TIA：头颅CT或MRI除外新发脑梗死和脑出血后，尽早给予华法林抗凝。,我国房颤抗凝治疗建议 房颤:目前认识和治疗建议(2006),我国房颤抗凝治疗建议2006,持续性或永久性房颤患者，应进行抗凝治疗。阵发性房颤的抗凝治疗应基于有无基础心脏病及其类型，以及有无其他血栓栓塞促发因素存在。中国房颤患者华法林抗凝治疗的目标INR在2.0-3.0。阿司匹林预防血栓栓塞事件与剂量明显有关，300
15、325 mg/d 有效，但疗效比华法林差，仅适用于：（1）对华法林有禁忌证；（2）脑卒中的低危患者。,房颤:目前认识和治疗建议(2006),房颤抗凝治疗建议要点1（ACC/AHA/ESC） 2006,除孤立性房颤和有禁忌证外，所有房颤患者均建议服用抗栓药物以预防血栓栓塞（ A类）低危患者或口服抗凝药物禁忌的患者，推荐阿司匹林81-325mg替代华法林（ A类）具有1项以上中危因素的房颤患者建议维生素K拮抗剂抗凝。 （ A类）,高危因素：血栓栓塞病史，包括卒中、TIA或其他部位的动脉栓塞、风湿性瓣膜病、人工瓣膜置换。 中危因素：年龄75岁，高血压，心力衰竭，左心室收缩功能受损（射血分数35%或缩
16、短指数25%），糖尿病。 低危因素：年龄65-75岁、女性、冠心病。,房颤抗凝治疗建议要点2（ACC/AHA/ESC） 2006,监测INR的频率：初始用药时至少每周一次，稳定后每月一次（ A类）。房颤持续时间超过48小时或未知，复律前至少3周和复律后4周抗凝 (INR2.0-3.0)，无论药物或电复律。( B类)年龄大于75岁，因出血风险增加；具有中危险因素的患者但不能耐受标准抗凝治疗强度（INR2-3）时，可考虑降低INR的范围1.6-2.5。 （b C类）年龄小于60岁没有心脏疾病的患者，无需长期服用维生素k拮抗剂来预防卒中。 （ C类）,2006 ACC/AHA/ESC房颤抗凝治疗特点
17、,新指南采用脑卒中的危险来决定是否采用抗凝策略。新指南中抗凝治疗更局限于那些高危患者，适于抗凝治疗的人群比旧版指南较少。高危因素限制更严格，不再将年龄75岁作为房颤卒中的高危因素。根本原因与抗凝治疗的自身不足有关：抗凝治疗存在一定的出血风险，尤其对于年龄75岁的患者。疗效影响因素较多，依存性差。,III期、多中心、多国、平行组、随机对照试验,Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbestan for Prevention of Vascular Event,ACTIVE系列研究 对AF患者卒中分层预防策略的影响,Active-W：阿司匹林+氯
18、吡格雷是否可以替代华法令？开放Active-A： 阿司匹林+氯吡格雷是否优于阿司匹林？双盲Active-I： 抗栓基础上加厄倍沙坦是否额外获益？双盲,部分析因设计,推荐 氯吡格雷 75 mg QD ASA 75100 mg QD,7554名患者,9018名患者,ACTIVE试验的总体研究设计,确诊AF + 1风险因素：年龄75，高血压，曾患卒中/TIA，LVEF45，PAD，年龄5574 + CAD或糖尿病,ACTIVE W 氯吡格雷+ASA Vs OAC),ACTIVE A 氯吡格雷+ASA Vs ASA,ACTIVE I没有排除标准,ACTIVE I 厄贝沙坦比安慰剂,平均随访3.6年,6
19、707名患者,“不适合口服抗凝药（OAC)治疗”,口服抗凝药（OAC)禁忌症或不愿意使用,The ACTIVE Steering Committee Am Heart J 2006;151:1187-93,包含一级和二级预防对象，高危,5.6,-W,Lancet 2006; 367:1903-1912,OAC降低血管事件优于抗血小板联合治疗（P0.001) 年主要终点事件 3.93%，双抗 5.60% 降低卒中的RRR 42%,在AF患者，如能或愿使用OAC，OAC与氯吡咯雷加ASA相比，,主要终点降低了11%（RRR）： 卒中，MI，非中枢神经系统栓塞 或血管性死亡,924（7.6%/年）,
20、832（6.8%/年）,氯吡格雷加ASA与单用ASA相比，可显著减少血管事件，RRR为11%,安慰剂 +,N Engl J Med 2009，March 31,360:1-13,-A,在卒中方面的获益最大,408(3.3%/年）,296(2.4%/年）,氯吡格雷+ASA 显著减少所有卒中达28%（RRR）,安慰剂 +,The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360,-A,出血,氯吡格雷加ASA,ASA,氯吡格雷加ASA比ASA,事件数,发生率/y/100,相对风险,95%,可信区间,P,-,值,大出血,251,2.0,16,2,1.3,1.5,7,
