1、 专 家 论 坛DOI:10.16689/11-9349/r.2023.05.005肠 道 菌 群 干 预 对 肿 瘤 患 者 肌 肉 减 少 症 的 影 响1罗 小 琴,1杨 鹤 翔,2赵 青 川(1西 安 交 通 大 学 医 学 部 公 共 卫 生 学 院,陕 西 西 安 710048;2第 四 军 医 大 学 西 京 消 化 病 医院,陕 西 西 安 710032)摘 要:肿 瘤 被 认 为 是 继 发 性 肌 肉 减 少 症 的 主 要 因 素 之 一。虽 然 肿 瘤 患 者 发 生 肌 肉 减 少 症 的 具 体 机 制 尚 未 明 确,但 越 来 越多 的 证 据 揭 示 肠 道
2、菌 群 失 调 可 能 在 此 过 程 中 起 到 关 键 作 用。肠 道 内 富 含 的 微 生 物 通 过 调 控 神 经、免 疫 和 内 分 泌 系 统,影 响 着能 量 代 谢 和 肠 黏 膜 保 护 等 重 要 生 理 过 程。这 些 微 生 物 的 动 态 平 衡 对 人 体 健 康 至 关 重 要,它 们 可 能 构 成 肿 瘤 患 者 肌 肉 减 少 症防 治 的 潜 在 靶 点。现 有 的 肠 道 菌 群 的 干 预 方 法,主 要 包 括 粪 菌 移 植,益 生 菌、益 生 元、合 生 元 或 后 生 元 的 补 充,以 及 特 定 饮 食的 添 加。尽 管 相 关 研 究
3、 仍 然 存 在 一 些 局 限 性,肠 道 菌 群 干 预 正 在 快 速 成 为 一 种 有 潜 力 的 新 策 略。通 过 增 强 患 者 自 身 免 疫,调节 机 体 代 谢,减 轻 治 疗 副 作 用 来 维 持 肌 肉 质 量 及 功 能,这 一 策 略 为 未 来 肌 肉 减 少 症 的 临 床 管 理 提 供 了 新 的 方 向。本 文 集 中 分析 现 有 的 研 究 和 发 现,综 述 了 肠 道 菌 群 干 预 与 肿 瘤 患 者 肌 肉 减 少 症 之 间 的 关 系,概 述 了 干 预 效 果,并 为 未 来 的 研 究 和 治 疗 方案 提 供 方 向。尽 管 还
4、需 要 进 一 步 的 研 究 来 完 全 理 解 这 一 过 程,但 现 有 的 证 据 已 经 为 肠 道 菌 群 在 肿 瘤 患 者 的 治 疗 和 护 理 中 的潜 在 作 用 提 供 了 有 力 支 持。关 键 词:肿 瘤;肌 肉 减 少 症;肠 道 菌 群Gut flora intervention on sarcopenia in cancer patients1Luo Xiaoqin 1Yang Hexiang 2Zhao Qingchuan1School of Public Health Xian Jiaotong University Xian Shaanxi China
5、710048 2Xijing Hospital of Gastroenterology the Fourth Military Medical University Xian 710032 Shaanxi ChinaAbstract Tumors are identified as key factors in secondary sarcopenia.Despite the ambiguity surrounding the precise mechanism of sarcopenia in cancer patients an increasing array of research i
6、ndicates that an imbalance in the gut microbiota may play a critical role in this context.These microorganisms which influence energy metabolism and intestinal mucosal protection via the nervous immune and endocrine systems may provide potential targets for sarcopenias prevention and treatment in ca
