1、 心律失常药物治疗新策略,13-02,从抗律到调律,中南大学湘雅二医院心内科 李向平教授,定 义,各种原因引起的心脏跳动频率和节律的不正常频率快慢 （超出60-100次/分）节律稳定性 （差别0.12秒）,激动起源异常 窦性心律失常 窦性心动过缓、过速 异位激动产生 室上性(房性) 室性 激动传导异常 传导阻滞 部位、程度 干扰作用,心律失常分类,窦性心律失常,窦性心动过速,窦性心律不齐,窦房结功能不全,异位心律,室上性心律失常 (房性、室上性),室性心律失常,起源异常,房室传导阻滞,可发生在房室传导的不同层面窦房房内房室结希氏束双侧束支 程度 I、II、III,介入性治疗,外科治疗,经 导
2、管 消 融,植入 装置,I C D、CRT,心脏起搏器,心动过速,心动过缓,心律失常非药物治疗,存在问题：手术平台要求高医疗费用高,药 物 治 疗,绝大多数心律失常的首选治疗 大多数能缓解症状 患者易于接受 其它治疗的辅佐,循证医学对AAD的评判要求,遏制心律失常 降低心律失常性死亡率 降低总死亡率,I 类：阻滞钠（离子）通道 II 类：阻滞-肾上腺素能受体 III类：阻滞钾通道 IV类： 阻滞钙通道 中药 整合调节,抗心律失常药物（AAD） （Vaughn-Williams分类法 ）,1910s,1950s,奎尼丁,普鲁卡因胺,1960s,利多卡因,1980s,普罗帕酮,CAST试验,198
3、9,1990s,III 类药物,心律失常药物治疗-两难窘境,结果：室性早搏减少，死亡率增加,N Engl J Med 1991;324:781-788,安全性?,CAST I 和CAST II研究,钠通道阻滞剂,心梗后频发室早，部分伴左心功能不全使用类药物（氟卡尼、恩卡尼、莫雷西嗪-I等）抑制室性早搏,结果：d-索他洛尔增加心肌梗死后左室功能不良患者心律失常死亡率和总死亡率,SWORD研究,钾通道（IKr）阻滞剂,EMIAT研究,结果：胺碘酮虽能降低心肌梗死后左室功能不良患者 心律失常死亡率，但不能降低总死亡率,3 6 12 18 24,随机分组时间(月),心律失常/猝死,总死亡率,胺碘酮 对
4、照,累积风险(%),25 20 15 10 5 0,多离子通道作用剂,Elgazayerly AN, et al. N Engl J Med. 2012;366(12):1160-1.,决奈达隆增加永久性AF患者心衰、卒中和死亡风险,PALLAS研究,Saksena S, et al. J Am Coll Cardiol. 2011;58(19):1975-85.,胺碘酮增加心血管原因住院和死亡复合终点风险 胺碘酮增加非心血管原因死亡风险（P=0.04）,AFFIRM研究再分析,非传统AAD有效治疗心律失常,ACEI房性重构依那普利降低心功能不良患者总死亡率和房颤发生风险（SOLVD研究） 他
5、汀类- 抗炎25268例左室EF40%患者接受他汀类药物治疗后，房颤发生率明显下降 受体阻滞剂作用心脏神经受体而非直接作用于离子通道，是惟一能通过减少心脏性猝死而降低总死亡率的抗心律失常药物,不针对任何通道 消融治疗AR却取得成功,成功率,AP、VP 80% AVNRT、AVRT 98% VT、VF 50%80%（未植入ICD） （植入ICD） AFL 85% AT 85% AF 阵发性 90%持续性 70%,单一离子流异常 不是产生心律失常惟一原因,心律失常,结构重构 神经重构 电重构,心脏是一个完整的结构，由细胞、血管、神经、基质构成，并受多种机制调节,治疗快速心律失常可致缓慢性心律失常,
6、恶化心功能； 不减少或增加死亡率,抗律,治疗快速心律失常可致缓慢性心律失常,治疗简单的心律失常反而引起复杂性心律失常,作用于离子通道AAD存在局限,抑制离子通道 （单、多离子）,Amiodarone,Sotalol,Dofetilide,ClassIII,Disopyramide,Quinidine,Propafenone,Flecainide,ClassIA,ClassIC,AADs,New Class III,Azimilide,Dronedarone,Tedisamil,Novel AADs,Multi-channel blockers,INa,L inhibitor Ranolazin
