1、含嘧啶环的 N-甲氧基氨基甲酸甲酯类化合物的合成及生物活性农药学,2005,7(4):357360ChineseJournalofPesticideScience?研究简报?含嘧啶环的-甲氧基氨基甲酸甲酯类化合物的合成及生物活性刘卫东 h,李世林,李仲英,兰世林.(1.湖南化工研究院,国家南方农药创制中心湖南基地,湖南长沙 410007;2.湖南大学化学化工学院,湖南长沙 410082;3.湖南师范大学化学化工学院 ,湖南长沙 410081)摘要:为了寻找高效,低毒的新农药,采用活性结构拼接法设计合成了 9 个新的含嘧啶环的_甲氧基氨基甲酸甲酯类化合物(4a 一 4i),其结构经,HNMR,L
2、C/MS 和元素分析确证.生物活性测定结果表明,部分化合物在 50mg/L 下对小麦赤霉病菌 Gibberellazeae,稻瘟病菌Py?riculariaoryzae 和灰霉病菌 Botrytiscinerea 有较好的抑菌活性 ,其中 4b,4i 对小麦赤霉病菌的抑制率分别为90.9%和 82.6%,4c,4f 对稻瘟病菌的抑制率分别为 868%和 80.0%.关键词:嘧啶环;_甲氧基氨基甲酸甲酯;合成;杀菌活性中图分类号:0626.41 文献标识码:A 文章编号:10087303(2005)04-0357-04SynthesisandBiologicalActivityofMethylN
3、MethoxylcarbamatesContainingPyrimidineL1UWeidong,LIShilin,LIZhongying,LANShilin(1.HunanResearchInstituteofChemicalIndustry,NationalPesticideRDSouthernCenterHunanBranch,Changsha410007,China;2.CollegeofChemistryandChemicalEngineering,HunanUniversity,Changsha410082.China;3.CollegeofChemistryandChemical
4、Engineering,HunanNormalUniversity,Changsha410081,China)Abstract:Inanattempttofindnovelcompoundswithhighactivityandlowtoxicity,ninenovelmethylN-methoxylcarbamatescontainingpyrimidinederivatives(4a 一 4i)weredesignedandsynthesizedthroughsubstructurelinkprinciple.TheirstructureswereconfirmedbyHNMR,IR,LC
5、/MSandelementalanalysis,ThepreliminarybiologicalactivitytestshowedthatsomecompoundspossessedfungicidalactivitiesagainstGibberellazeae,PyriculariaoryzaeandBotrytiscinereaattheconcentrationof50mg/L.Theinhibitoryratioof4band4iagainstG.zeaewere90.9%and82.6%.Theinhibitoryratioof4cand4fagainstP.oryzaewere
6、86.8%and80,0%,respectively.Keywords:pyrimidine;N-methoxylcarbamates;synthesis;fungicidalactivityStrobilurin 类杀菌剂是在天然一甲氧基丙烯酸甲酯类衍生物的基础上发现的,它具有高效,广谱,对环境安全,作用机制独特等特点,现已成为重要的农用杀菌剂.药效基团为_甲氧基一_取代苯基氨基甲酸甲酯类化合物是 Strobilurin 类杀菌剂的重要分支之一.近年来,对这类化合物进行结构收稿日期:2005-08-01;修回日期:2005.10.13.作者简介:刘卫东(1967 一),男,通讯作者,博士,主
