型糖尿病治疗进展精品课件.ppt

1、2型糖尿病治疗进展,美国礼来公司医学部 骆天红,糖尿病治疗面临的困境,低血糖：血糖控制的重要障碍,DCCT,UKPDS,HbA1c:,常规治疗组：8.9%强化治疗组：7.1%,HbA1c:,常规治疗组：7.9% 强化治疗组：7.0%,强化治疗组治疗目标： FBG6mM,强化治疗组治疗目标：FBG6.7mM, PBG10mM,HbA1c,年,Adapted with permission from DCCT44. Diabetes Care 1995:1415-27 Adapted with permission from UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854-865,随

2、机分组后的时间（年）,体重增加四分位,体重改变 (kg),0,3,6,9,12,15,0,2.5,5.0,7.5,30,25,20,15,10,5,0,-5,1,2,3,4,体重改变均数 (SD) (kg),10.0,UKPDS,强化治疗组 常规治疗组,强化治疗组 常规治疗组,Purnell J, et al. JAMA 1998; 280:140-146 UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853,DCCT,体重增加：糖尿病强化治疗的重要不良反应,2型糖尿病: 细胞功能进行性衰竭,100,75,50,25,0,0,2,4,6,-Cell Functi

3、on (%),UKPDS 16:,随机分组后的时间（年）,UKPDS 34:,6.2% A1C 正常上限,0,2,4,6,常规治疗组 优降糖组 二甲双胍组 氯磺丙脲组 胰岛素组,Median A1C (%),8,9,7,6,随机分组后的时间（年）,常规治疗组 二甲双胍组 磺脲类组,Adapted with permission from UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854-865 Reproduced with permission from UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249-1258,理想的糖尿病治疗药物,持续有效控制血糖,极低的低血

4、糖风险,不增加或降低体重,改善 细胞功能，延缓疾病进程,治疗2型糖尿病的新希望 肠促胰素及其类似物,静脉血浆葡萄糖 (mg/dL),时间 (min),C肽 (nmol/L),200,100,0,01,60,120,180,01,60,120,180,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,时间 (min),02,02,肠促胰素效应,口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖,Mean SE; N=6; *p.05; 01-02=glucose infusion time. Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.,肠促胰岛素效应 口服

5、葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较,肠促胰岛素的生理功能,肠促胰岛素: 是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应 进食后由小肠内分泌细胞分泌 帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应 肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60左右,Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,肠促胰岛素：GLP-1 及 GIP,GLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素： 胰高糖素样肽1 (GLP-1) 主要由位于回

6、肠和结肠的L细胞合成和分泌 作用于体内多个部位: 胰腺 细胞和 细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等 其作用是通过特异受体介导的葡萄糖依赖的促胰岛素多肽 (GIP) 主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的 作用部位：主要作用于胰腺 细胞; 也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等 其作用是通过特异受体介导的,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2

7、131-2157; Nyberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825.,2型糖尿病中肠促胰岛素作用减弱,0,20,40,60,80,胰岛素 (mU/L),0,30,60,90,120,150,180,时间 (min),0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,时间 (min),2型糖尿病患者,正常人,静脉注射葡萄糖,口服葡萄糖,*与口服后的相应值相比p.05 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.,500,2型糖尿病中葡萄糖负荷后GIP水平正常,2型糖尿病患者,GIP

8、 (pg/mL),时间 (min),0,500,1000,1500,2000,2500,60,120,180,02,时间 (min),0,1000,1500,2000,2500,60,120,180,正常人,01,02,01,口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖,Mean SE; N=22; 01-02=葡萄糖输注时间。 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.,GIP (pg/mL),*,*,*,*,*,*,*,2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降,20,15,10,5,0,0,60,120,180,240,时间 (min),进餐,GLP-1 (pmo

9、l/L),Mean SE; N=54; * T2DM和NGT组的差别p.05。 Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.,2型糖尿病中GLP-1较GIP 具有更强的促进胰岛素分泌的作用,胰岛素 (pmol/L),2型糖尿病患者,0,30,60,90,120,150,180,210,0,250,500,750,1000,1250,1500,1750,2000,时间 (min),0,30,60,90,120,150,180,210,0,250,500,750,1000,1250,1500,1750,2000

10、,时间 (min),正常人,低剂量 GIP 或 GLP-1 (7-36酰胺),高剂量 GIP 或 GLP-1 (7-36酰胺),Mean SE; N=18. Nauck MA, et al. J Clin Invest. 1993;91:301-307.,两种主要的肠促胰岛素的比较,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,在2型糖尿病的治疗中， GLP-1较GIP更有治疗价值,肠促胰岛素的效应在2型糖尿病患者中减弱 在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小 GIP的促胰岛素分泌作用的减弱可能是遗传因素和环境因素共同作用引起的

11、 相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受损 因此开发提高GLP-1 水平的药物具有重要的临床意义,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,GLP-1的作用及其机制,GLP-1在人体中的效用: 肠促胰岛素调节血糖的作用机制,促进饱胀感 降低食欲, 细胞: 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏: 胰高糖素水平下降 减少肝糖输出,细胞: 抑制餐后胰高糖素分泌,胃: 帮助调节胃排空,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Lar