7、e,Connexin modulator ZP123,Atrial/Ventricular -selective blockers Vernakalant AVE0118,AADs,以实验室单一离子通道研究结果指导新药开发？ 抗律的研发思路？ 是否要调整研发思路？,AAD研发思路,研发具有多重效应、其净效应可调整心律失常的药 通过上游调控调整心律 通过治疗原发疾病调整心律 通过调节多离子流达到膜内外离子平衡调整心律,调 律,调律,离子通道,非离子通道,整合“调律”-治疗新思维,遏制心律失常发生，无致心律失常作用减少或不增加心律失常死亡率减少或不增加总死亡率,同时具有离子通道和非离子通道整合调节
8、作用,改善供血心肌供血不足时儿茶酚胺升高导致的心律失常 植物神经功能紊乱交感神经活性增强引起的心律失常 具有III类抗心律失常药物的作用广泛用于各类心律失常，尤其是快速室上性心律失常,-阻滞剂治疗心律失常特点,-阻滞剂能减少死亡率，但抗心律失常疗效欠佳，其负性肌力、致传导阻滞、心动过缓等副作用限制了使用,抑制心房重构 抑制炎症和心肌细胞的变性和纤维化，逆心房重构 抗氧化的作用 抑制氧化应激反应及超氧化物的产生 增加一氧化氮生物活性达到抗氧化作用,他汀防治房颤可能机制,降低儿茶酚胺和血管紧张素II水平 增加血钾水平 降低心室复极离散度 改变跨膜离子通道，影响心室兴奋性和传导性 抑制Na+/H+交
9、换 抑制Na+/Ca2+交换 拮抗L型Ca2+通道,ACEI/ARB 抗室性心律失常可能机制,确立“络虚通补”新治法,通,补,清,清火 理气 通络,益气 养阴 安神,黄连 甘松 丹参 土鳖虫,温,人参 麦冬 五味子 酸枣仁 山茱萸,获2009年国家科技进步二等奖,调 律,心络不荣,整合调节 温清通补,调节心脏钠、钾、钙多离子通道3 调节自主神经，改善窦房结功能，促进心肌电传导4 改善心肌供血，抑制心室重构，保护心功能5,【参考文献】 3. Chinese Medical Journal 2007; 120(12):1125-1131 4、 Chinese Medical Journal 200
10、9;122(13):1539-1543 5.中华医学杂志2008年第88卷45期,具有整合调节作用的中成药,明显抑制Ik电流,明显抑制Ik1电流,明显抑制Ito电流,参松养心 调节心脏多离子通道，其正效应类似胺碘酮 但无其副作用,北京阜外医院浦介麟.中华医学杂志，2007，87（14）：995998.,通过调节钾、钠、钙电流遏制快速心律失常,治疗后,治疗前,心电生理指标改善（MS）,浦介麟，等. 中华医学杂志英文版，2009，5月,结论：参松养心提高固有频率，不延长Q-T间期；改善窦房结恢复时间和传导时间；改善房室传导和不应期 提示：参松养心通过调节自主神经治疗缓慢性心律失常,参松养心调节心脏
11、自主神经功能,结论：明显降低冠脉阻力和心肌耗氧量（均P0.05） ，增强心肌细胞抵抗不良刺激能力，改善应激状态，进而调节心律,中医科学院西苑医院,参松养心改善供血 保护心功能,参松养心可改善心肌的微循环灌注,心梗模型左室微泡造影检测结果（均数标准差）,注：a:与假手术对照组比,P0.05；b:与心梗对照组比，P0.05,a,ab,a,ab, 慢性心梗模型,973项目,王晞,黄从新,等.中华心律失常学杂志,2012,16(6):417-421,参松养心可改善心脏的舒缩功能,注：a:与假手术对照组比,P0.05；b:与心梗对照组比，P0.05,对心梗模型心功能的影响,慢性心梗、心衰模型,对心衰模型
12、心功能的影响,注：a:与假手术对照组比，P0.05；b:与心衰对照组比，P0.05,心衰参松组术后8周,心衰对照组术后8周,王晞,黄从新,等.中华心律失常学杂志,2012,16(6):417-421,心梗对照组术后8周,心梗参松组术后8周,973项目,参松养心可改善 心脏缺血及负荷增加时的电重构,与假手术对照组比较，a P0.05 ；与心衰对照组比较，b P0.05,改善窦房结功能,973项目,王晞,黄从新,等.中华心律失常学杂志,2012,16(6):417-421,逆转心房、心室电重构,与假手术对照组相比，a：P0.05 ；与心衰对照组相比， b：P0.05,左房MAPD和ERP,a,a,