7、ncer patients.Current interventions include fecal bacteria transplantation the introduction of probiotics prebiotics symbiotics or postbiotics and modifications in diet.Despite some research limitations gut microbiota intervention is emerging as a new strategy to maintain muscle mass and function by
8、 enhancing immunity regulating metabolism and reducing treatment side effects.This paper analyzes existing studies reviews the relationship between intestinal microbiota intervention and sarcopenia in cancer patients outlines intervention effects and provides directions for future research and treat
9、ment options.The available evidence strongly supports the potential role of gut microbiota in treating and caring for cancer patients.Key words Cancer Sarcopenia Intestinal flora基 金 项 目:国 家 自 然 科 学 基 金(82100680)通 信 作 者:赵 青 川,电 子 邮 箱:zhaoqc 肌 肉 减 少 症 是 指 因 持 续 骨 骼 肌 量 流 失、强 度 和功 能 下 降 而 引 起 的 综 合 征1。
10、欧 洲 老 年 肌 肉 减 少症 工 作 组 预 计,至 2050 年 全 球 肌 肉 减 少 症 患 者 将 达到 5 亿 例2,根 据 发 病 原 因 可 以 将 其 分 为 原 发 性 肌肉 减 少 症 和 继 发 性 肌 肉 减 少 症,后 者 多 是 由 于 缺 乏身 体 活 动、疾 病(晚 期 器 官 衰 竭、恶 性 肿 瘤、神 经 退行 性 疾 病 或 内 分 泌 疾 病)或 营 养 不 良 而 引 起3。世界 卫 生 组 织 指 出,肿 瘤 是 继 发 性 肌 肉 减 少 症 的 主 要原 因 之 一4。最 近 一 项 系 统 性 综 述 评 价 了 采 用 生物 电 阻 抗
11、分 析 方 法 获 得 的 不 同 肿 瘤 患 者 中 肌 肉 减少 症 的 平 均 患 病 率 均 较 高,其 中 胃 癌 为 21.2%,食管 癌 为 44%,肺 癌 为 19%,尿 路 上 皮 癌 为 41%,结 直肠 癌 为 32%,血 液 学 癌 为 30.8%,复 合 癌 为30.8%5。而 对 于 接 受 姑 息 化 疗 的 晚 期 肺 癌 患者,通 过 测 量 骨 骼 肌 横 截 面 积 发 现 其 患 病 率 高 达71%6。由 此 可 见,肿 瘤 患 者 肌 肉 减 少 症 非 常 普遍,但 有 效 的 防 治 手 段 仍 然 缺 乏7。近 年 来,越 来越 多 的 研 究
12、 表 明 肠 道 菌 群 与 肿 瘤 患 者 肌 肉 减 少 症的 治 疗 及 预 后 有 着 紧 密 的 关 系。了 解 肠 道 菌 群 与肿 瘤 肌 肉 减 少 症 患 者 的 关 系 及 其 干 预 效 果 对 于 改 4 9 5 肿 瘤 代 谢 与 营 养 电 子 杂 志 2023 年 10 月 9 日 第 10 卷 第 5 期 Electron J Metab Nutr Cancer,Otc.9,2023,Vol.10,No.5善 患 者 病 情,提 高 患 者 生 命 质 量 具 有 重 要 意 义。1 肠 道 菌 群 与 肿 瘤 患 者 肌 肉 减 少 症 的 关 联人 体 肠
13、道 中 生 存 着 大 量 微 生 物,包 括 各 种 细菌、真 核 生 物、病 毒 和 古 菌。它 们 通 过 调 节 神 经、免疫 和 内 分 泌 系 统,参 与 营 养 素 消 化 吸 收、能 量 代 谢、免 疫 调 节 和 肠 黏 膜 防 御 等 多 种 重 要 生 理 活 动8。研 究 表 明,在 肥 胖、糖 尿 病、肿 瘤、免 疫 性 疾 病 以 及 神经 退 行 性 病 变 等 多 种 疾 病 发 生 发 展 过 程 中 均 可 观 察到 肠 道 微 生 态 的 改 变9。近 年 来,肠 道 菌 群 与 肿 瘤 患者 肌 肉 减 少 症 之 间 关 联 的 探 索 已 然 成 为