7、要从事农药化学研究.联系电话:O73l-5357889:E?mall:基金项目:国家“十五“ 科技攻关项目(2004BA308A22);湖南省杰出青年科学基金(o4JJJoo9)资助.358 农药学修饰的研究报道较多,其中 BASF 公司于 2002年推出的唑菌胺酯(pyraclostrobin,I)已商品化,它cH1c0IN-.CO2CH3不仅毒性低,对非靶标生物安全,而且对使用者和环境均安全友好,可适用于谷物类,蔬菜,果树等农作物防治由子囊菌纲,担子菌纲,半知菌类和卵菌纲真菌引起的作物病害.1 实验部分YI1NH,CNH,MeOH/HCl含嘧啶结构的化合物由于其具有良好的生物相容性,一直是
8、农药界研究开发的热点,先后出现了嘧啶胺类,嘧啶脲类和嘧啶丙烯酸酯类杀菌剂,嘧啶磺酰脲类,嘧啶水杨酸类和三唑并嘧啶磺酰胺类等除草剂 J.作者利用活性结构拼接原理,在唑菌胺酯结构的基础上,保留原有药效基团,引入嘧啶结构,设计合成了 9 个具有新型分子结构的目标化合物(4a 一 4i),其结构经,HNMR,LC/MS 以及元素分析的确证.合成路线见如下:NH?HCllJ(1)CXCOCH,CO,C,HaOHNH,CR(2)HCIlale1.1 仪器与试剂WPS 一 1 型数字熔点仪 (温度未校正);VarianINOVA 一 300 型核磁共振仪(CDCI 为溶剂,TMS为内标);PESystem2
9、000FTIR 型红外光谱仪(溴化钾压片或液膜法);Agilent1100SeriesLC MSD;PerkinElmekSeriesII2400 元素分析仪;柱层析用 200300 目青岛产硅胶.其他均为市售分析纯试剂,使用前做常规处理.1.2 化合物的制备1.2.1 中间体 1,2 和 3 的制备中间体中除 1e为外购外(工业纯,国家南方农药创制中心湖南基地农药所提供),其余均可由相应的醇和单氰胺参照文献7制得 .中间体 2 中除 2f 为外购外( 化学纯,国家南方农药创制中心湖南基地农药所提供),其余均按文献8制备,2h:mp218220oC(文献值:mp222225oC).中间体 3
10、参照文献CNNR2a2f2CH39制备.1.2.2 目标化合物的合成(以 4a 为例)在 50mL 单口瓶中加入 0.99g(5mmo1)2a,25mLDMF 和 0.34g(6mmo1)KOH,于 4O50下滴加 2.00g(5mmo1)中间体 3,维持温度反应 3h 后将混合物倒入冰水中,用乙酸乙酯(320mL)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,脱溶后得粗品.经硅胶柱层析(石油醚一乙酸乙酯=15:110:1,体积比)梯度洗脱分离得 0.32g 目标产物 4a.用类似的方法可合成 4b 一 4i.其数据和 LC/MS 数据见表 1.2 结果与讨论2.1 合成方法在合成目标产物时发现,嘧啶环
11、上取代基的种类对反应的影响较大,一般带吸电子基时,反应速率较快,而带供电子基时则较慢.这可能是由=zooGCNo.4 刘卫东等:含嘧啶环的.甲氧基氨基甲酸甲酯类化合物的合成及生物活性359于吸电子可使嘧啶环上的电子云密度降低,进而使羟基(或巯基) 的酸性增强,反应容易进行.在合成 4g 一 4i 时,Y:S 较 Y=0 的反应速度快,这主要是因为硫的原子半径较氧的大,原子核对外层电子的吸引力减小,巯基的酸性也就相应较大.同时发现:所用缚酸剂碱性的强弱对反应收率和产品纯度影响很大,用 Nail 时反应难以控制,副产物多;采用 KCO 时反应进行缓慢,而选用 KOH则反应速度和收率都较为合适.2.