21、1.2,9,-,1.9,0.001,严重出血,19,0,1.,5,12,2,1.0,1.5,7,1.2,5,-,1.9,0.001,致命性出血,4,2,0.3,2,7,0.2,1.56,0.9,6,-,2.,53,0.070,小出血,40,8,3.5,17,5,1.4,2.4,2,2.03,-,2.89,0.001,任何出血,101,4,9.7,65,1,5.7,1.6,8,1.5,2,-,1.8,0.001,氯吡格雷加ASA：显著增加大出血 (主要是胃肠道出血) 两组间主要终点事件+主要出血事件：RR 0.97（0.89-1.06），P=0.54,The ACTIVE Investigato
22、rs N Engl J Med 2009;360,事件数,发生率/y/100,-A,任何颅内出血 54 0.4 29 0.2 1.87 1.19-2.94 0.006,大出血：输血=2U RBC，或严重出血 严重出血：包括致命出血，SICH，以及 更重的全身出血（如输血=4U RBC,阿司匹林+氯吡格雷是否优于阿司匹林？,将致命出血和颅内出血作为风险因素，而将非出血性卒中作为效益,*,ACTIVE-A研究的净效益讨论：,-A,阿司匹林氯吡格雷 (ACTIVEW试验 ),至少伴有一项卒中危险因素的房颤患者(n=6500) 阿司匹林氯吡格雷 vs 华法林 主要终点事件（卒中、心梗、栓塞、血管性死亡
23、） 双重抗血小板组：5.6%/年 华法林组： 3.9%/年 大出血发生率 13.1% VS 1.2% 2005年9月提前中止试验基本否定阿司匹林氯吡格雷联合应用,氯吡格雷 阿司匹林令人失望,替代华法林？,阿司匹林华发林（固定剂量） SPAF III研究,1044,SPAF III研究结果,7.9%,1.9%,阿司匹林联合华发林用药组并无明显益处,抗血小板药物抗凝药物 - 增加出血并发症率,FFAACS研究 （法国）有卒中史、65岁的房颤患者157例Fluindione（氟茚二酮）安慰剂 VS Fluindione 阿司匹林100mg/d严重出血并发症的发生率 Fluindione 阿司匹林组：
24、13.1% Fluindione组：1.2%研究仅进行了0.84年提前结束（因研究对象的入选率太低）,Thrapie 2000;55:681-9,国外专家评论 ：Clo+ASA 优于ASA？ Yes！,每治疗200例每年减少1起致命/非致命性卒中 每治疗143例增加1例主要出血事件 每治疗500例增加1例颅内出血 认为对类似患者使用氯吡格雷联合阿司匹林与单用阿司匹林相比，极有可能带来临床净效益类似的ASA+Clo优于ASA观点，且提出病人应知情其出血风险。,Boysen G. Lancet Neurol. 2009, 8(6):507-508.,Go AS. N Engl J Med, 200
25、9, 360(20):2127-2129.,50,ACTIVE-I研究结果,两组血压相差3/2mmHg 降低卒中、心梗或心血管死亡主要复合终点无显著性差异 降低心衰住院风险达14%(P=0.018) 降低卒中、TIA和非CNS栓塞复合终点达13 %(P=0.024) 降低心脑血管事件复发达11 %(P=0.016) 因心血管病住院次数(P=0.003)和天数减少(P0.001) 脑梗死出血转化，原发性出血或脑梗死出血性转化：明显减少， (P 0.01),The ACTIVE Steering Committee. ESC hotline III,9016例血压获得控制的房颤患者，厄贝沙坦与安慰
26、剂相比,Benefits and Risks: Compared to Warfarin,*Hart RC et al. Meta-analysis: Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have non-valvular AF . Ann Intern Med 2007: 146: 857-67,Table courtesy of the ACTIVE group,III期、多中心、多国、平行组、随机对照试验，评价氯吡格雷 +乙酰水杨酸预防心房纤颤患者血管事件的作用，及厄贝沙坦析因分析,ACTIVE系列研究 对AF
27、患者卒中分层预防策略的影响,Active- I：加用厄倍沙坦额外获益？ 一定程度上 Yes!Active-W：阿司匹林+氯吡格雷是否可替代华法令： No！ Active- A：阿司匹林+氯吡格雷是否优于阿司匹林？ 明显减少卒中，但增加大出血，包括颅内出血。其净效益按照主要终点+大出血计算无差异，但按照主要终点+严重出血（致命+颅内出血）依然有一定的净效益。,ACTIVE研究对现有指南推荐的影响,低危(一级预防) ：ASA 高危(部分一级及二级预防人群) OAC，INR 2-3 不建议ASA+氯吡格雷代替OAC （ACTIVE-W） 不能耐受OAC、OAC禁忌、不接受OAC、无条件行INR监测的