14、 焦 点。1.1 肿 瘤 患 者 的 肠 道 菌 群 变 化 肿 瘤 和 肌 肉 减 少 症的 发 生 通 常 伴 随 肠 道 微 生 物 及 代 谢 产 物 的 组 成 变化。在 肿 瘤 相 关 的 肠 道 环 境 中,菌 群 数 量 和 种 类 的改 变 超 出 正 常 值 范 围 就 会 打 破 机 体 自 身 平 衡,造 成有 益 菌 和 有 害 菌 的 比 例 失 调,并 可 能 发 生 菌 群 转移,从 而 引 起 各 种 不 良 反 应。有 研 究 表 明,与 健 康对 照 组 相 比,在 具 有 肌 肉 萎 缩、脂 肪 量 减 少、厌 食 症和 炎 症 特 征 的 急 性 白
15、血 病 小 鼠 模 型 体 内 乳 酸 杆 菌水 平 下 降 为 原 来 的 1/50,且 组 成 比 例 发 生 变 化,如罗 伊 氏 乳 杆 菌、格 氏 乳 杆 菌 在 乳 酸 菌 中 占 比 分 别 由26%和 39%显 著 降 低 为 3%和 4%10。尽 管 在 人 群研 究 中 缺 乏 直 接 数 据 揭 示 肿 瘤 肌 肉 减 少 症 患 者 的肠 道 微 生 物 变 化 情 况,但 大 量 研 究 显 示 肿 瘤 患 者 肠道 菌 群 以 及 其 代 谢 产 物 发 生 了 变 化。结 直 肠 癌 患者 的 肠 道 菌 群 通 常 含 有 较 大 比 例 的 导 致 胃 肠 道
16、 炎症 性 疾 病 的 细 菌,以 及 产 生 毒 素 和 致 癌 代 谢 物 的 细菌;相 反,产 生 丁 酸 的 细 菌、益 生 菌 和 潜 在 益 生 菌 的存 在 趋 于 减 少11。Ohigashi S 等12招 募 了 93 例 结直 肠 癌 患 者 和 49 例 健 康 对 照 个 体,分 析 了 其 粪 便中 的 13 组 微 生 物 群、8 种 有 机 酸 和 pH 值,发 现 这 两组 的 肠 道 环 境 存 在 显 著 差 异,包 括 微 生 物 群 的 改变、短 链 脂 肪 酸(short-chain fatty acids,SCFA)减 少和 pH 升 高。在 肌 肉
17、 减 少 症 患 者 中,肠 道 菌 群 同 样也 发 生 了 变 化。Kang L 等13分 析 了 健 康 人 群 和 患有 肌 肉 减 少 症 患 者 的 肠 道 菌 群 后 发 现,患 者 肠 道 菌群-多 样 性 指 数 下 降,在 属 水 平 上 毛 螺 菌 属、梭 形杆 菌 属、罗 氏 菌 属、优 杆 菌 属 和 蓝 绿 藻 菌 属 的 细 菌数 量 显 著 减 少,门 水 平 上,拟 杆 菌 门 显 著 减 少。Ub-achs J 等14开 展 的 病 例 对 照 研 究 纳 入 了 107 例 肿 瘤患 者(其 中 恶 液 质 33 例)和 7 例 患 者 家 庭 成 员 作
18、 为健 康 对 照,其 肠 道 菌 群 测 序 结 果 表 明,与 非 恶 液 质患 者 和 健 康 对 照 相 比,恶 液 质 肿 瘤 患 者 中 未 知 肠 杆菌 科 丰 富 度 更 大(P0.01)。这 些 研 究 揭 示 了 肠 道菌 群 的 变 化 与 肿 瘤 疾 病 和 肌 肉 代 谢 存 在 一 定 联系,与 疾 病 相 关 的 特 异 性 微 生 物 变 化 或 许 能 反 映 肿瘤 患 者 的 治 疗 效 果 及 预 后 情 况,通 过 调 节 这 些 微 生物 的 数 量 及 组 成 可 以 更 好 地 帮 助 肿 瘤 患 者 维 持 机体 正 常 骨 骼 肌 功 能 和
19、营 养 状 态。1.2 炎 症 的 影 响 炎 症 是 引 起 肿 瘤 和 肌 肉 减 少 症 的重 要 因 素。肠 道 菌 群 失 调 会 激 活 机 体 促 炎 反 应,引起 组 织 炎 症,增 加 促 炎 细 胞 和 细 胞 因 子 的 分 泌,导致 微 环 境 氧 化 应 激 失 衡,损 伤 DNA,最 终 导 致 肿 瘤发 生15。同 时,炎 症 的 发 生 也 会 通 过 不 同 机 制 对 肌肉 功 能 造 成 影 响。在 肿 瘤 相 关 的 炎 症 微 环 境 中,白细 胞 介 素 6(interleukin 6,IL-6)通 过 泛 素-蛋 白 酶体 系 统 和 自 噬 途