12、sson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,进食促进GLP-1分泌,2型糖尿病患者中持续6周皮下输注 GLP-1降低HbA1c,平均血浆葡萄糖浓度 (mmol/L),时间 (hour),25,20,15,10,5,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,8小时血糖谱,Mean SE; N=20; 仅显示了用

13、GLP-1治疗的患者的数据； *p=.003. Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.,HbA1c,平均 HbA1c (%),0,2,4,6,8,10,12,9.2%,7.9%,*,第 0 周,第 6 周,-1,0,1,3,4,6,2,5,300,250,200,150,100,50,0,0,GLP-1可降低磺脲类药物继发性失效后的 2型糖尿病患者血糖,Mean SEM; N=10; *安慰剂与GLP-1组相比p.0001; 注意胰岛素数据所用的单位刻度不同。 Nauck MA, et al. Diabetes Care. 1998;21:1925

14、-1931.,-1,0,1,2,3,4,5,6,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,血糖 ( mmol/L),胰岛素 (pmol/L),IV GLP-1 或安慰剂,IV GLP-1或安慰剂,GLP-1,安慰剂,时间 (小时),时间 (小时),GLP-1 在2型糖尿病中的作用是 葡萄糖依赖的,胰高糖素 (pmol/L),300,200,100,0,胰岛素 (pmol/L),时间 (min),-30,0,60,120,180,240,*,*,*,*,*,*,*,*,葡萄糖 (mg/dL),270,180,90,0,-30,0,60,120,180,240,时间 (min),

15、-30,0,60,120,180,240,20,10,0,时间 (min),*,*,*,*,安慰剂,GLP-1,N=10; Mean SEM; *p.05. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.,GLP-1 受体,胰岛素颗粒,葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制,胰腺细胞,葡萄糖转运蛋白,K/ATP 通道,电压依赖性 Ca2+ 通道,葡萄糖,Ca2+,胰岛素释放,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabete

16、s. 2002;51:S434-S442.,葡萄糖转运蛋白,K/ATP 通道,电压依赖性 Ca2+通道,GLP-1受体,Ca2+,胰岛素颗粒,缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体 仅引起少量胰岛素释放,胰腺细胞,胰岛素释放,葡萄糖,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,GLP-1受体,胰岛素颗粒,GLP-1的促胰岛素分泌作用 是葡萄糖依赖的,胰腺细胞,葡萄糖转运蛋白,K/ATP 通道,电压依赖性 Ca2+ 通道

17、,Ca2+,葡萄糖,Ca2+,胰岛素释放,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,*,磺脲类和GLP-1对大鼠胰岛素分泌的作用比较(体外),150,100,50,1000,750,500,250,0,*,*,*,磺脲类,GLP-1,Mean SEM; 数据用与5 mmol/L葡萄糖的对照组平均值相比刺激作用的%表示； *药物与对照相比p.05; GLP-1与磺脲类药物相比p.05 。 Hargrove DM

18、, et al. Metabolism. 1996;45:404-409.,安慰剂,刺激%,刺激%,胰岛的胰岛素分泌反应 5 mmol/L 葡萄糖,胰岛的胰岛素分泌反应 15 mmol/L葡萄糖,0,GLP-1增强2型糖尿病患者的第一时相胰岛素反应,胰岛素pmol/L,1800,750,时间 (min),时间 (min),1500,1200,900,600,300,0,600,450,300,150,0,-15,0,15,30,45,60,75,-15,0,15,30,45,60,75,葡萄糖静脉推注,葡萄糖静脉推注,没有糖尿病的受试者,糖尿病患者*,盐水对照 GLP-1-短时间用药 GLP-

19、1-长期间用药,Mean SE; N=18;长时间输注p.05;短时间输注p=.33; *注意胰岛素数据的单位刻度不同。 Quddusi S, et al. Diabetes Care. 2003;26:791-798. Reprinted with permission from The American Diabetes Association.,6周连续输注GLP-1可改善 细胞功能,GLP-1组,生理盐水组,C-肽 (pmol/L),0,100,200,300,400,500,600,700,GLP-1组中，胰岛素敏感性升高77% (p=.002),p=.006,2型糖尿病患者,第0周

20、,第6周,Mean SE; N=19; 变化值的组间差别 p=.02. Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.,大鼠糖尿病模型中GLP-1 激活 细胞新生,未经处理的糖尿病大鼠,用GLP-1治疗的糖尿病大鼠,7天龄大鼠的胰岛素免疫组化,Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.,GLP-1 有助于维护人胰岛的正常形态,胰岛在无GLP-1的培养基中培养5天后组织结构消失 到第5天, 45% 的在对照培养基中培养的胰岛失去3维结构 而含GLP-1培养基中培养的胰岛在第5天仅15% 的胰岛失去3维结构 (