28、AF：ASA,不会改变,可考虑氯吡格雷+阿司匹林 代替 阿司匹林单用， 并采取减少严重出血风险的措施， 如加用厄倍沙坦，保护胃粘膜等。,2010 ESC 房颤指南,对低分子肝素抗凝的推荐,房颤的初始抗凝,因为血流动力学不稳定而需要紧急直接复律的房颤患者，推荐应用普通肝素（静推后静滴）或低分子肝素（根据体重调整剂量）。 （I类推荐 ，C级证据） 对于房颤48 h，且具有卒中高危风险的患者，推荐在围复律期间应用普通肝素或低分子肝素（根据体重调整剂量），之后予长期华法林治疗（INR 2.03.0）。（I类推荐，B级证据） 对于房颤持续时间明确48 h，且无血栓栓塞风险因素的患者，可考虑在围复律期间应
29、用普通肝素或低分子肝素（根据体重调整剂量），复律后不需要口服抗凝治疗。 （IIb类推荐，C级证据）,停用华法林时的过渡抗凝,在心脏机械瓣或具血栓栓塞高危因素的房颤患者，如需行外科手术或诊断性操作，由于华法林暂时停用，期间应予治疗剂量的低分子肝素或普通肝素行过渡抗凝。（IIa类推荐，C级证据）如果因外科手术需停用华法林48小时以上，高危患者可考虑予普通肝素或低分子肝素治疗。 （IIb类推荐，C级证据）,特殊患者的抗凝,消融术后的患者，可考虑予低分子肝素或普通肝素作为重新开始系统性口服抗凝前的过渡治疗。（IIa类推荐，C级证据） 在怀孕的前3个月和最后1个月，推荐应用皮下注射低分子肝素（根据体重调
30、节剂量）。（I类推荐，B级证据）,华法林（苄丙酮香豆素）,香豆素类口服抗凝药，竞争性拮抗维生素K的作用。通过抑制肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子、和，从而抑制血液凝固。 半衰期4050h，口服后需3648小时才出现抗凝血作用，13天作用达高峰，持续25日。,华法林的分子结构,华法林的抗凝作用机理（Slow onset),华法林的局限性,目前尚无替代药物,华法令的禁忌症,抗凝后出血倾向临床受益者妊娠妇女、先兆流产、子痫或先兆子痫 出血倾向（如血友病、血小板减少性紫癜） 活动性溃疡 近期手术（中枢神经系统、眼部手术及创伤性大手术 ） 恶性高血压 药物过敏 无监测PT/INR条件者 无人照顾的老年健
31、忘者、酗酒者、精神病及不合作者,华法令的药物相互作用,体内维生素K含量降低，本药作用增强 。血小板抑制药可与本类药发生协同作用 。 增强抗凝作用的药物： 水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等（提高血浆浓度）。水杨酸盐、胺碘酮 、甲硝唑、西米替丁等（抑制肝药酶） 。 氟喹诺酮类、头孢菌素类、强的松、维生素 E（？）减弱抗凝作用的药物：苯妥英钠（诱导肝药酶）；制酸药（抑制吸收）；维生素K、口服避孕药、雌激素（促进凝血因子、合成）。,华法林应用注意事项,可空腹也可和食物混食 尽可能晚上用 剂量差异大 头日漏服，第2日不需加量；连续2日以上漏服应监测 忌易伤运动 食物相对固定，忌中草药及茶 大手术
32、5-7天前停用，拔牙提前3天停用 房颤有血栓栓塞危险因素者肝素替代 不同厂家产品的差别,长期抗凝治疗的风险/并发症,长期抗凝治疗（抗凝4周）的风险：指应用华发林后出血事件的风险， 与INR值过高有关。INR增高是出血的独立危险因素。 INR4.0时出血危险性增加，5.0时出血事件急剧增加。出血危险因素：年龄75岁、联合抗血小板药物、未得到控制的高血压、有出血史或颅内出血史、贫血及多种药物合并应用等。,我国房颤抗凝治疗建议 房颤:目前认识和治疗建议(2006),长期抗凝治疗出现出血的处理,严重出血：尽快使INR恢复到正常范围停用华法林，INR可在数天内恢复正常；使用维生素K1，24 h 内将INR降至正常；输注新鲜血浆输注凝血酶原复合物，可很快降低INR轻度出血（皮下和牙龈出血）：不需停用华法林，及时复查 INR，并调整华法林用量,我国房颤抗凝治疗建议 房颤:目前认识和治疗建议(2006),华法林治疗的监测及随访,初始剂量2.53mg/d，2 4d起效，5 7d达治疗高峰。初始治疗时应隔天监测INR，直到INR连续2次在目标范围内，后每周监测2次 (共1 2周)，稳定后每月查2次。 据INR调整华法林剂量，如果INR低于1.5加量，如高于3.0则减量。华法林每次增减幅度一般为0.625mg/d。应长期监测和随访（因华法林受食物、药物等的影响大）。,谢谢,