20、径 加 速 肌 肉 蛋 白 质 水 解,造 成 肌 肉流 失,而 肠 道 菌 群 中 有 益 菌 可 以 帮 助 增 强 肠 道 屏 障功 能,降 低 IL-6 循 环 水 平,抑 制 蛋 白 质 水 解,进 而 降低 与 肌 肉 萎 缩 相 关 的 肌 肉 特 异 性 环 指 蛋 白-1(mus-cle RING-finger protein-1,MuRF-1)和 肌 肉 特 异 性泛 素 连 接 酶 Atrogin-1 表 达,缓 解 骨 骼 肌 损 耗16。脂 多 糖(lipopolysaccharide,LPS)是 革 兰 氏 阴 性 菌的 主 要 成 分,与 细 胞 外 Toll 样
21、 受 体-4(Toll-like re-ceptor 4,TLR-4)结 合 可 引 发 机 体 炎 症,促 进 CXC趋 化 因 子 受 体 2(CXC chemokine receptor 2,CXCR2)、CXC 配 体(CXC ligands,CXCLs)、STAT3、IL-6 的 表 达,并 激 活 核 因 子-B(nuclear factor kap-pa-B,NF-B),对 肌 肉 合 成 产 生 抑 制 作 用17-18。因 此,有 研 究 表 示,通 过 干 预 提 高 肿 瘤 患 者 中 肠 道微 生 物 中 革 兰 氏 阳 性 菌 的 比 例,可 能 会 降 低 革 兰
22、氏阴 性 菌 的 增 殖 率,从 而 对 LPS 的 产 生 起 到 抑 制 作用,减 少 LPS 引 起 的 炎 症 发 生 和 肌 肉 损 耗19。此外,乳 杆 菌、双 歧 杆 菌 等 益 生 菌 可 以 黏 附 在 肠 道 上皮 细 胞 形 成 膜 屏 障,竞 争 性 地 抑 制 与 炎 症 相 关 的 致病 菌 生 成,同 时 分 泌 抗 菌 物 质 抑 制 有 害 菌 定 植 和 增殖,帮 助 调 节 肠 道 菌 群 紊 乱,减 少 炎 症 发 生 从 而 避免 肌 肉 损 失15。1.3 机 体 免 疫 和 代 谢 的 影 响 肠 道 菌 群 可 在 肿 瘤 肌肉 减 少 症 患
23、者 的 免 疫 系 统 调 节 和 机 体 代 谢 过 程 中发 挥 重 要 作 用。肠 道 微 生 物 发 酵 膳 食 纤 维 产 生 的SCFA,包 括 丁 酸、丙 酸、乙 酸 等,是 维 持 肠 道 健 康 和机 体 健 康 的 重 要 物 质。丁 酸 盐 对 包 括 骨 骼 肌 在 内的 外 周 组 织 中 组 蛋 白 去 乙 酰 化 酶 活 性 具 有 抑 制 作用,能 够 降 低 Gadd45(一 种 DNA 损 伤 反 应 基 因)的表 达,起 到 维 持 肌 肉 功 能、减 少 肌 肉 萎 缩 和 老 化 的作 用20。丁 酸 还 可 通 过 增 加 Foxp3 基 因 位 点
24、 组 蛋 5 9 5 肿 瘤 代 谢 与 营 养 电 子 杂 志 2023 年 10 月 9 日 第 10 卷 第 5 期 Electron J Metab Nutr Cancer,Otc.9,2023,Vol.10,No.5白 H3 和 H4 的 乙 酰 化 促 进 调 节 性 T 细 胞(regulatory cells,Tregs)扩 增,同 时 具 有 诱 导 细 胞 周 期 阻 滞、凋亡 和 产 生 抗 炎 因 子 的 能 力,进 而 帮 助 改 善 患 者 免 疫和 代 谢 功 能,抑 制 肿 瘤 细 胞 生 长 和 肌 肉 流 失21-22。此 外,乙 酸 盐 可 通 过 影 响
25、 AMP 活 化 蛋 白 激 酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)磷 酸 化 增 强骨 骼 肌 氧 化 能 力,影 响 肌 肉 代 谢,同 时 具 有 促 进CRC 细 胞 凋 亡 或 坏 死 的 能 力23-24。2 肠 道 菌 群 干 预 措 施 的 治 疗 效 果目 前,积 极 有 效 的 肠 道 菌 群 干 预 方 式 主 要 包 括粪 菌 移 植,益 生 菌、益 生 元、合 生 元、后 生 元 的 补 充以 及 特 定 饮 食 成 分。尽 管 相 关 研 究 存 在 一 些 局 限性,但 肠 道 菌 群 干 预 作 为 一 个 可 能 的 新 靶