13、b,b,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,左房MAP50,左房MAP90,ERP,时间（ms）,右房MAPD和ERP,a,a,a,b,b,b,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,右房MAP50,右房MAP90,ERP,时间（ms）,左室MAPD和ERP,a,a,b,b,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,200,左室MAP50,左室MAP90,ERP,时间（ms）,右室MAPD和ERP,a,a,a,b,b,b,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,右室MAP50,右室
14、MAP90,ERP,时间（ms）,与假手术对照组相比，a：P0.05 ；与心衰对照组相比， b：P0.05,与假手术对照组相比，a：P0.05 ；与心衰对照组相比， b：P0.05,与假手术对照组相比，a：P0.05 ；与心衰对照组相比， b：P0.05,参松养心可改善 心脏缺血及负荷增加时的电重构,973项目,王晞,黄从新,等.中华心律失常学杂志,2012,16(6):417-421,减小心室的跨壁复极离散,心衰模型左室跨室壁复极离散度比较,b,a,0,5,10,15,20,25,30,假手术对照组,假手术参松组,心衰对照组,心衰参松组,TRD,与假手术对照组相比，a：P0.05 ；与心衰对
15、照组相比， b：P0.05,与假手术对照组相比，a：P0.05 ；与心梗对照组相比， b：P0.05,a,a,ab,a,假手术对照组梗死周边区,心梗对照组梗死周边区,心梗参松组梗死周边区,心衰模型各组动作电位,参松养心可改善 心脏缺血及负荷增加时的电重构,973项目,王晞,黄从新,等.中华心律失常学杂志,2012,16(6):417-421,提升室颤阈值,心衰模型室颤阈值（VFT）比较,b,a,0,10,20,30,40,50,60,假手术对照组,假手术参松组,心衰对照组,心衰参松组,VFT(V),VFT,与假手术对照组相比，a：P0.05 ；与心衰对照组相比， b：P0.05,与假手术对照组
16、相比，a：P0.05 ；与心梗对照组相比， b：P0.05,a,b,心梗模型室颤阈值（VFT）比较,王晞,黄从新,等.中华心律失常学杂志,2012,16(6):417-421,参松养心可改善 心脏缺血及负荷增加时的电重构,973项目,假手术对照组,心梗对照组,心梗参松组,0,10,20,30,40,50,60,VFT(V),70,心律失常,疗效,安全性,改善心室重构等同卡托普利,心律失常伴心衰,经循证医学证实， 快慢兼治心律失常的中成药,n=1467,器质性早博 n=298,功能性早博 n=89,阵发性房颤 n=232,缓慢心律失常n=115,减少早搏频次,减少房颤频次,提高缓慢心率,n=23
17、55,未见心脏不良反应 改善心室重构，保护心功能,器质性室性早搏减少次数（%）,0wk/8wk早搏变化值,早搏次数减少总有效率比较,(n=298),(n=298),治疗器质性室性早搏 疗效优于美西律,美西律,参松养心,0wk/8wk早搏变化值,非器质性室性早搏减少次数（%）,非器质性室性早搏总有效率,治疗8周，74.2%患者VP次数与基线值比减少50%以上，与安慰剂（28.9%）比，有显著性差异，P 0.001,(n=83),(n=89),治疗非器质性室性早搏 疗效确切,美西律,参松养心,参松养心胶囊治疗阵发性房颤的疗效 与心律平相当,与基线相比，三组均显示在4wk、8wk时房颤症状发作频率下降，组间比较无显著差异（p0.05）；三组总体疗效组内比较，均有显著性差异，组间比较未见统计学差异，p0.05.,房颤总体疗效（%）,24小时平均心率 总疗效（%）,平均心室率变化质（次/分）,参松养心胶囊,安慰剂组,参松养心胶囊治疗缓慢性心律失常 疗效确切,参松养心胶囊有效提高缓慢性心律失常患者平均心率，总有效率为63.5，与安慰剂（22.1%）相比，有显著性差异，P 0.001。且提高24小时平均心率7.09次/分,(n=115),(n=114),参松养心 整合调节，快慢兼治,谢 谢,