21、与对照相比p.01),Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.,对照,体外试验中GLP-1 减少 细胞凋亡,细胞内 bcl-2 水平和第一天测定的值相比的,与对照组相比，培养的人胰岛细胞中加入 GLP-1后，抗凋亡分子bcl-2的表达明显上调(*与对照组相比p.01) Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.,5,3,时间 (天),GLP-1,0,50,100,150,200,1,*,GLP-1,细胞内 Caspase-3 水平 和第一天测定的值相比的,培养的人胰岛细

22、胞中加入GLP-1后，促进凋亡的 细胞凋亡蛋白酶-3的表达明显下调(*与对照组相比p.001) Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.,3,5,时间 (天),GLP-1,0,500,1000,1,*,体外试验中GLP-1 减少 细胞凋亡,对照,葡萄糖依赖的胰岛素分泌,GLP-1增强人胰岛细胞对高血糖的反应,第1天,第3天,第5天,p0.05,p0.01,p0.05,NS,NS,NS,时间 (min),0,10,20,60,0,10,20,60,0,10,20,60,0,10,20,60,0,1,2,3,4,5,0,10,20,6

23、0,0,1,2,3,4,5,0,10,20,60,0,1,2,3,4,5,0,1,2,3,4,5,0,1,2,3,4,5,0,1,2,3,4,5,6 mM 葡萄糖,15 mM 葡萄糖,胰岛素 U/mL/g 蛋白质,胰岛素 U/mL/g 蛋白质,Mean SD. Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158. Copyright 2003, The Endocrine Society .,GLP-1对胰腺外的作用,2型糖尿病患者注射GLP-1延缓胃排空,时间 (min),进食流质,皮下注射 GLP-1,胃容量 (mL),*,*,*,*,*

24、,0,100,200,300,400,500,-30,0,60,120,180,240,30,90,150,210,Mean SEM; N=7; *p.0001. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.,平均视觉模拟评分（mm）对时间（小时）作图的的平均曲线下面积,持续6周输注 GLP-1增加饱胀感减少摄食,Mean SE; N=10; 仅显示了用GLP-1治疗的患者的数据。 *第0周与第6周相比 p.05 ； 第0周与第1周相比p.05。 Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.,在重度充

25、血性心衰患者中GLP-1对心脏的作用,Mean SEM. 患者有纽约心脏协会 III级或IV级充血性心衰。对照组N=9 (5例患者有糖尿病); GLP-1组 N=12 (8例有糖尿病). LVEF = 左室射血分数。 Sokos GG, et al. J Card Fail. 2006;12:694-699.,米,LVEF (%),6分钟步行距离的平均变化,0,50,100,150,200,250,300,基线,第5周,左室射血分数的平均变化(%),p.001,p.001,GLP-1,对照,GLP-1对急性心肌梗死和左心室功能障碍患者 心脏的作用,Mean SEM; 对照组 N=10; GLP

26、-1组 N=11 (急性心肌梗死患者(AMI)和LVEF 40%的患者直接血管成形术成功后。LVEF = 左室射血分数。IV用GLP-1后 = 72小时静脉输注GLP-1后。 包括糖尿病和非糖尿病患者 Nikolaidis LA, et al. Circulation. 2004;109:962-965.,A.S.E 局部室壁运动评分,LVEF (%),局部室壁运动评分的平均变化,0,1,2,3,基线,IV用GLP-1后,0,10,20,30,40,50,基线,IV用GLP-1后,左室射血分数的平均变化(%),p.01,p.01,GLP-1,对照,GLP-1在外周组织中的作用,Baggio L

27、L, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157. Reprinted with permission from Elsevier 2007.,脂肪组织,脑,肝脏,胰腺,肌肉,胃,葡萄糖摄取和储存,胰岛素敏感性,胰岛素分泌 胰高糖素分泌 胰岛素生物合成 细胞增殖 细胞凋亡,胃排空,食欲,神经保护,心脏保护,心脏功能,葡萄糖生成,心脏,GLP-1,肠道,GLP-1的药理作用和面临的问题,在体内DPP-4快速降解 GLP-1限制其持续作用,一次性皮下注射后时间 (hour),Log Mean (SE) 血浆GLP-1 (pM),-1,0,1,2

28、,3,4,5,1,10,100,1000,10000,100000,二肽基肽酶-4 (DPP-4) 降解 GLP-1,Mean SEM;N=4-7 (大鼠); p.05. Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267; Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:7402-7405.,6,快速灭活限制了GLP-1 的临床治疗价值,快速灭活 (DPP-4), 清除半衰期短 (1-2 min),GLP-1 必须持续给药 (静脉注射),用于治疗2型糖尿病这样的慢性 疾病非常不便,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,目前以GLP-1为标靶的改善血糖控制的方法,模拟 GLP-1作用的药物 (肠促胰岛素类似物) 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物 GLP-1类似物，与白蛋白结合的GLP-1 能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类 GLP-1受体激动剂延长内源性GLP-1活性的药物 DPP-4抑制剂,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940,谢谢！,