26、点,可 以辅 助 传 统 治 疗 手 段 通 过 更 温 和 的 方 式 提 高 肿 瘤 肌肉 减 少 症 患 者 的 自 身 免 疫,调 节 机 体 代 谢,维 持 肌肉 功 能,减 轻 治 疗 副 作 用。2.1 粪 菌 移 植 近 年 来,研 究 表 明 应 用 粪 菌 移 植(fe-cal microbiota transplantation,FMT)可 以 调 节 肠 道 菌群 组 成、重 建 肠 道 微 生 态,帮 助 减 少 化 疗 造 成 的 营养 不 良、肌 肉 流 失 等 不 良 反 应25。一 项 与 人 类 粪 便相 关 的 FMT 动 物 研 究 中,研 究 者 分
27、别 将 晚 期 胰 腺 导管 腺 癌 患 者、存 活 5 年 以 上 的 胰 腺 导 管 腺 癌 患 者 和健 康 对 照 人 群 的 粪 便 样 本 移 植 至 患 癌 小 鼠 体 内,35 d 后 观 察 到 接 受 长 期 生 存 者 FMT 的 小 鼠 肠 道 菌群 具 有 更 高 的-多 样 性,这 有 助 于 激 活 CD8+T 淋巴 细 胞 的 抗 肿 瘤 免 疫 反 应,同 时 对 氨 基 酸、脂 类 和萜 类 等 的 代 谢 途 径 产 生 影 响,帮 助 维 持 肌 肉 功 能 和营 养 状 态,延 长 患 者 预 期 寿 命26。Haitao C 等27研究 发 现,健
28、康 大 鼠 FMT 能 够 通 过 降 低 IL-6 的 表 达水 平 抑 制 肌 肉 炎 症 反 应,并 逆 转 了 5-氟 尿 嘧 啶 处 理大 鼠 的 肌 肉 代 谢 物 和 能 量 代 谢 变 化,如 丙 酮 酸 和 乳酸 水 平 上 调、肌 肉 中 ATP 水 平 增 加 等,有 效 减 轻 了化 疗 诱 导 的 肌 肉 消 耗。此 外 Baruch EN 等28 期临 床 试 验 证 明 了 FMT 可 作 为 优 化 肿 瘤 免 疫 治 疗 效果、减 少 治 疗 副 作 用 的 手 段。这 些 研 究 认 为,FMT能 够“复 制”健 康 个 体 的 肠 道 菌 群,帮 助 患
29、者 建 立 有利 于 疾 病 治 疗 和 机 体 康 复 的 肠 道 环 境,是 改 善 肿 瘤患 者 肌 肉 功 能 的 有 效 方 法。然 而,在 另 一 项 FMT 随机 对 照 试 验 中,尽 管 来 自 健 康 肥 胖 者 的 异 体 FMT 能够 明 显 改 善 晚 期 恶 液 质 食 管 癌 患 者 的 肠 道 微 生态,改 善 了 患 者 的 反 应 和 生 存,但 对 恶 液 质 和 肌 肉质 量 没 有 明 显 效 果29。可 能 的 原 因 是 患 者 遭 受 难治 性 恶 液 质,因 此 没 有 强 有 力 的 干 预 可 以 改 变 他 们的 代 谢 状 态,以 及
30、可 能 存 在 其 他 因 素 对 恶 液 质 的 影响 大 于 供 体 FMT 的 健 康 效 应。2.2 益 生 菌 益 生 菌 在 调 节 肠 道 微 生 态、增 强 肠 道屏 障、减 少 机 体 炎 症 等 方 面 均 具 有 积 极 作 用25,30。在 一 项 随 机 对 照 研 究 中,52 例 结 直 肠 癌 患 者 在 手 术治 疗 后 随 机 接 受 安 慰 剂 或 含 301010 菌 落 形 成 单 位(cfu)乳 酸 杆 菌 和 双 歧 杆 菌 菌 株 的 益 生 菌 6 个 月后,服 用 益 生 菌 的 人 群 体 内 促 炎 因 子 水 平 显 著 降低,这 一
31、结 果 表 明 益 生 菌 可 以 通 过 改 变 肠 道 微 环 境减 少 肿 瘤 患 者 的 炎 症 反 应,从 而 抑 制 与 炎 症 相 关 的骨 骼 肌 蛋 白 水 解31。白 血 病 小 鼠 模 型 发 现,补 充 特异 性 乳 酸 菌 可 通 过 减 少 机 体 炎 症 和 肌 肉 萎 缩 标 志物 的 表 达 选 择 性 地 靶 向 肌 肉 组 织,从 而 减 少 肿 瘤 发生 过 程 中 的 肌 肉 萎 缩,罗 伊 氏 乳 杆 菌 和 格 氏 乳 杆 菌灌 胃 后 可 使 小 鼠 胫 骨 肌 重 量 增 加 8%(P=0.05)10。另 一 项 基 于 Apc Min 小 鼠