12、2 波谱特性目标化合物的红外光谱和元素分析数据见表 2,HNMR 数据列于表 3.29673O15cm为苯环的伸缩振动吸收峰;17411749cm 间有典型酯羰基的吸收峰;1490cm 处中等强度的吸收峰为 C:N 键的吸收峰,因苯环的存在使得C=N 键与 C=C 键的吸收峰发生重叠.Table1Physicaldataofcompounds4Compdv/cm 一Elementalanalysis(Calcd.,%)ArHC=OC=NCHN4a4b4e4d4e4t“4g4h3.77(s,3H,NOCH3),3.81(S,3H,NCO2CH3),4.03(S,3H,PyOCH3),5.51(S
13、,2H,ArCH2),6.73(S,1H,PyH)7.387.54(m,4H,ArH)2.37(s,3H,PyCH3),2.37(S,3H,PyOCH3),3.75(S,3H,NOCH3),3.96(S,3H,NCO2CH3),5.45(S,2H,ArCH2),6.26(S,1H,PyH),7.377.53(m,4H,ArH)1.331.35(d,6H,2CH3,J=6.0Hz),2.35(S,3H,PyCH3),374(S,3H,NOCH3),3.78(S,3H,NCO2CH3),5.215.25(m,1H,一 CH),544(S,2H,Ar_CH2),6.22(S,1H,PyH),7.23
14、7.50(m,4H,Ar H)1.371.39(d,6H,2CH3,J=6.0Hz),3.77(S,3H,NOCH3),3.79(S,3H,NCO2CH3),5.295.31(m,1H,一 CH),5.50(S,2H,ArCH2),6.68(S,1H,PyH),7.377.53(m,4H,Ar-H)1.261.28(d,6H,2CH3,J=6.0Hz),2.40(S,3H,PyCH3),3.02 3.06(m,1H,CH),3.76(S,3H,NOCH3),3.79(S,3H,NCO2CH3),5.50(S,2H,Ar?CH2),6.40(S,1H,PyH),7.277.38(nl,4H,Ar
15、-H)1.151.18(t,6H,2CH3),2.42(S,3H,PyCH3),3123.22(q,4H,N(C2H5)2,J=7.5Hz),3.78(S,3H,NOCH3),3.80(S,3H,NCO2CH3),5.40(S,2H,Ar-CH2),6.38(S,1H,PyH),7.267.41(m,4H,Ar-H)2.39(s,6H,2PyCH3),3.78(s,3H,NOCH3),3.80(S,3H,NCO2CH3),5.47(S,2H,ArCH2),6.67(s,IH,PyH),7.327.70(m,4H,Ar-H)2.43(S,6H,2PyCH3),3.78(s,3H,NOCH3),3
16、.80(S,3H,NCO2CH3),4.52(s,2H,Ar-CH2),6.72(s,1H,PyH),7.277.65(m,4H,Ar-H)2.16(S,3H,PyCH3),2.43(S,6H,2Py?CH3),3.78(S,3H,NOCH3),3.80(S,3H,NCO2CH3),4.50(S,2H,ArCH2),7.257.32(m,4H.ArH)农药学 V01.73 杀菌活性采用菌丝生长速率法对部分化合物进行了离体抑菌活性筛选(见表 4).在 50mg/L 下,所有目标化合物对小麦赤霉病菌,稻瘟病菌和灰霉病菌都有一定的抑菌活性,其中 4b,4i 对小麦赤霉病菌的抑制率分别为 90.9%和
17、 82.6%,4c,4f 对稻瘟病菌的抑制率分别为 86.8%和 80.0%;目标化合物对辣椒疫霉病菌几乎无抑菌活性.实验发现,在目标产物结构中含有氟,硫等原子的化合物其生物活性较好,这可能是因为氟,硫等原子具有模拟效应,电子效应,阻碍效应以及渗透效应的缘故.Table4Fungicidalactivityofcompounds4(inhibitoryratio,%;conc.50mg/L)参考文献:1MAOChunhui(毛春晖),HUANGLu( 黄路),HUANGMingzhi(黄明智).AprogressOilthestudyofthestrobilurinfungicides(Str
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20、emicalIndustry(上海化工),2001,(14):25 27.7NipponC,KogyoKKManufactureofO?methylisoureasulfate891O1112lP.JP04-89467,1992-03-23.LIZaiguo(李在国),WANGQiilg min(汪清民),HUANGJunmin(黄君珉).SynthesisofOrganicIntermediate(2nd)有机中间体制备)(第二版)M.Beijing(北京):ChemicalIndustryPress(化学工业出版社),200l,178.190,LIZhong?ying(李仲英),LIJia
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