32、 模 型 的 研究 中 发 现,摄 入 罗 伊 氏 乳 杆 菌 能 够 上 调 转 录 因 子FoxN1,显 著 增 加 小 鼠 平 均 肌 纤 维 横 截 面 积,全 身 炎症 指 数 下 降,生 存 寿 命 显 著 延 长32。丁 酸 梭 菌 是 一种 专 性 厌 氧 革 兰 氏 阳 性 芽 孢 杆 菌,可 以 发 酵 葡 萄 糖等 碳 水 化 合 物 产 生 SCFA33,在 中 国 南 昌 大 学 第 二附 属 医 院 进 行 的 关 于 丁 酸 梭 菌 的 随 机 双 盲 试 验,对参 与 研 究 的 胃 切 除 术 后 的 100 例 胃 癌 患 者 进 行 丁 酸梭 菌(n=50
33、)或 安 慰 剂(n=50)干 预 21 d 后 进 行 分析,结 果 显 示,丁 酸 梭 菌 显 著 降 低 了 白 细 胞 数 量(P 0.001)、中 性 粒 细 胞 比 例(P 0.001)、IL-1(P 0.01)、IL-6(P 0.05)和 TNF-的 表 达(P 0.01),同 时 显 著 提 高 了 免 疫 指 标(免 疫 球 蛋白 和 淋 巴 细 胞)(P 0.05)和 营 养 指 标(白 蛋 白 和总 蛋 白)(P 0.05)。此 外,丁 酸 梭 菌 的 使 用 丰 富了 有 益 菌 的 相 对 丰 度,而 病 原 的 丰 度 在 属 级 别 上 显著 减 少,SCFA(包
34、 括 醋 酸、丙 酸、丁 酸 和 异 丁 酸)明 显上 调。因 此,丁 酸 梭 菌 可 以 通 过 减 少 术 后 早 期 炎症,提 高 免 疫 能 力,恢 复 肠 道 菌 群 平 衡,增 加 肠 道SCFA,减 少 术 后 并 发 症 的 发 生34。同 时,益 生 菌 还可 帮 助 减 少 肿 瘤 治 疗 不 良 反 应,如 鼠 李 糖 乳 杆 菌 能够 降 低 化 疗、放 疗 造 成 的 肠 道 上 皮 细 胞 损 伤,增 强宿 主 肠 道 免 疫 力,减 少 治 疗 引 起 的 炎 症 反 应,从 而帮 助 患 者 维 持 正 常 机 体 功 能、减 少 肌 肉 损 耗 以 及 获得
35、更 好 的 治 疗 效 果33-34。此 外,Vivarelli S 等35研究 证 明 多 菌 株 益 生 菌 可 通 过 降 低 肠 道 通 透 性、减 少慢 性 炎 症 以 及 稳 定 神 经 肌 肉 接 头 的 方 式 改 善 慢 性阻 塞 性 肺 疾 病 患 者 的 肌 肉 力 量 和 功 能 表 现,鉴 于 益 6 9 5 肿 瘤 代 谢 与 营 养 电 子 杂 志 2023 年 10 月 9 日 第 10 卷 第 5 期 Electron J Metab Nutr Cancer,Otc.9,2023,Vol.10,No.5生 菌 相 关 研 究 有 限,这 也 为 治 疗 肿 瘤
36、 患 者 的 肌 肉 减少 症 提 供 了 可 能 的 证 据。益 生 菌 在 调 节 肠 道 菌 群、减 少 炎 症 发 生、调 节 机 体 免 疫 等 方 面 发 挥 的 作 用 已经 得 到 了 广 泛 认 可,通 过 这 些 途 径 能 够 帮 助 减 少 或是 改 善 肿 瘤 病 程 以 及 治 疗 过 程 中 对 肌 肉 组 织 造 成的 损 伤,提 高 肿 瘤 患 者 生 活 质 量。2.3 益 生 元 益 生 元 通 过 选 择 性 地 刺 激 体 内 有 益 菌的 生 长 繁 殖 及 活 动,帮 助 改 善 肠 道 微 生 态,增 强 肠道 免 疫 力,从 而 在 肌 肉 减
37、 少 症 肿 瘤 患 者 的 治 疗 和 康复 中 起 到 辅 助 作 用25,36。在 动 物 模 型 中,Bindels LB等39向 移 植 了 小 鼠 原 B 细 胞 株(Ba/F3 cell)的 恶 液质 小 鼠 饮 水 中 添 加 了 菊 粉 型 果 聚 糖 作 为 益 生 元,与未 添 加 的 小 鼠 相 比,菊 粉 型 果 聚 糖 能 够 促 进 微 生 物产 生 SCFAs,特 别 是 丙 酸 水 平 显 著 增 加,同 时 降 低IL-6、IFN-等 细 胞 因 子 水 平,减 少 小 鼠 Ba/F3 细胞 的 肝 脏 浸 润,抑 制 肝 组 织 中 恶 性 细 胞 的 增
38、 殖 和 全身 炎 症 反 应,这 很 可 能 改 善 恶 液 质 小 鼠 的 肌 肉 损 失情 况37。另 一 项 研 究 利 用 ApcMin/+小 鼠 模 型 中 评 估了 三 萜 皂 苷(人 参 皂 苷-Rb3 和 人 参 皂 苷-Rd)作 为益 生 元 对 小 鼠 肠 道 菌 群 的 影 响,研 究 发 现 人 参 皂苷-Rb3 和 Rd 可 通 过 修 复 黏 膜 结 构、促 进 有 益 菌 群生 长 以 及 减 少 恶 液 质 相 关 因 子 和 促 炎 因 子 生 成 来提 高 宿 主 免 疫 功 能,恢 复 机 体 正 常 代 谢 水 平,进 而发 挥 抗 癌 和 减 少 肌
39、 肉 流 失 的 作 用。益 生 元 干 预 在人 群 研 究 中 的 证 据 仍 然 有 限,一 项 观 察 含 有 菊 粉 和低 聚 果 糖 的 一 种 益 生 元 产 品 对 老 年 人 肌 肉 功 能 影响 的 随 机 双 盲 对 照 试 验 表 明,连 续 13 周 摄 入 该 产 品可 以 在 体 力 和 肌 力 方 面 有 显 著 改 善,肌 肉 力 量 评 分(通 过 手 力 测 试)与 基 线 相 比 显 著 增 加39,这 一 结果 证 实 了 益 生 元 干 预 对 维 持 老 年 人 肌 肉 力 量 的 有效 性,因 此 可 以 推 测 其 在 肿 瘤 患 者 中 也
40、可 能 具 有 保护 肌 肉 的 作 用。此 外,有 证 据 表 明 补 充 果 胶 低 聚 糖能 够 逆 转 恶 液 质 对 控 制 脂 肪 酸 氧 化 的 标 志 物 肉 毒碱 棕 榈 酰 基 转 移 酶 1A 和 氧 化 物 酶 体 增 殖 物 激 活 受体 辅 助 激 活 因 子 1 mRNA 的 诱 导,从 而 调 节 机体 代 谢,维 持 正 常 的 肌 肉 功 能 和 脂 肪 量40。因此,尽 管 直 接 证 据 尚 不 充 分,但 补 充 益 生 元 被 认 为可 以 同 时 改 善 大 多 数 器 官 的 内 分 泌 功 能 和 能 量 代谢,是 调 节 肠 道 菌 群 的
41、重 要 途 径 之 一,这 也 为 改 善肿 瘤 患 者 的 肌 肉 流 失 情 况 提 供 了 新 的 选 择。2.4 合 生 元 和 后 生 元 合 生 元 和 后 生 元 也 可 能 对 肿瘤 患 者 肌 肉 减 少 症 产 生 积 极 作 用。合 生 元 作 为 一种 益 生 菌 和 益 生 元 的 混 合 物,可 能 会 在 恢 复 肠 道 微生 态41、减 少 肌 肉 流 失、抑 制 肿 瘤 细 胞 增 殖 扩 散 方面,与 单 独 使 用 益 生 菌 或 益 生 元 相 比,产 生 更 多 有益 结 局42。在 一 项 恶 液 质 小 鼠 的 动 物 研 究 中,通 过注 射 含
42、 有 ITF(一 种 肠 黏 膜 保 护 因 子)和 罗 伊 氏 乳 杆菌 100-23 的 共 生 体,可 观 察 到 小 鼠 体 内 乳 酸 菌 数量 恢 复 健 康 水 平,肠 杆 菌 科 水 平 和 促 炎 因 子 表 达 水平 降 低,肌 肉 萎 缩 明 显 减 少。研 究 者 认 为 摄 入 合 生元 能 够 增 强 肠 道 屏 障 功 能 和 肠 道 免 疫 标 志 物 的 抗菌 蛋 白 表 达,通 过 诱 导 Treg 细 胞 帮 助 维 持 肠 道 和 全身 免 疫 稳 态,同 时 可 能 会 对 产 生 低 水 平 代 谢 物 的 代谢 途 径 产 生 影 响(如 丙 酸)
43、,抑 制 肌 酸 和 乳 酸 菌 水 平在 肿 瘤 发 生 过 程 中 的 增 加43。这 一 研 究 结 果 表 明了 合 生 元 能 够 通 过 调 节 肠 道 菌 群 对 机 体 免 疫 和 代谢 功 能 产 生 积 极 影 响,在 预 防 肿 瘤 相 关 恶 液 质 发 生及 治 疗 管 理 中 发 挥 作 用。后 生 元 作 为 一 种 肠 道 微 生 物 的 代 谢 产 物 则 能够 直 接 对 机 体 产 生 有 益 作 用,在 肌 肉 减 少 症 肿 瘤 患者 的 治 疗 中 也 可 能 具 有 辅 助 意 义。后 生 元 具 有 区分 正 常 细 胞 和 肿 瘤 细 胞 的
44、能 力,通 过 调 节 正 常 细 胞增 殖 并 驱 动 肿 瘤 细 胞 凋 亡 而 抑 制 肿 瘤 及 相 关 恶 液质 的 发 生 发 展44。SCFAs 是 目 前 研 究 最 多 的 后 生元,其 应 用 于 治 疗 肌 肉 减 少 症 肿 瘤 患 者 相 关 的 临 床研 究 较 少,但 已 有 证 据 表 明 SCFAs 在 保 持 肌 肉 功 能方 面 具 有 一 定 功 效。Walsh ME 等20研 究 发 现,老年 小 鼠 与 饮 食 匹 配 的 低 龄 小 鼠 相 比,后 肢 肌 肉 质 量减 少 了 23%,肌 纤 维 横 截 面 面 积 减 少 44%,而 这 两项
45、数 值 在 喂 食 了 丁 酸 盐 的 老 年 小 鼠 中 分 别 为 12%和 17%,丁 酸 盐 摄 入 降 低 了 机 体 氧 化 应 激 并 改 变 了抗 氧 化 酶 活 性,增 加 了 骨 骼 肌 中 线 粒 体 生 物 生 成 的标 志 物 和 全 身 耗 氧 量,在 调 节 骨 骼 肌 代 谢 方 面 发 挥重 要 作 用,从 而 有 效 抑 制 肌 肉 萎 缩,这 种 作 用 机 制在 肿 瘤 患 者 体 内 也 可 能 存 在,从 而 帮 助 减 少 患 者 的肌 肉 损 失。另 外 也 有 研 究 指 出,SCFAs 还 可 以 通 过调 节 抗 CTLA-4、抗 PD-1
46、 刺 激 的 免 疫 应 答 的 方 式在 肿 瘤 免 疫 治 疗 中 发 挥 辅 助 作 用,优 化 治 疗 效 果 同时 减 少 治 疗 对 机 体 功 能 造 成 的 损 伤,帮 助 改 善 患 者预 后45。这 些 研 究 证 明 了 后 生 元 在 帮 助 治 疗 肿 瘤患 者 肌 肉 减 少 症 方 面 的 可 能 性,但 其 具 体 的 机 制 和作 用 效 果 仍 需 要 进 一 步 研 究。后 生 元 作 为 一 种 代谢 物,在 使 用 益 生 菌 辅 助 治 疗 肌 肉 减 少 症 肿 瘤 患 者的 过 程 中 可 能 参 与 其 中,因 此 直 接 摄 入 后 生 元
47、或 许能 够 更 直 接、更 稳 定、更 安 全 地 发 挥 作 用,特 别 是 在对 益 生 菌 较 敏 感 的 人 群 中。7 9 5 肿 瘤 代 谢 与 营 养 电 子 杂 志 2023 年 10 月 9 日 第 10 卷 第 5 期 Electron J Metab Nutr Cancer,Otc.9,2023,Vol.10,No.52.5 特 定 饮 食 成 分 肠 道 菌 群 会 受 到 饮 食 和 药 物 等外 界 因 素 的 影 响,通 过 增 加 或 减 少 某 种 特 定 食 物 或成 分 的 摄 入 也 可 以 起 到 一 定 辅 助 治 疗 效 果。例如,在 接 受 造
48、 血 干 细 胞 移 植 的 白 血 病 患 者 中,大 豆乳 清 混 合 蛋 白 能 够 改 善 肠 道 菌 群 多 样 性,增 加 肌 肉面 积 和 提 升 肌 肉 力 量,其 中 瘤 胃 球 菌 和 细 孔 菌 相 对丰 度 增 加 促 进 了 SCFAs 的 生 成,与 改 善 肌 肉 质 量 呈正 相 关,食 用 混 合 蛋 白 有 效 减 少 了 造 血 干 细 胞 移 植在 治 疗 恶 性 血 液 疾 病 中 对 骨 骼 肌 质 量 和 功 能 造 成的 负 面 影 响46。此 外,小 鼠 摄 入 可 溶 性 膳 食 纤 维 水解 瓜 尔 胶 后 体 内 乙 酸、丙 酸 和 琥
49、珀 酸 等 SCFAs 水 平显 著 升 高,这 些 菌 群 的 增 加 有 助 于 保 持 结 肠 黏 液层,增 加 肠 道 屏 障 功 能,提 升 机 体 免 疫 能 力,同 时 通过 下 调 LBP 和 IL-6 水 平 抑 制 肌 肉 蛋 白 分 解 代谢,实 现 骨 骼 肌 体 积 和 功 能 的 显 著 改 善,减 少 肿 瘤小 鼠 的 肌 肉 萎 缩 和 流 失16。更 有 意 思 的 是,泡 菜 干预 模 型 结 肠 癌 小 鼠 可 以 明 显 降 低 恶 液 质 小 鼠 的 体重 下 降,且 肌 肉 和 血 清 中 IL-6 水 平 显 著 降 低,进 而减 少 了 IL-6
50、 参 与 的 肌 肉 萎 缩。研 究 者 认 为 其 原 因可 能 是 泡 菜 发 酵 过 程 中 产 生 了 植 物 乳 杆 菌、短 乳 杆菌 和 肠 膜 明 串 珠 菌 等 多 种 有 益 菌 种47。尽 管 这 项研 究 并 未 详 细 说 明 这 些 微 生 物 群 在 改 善 肌 肉 减 少症 中 发 挥 的 具 体 作 用,但 其 研 究 结 果 表 明 了 特 定 饮食 会 通 过 影 响 肠 道 菌 群 的 方 式 在 肌 肉 减 少 症 肿 瘤患 者 治 疗 过 程 中 发 挥 重 要 辅 助 作 用。因 此,摄 入 各种 膳 食 纤 维、发 酵 食 品 等 可 能 会 对
