1、嗜铬细胞瘤 (Pheochromocytoma),宁夏医科大学总医院心脑血管病医院心内科刘志军,主要内容,概述 病理 临床表现 诊断标准 鉴别诊断 治疗,嗜铬细胞瘤起源于肾上腺髓质、交感神经节和其他部位的嗜铬组织。分泌大量儿茶酚胺，作用于肾上腺素能受体，引起以高血压及代谢紊乱为主的综合征候群，严重时并发高血压危象、休克、颅内出血、心力衰竭、心室纤颤、心肌梗死等。,概 述,嗜铬细胞分泌儿茶酚胺(catecholamine, CA)，包括多巴胺(dopamine, D)，肾上腺素(adrenaline A，epinephrine E)，去甲肾上腺素(noradrenaline, NA; norep
2、inephrine, NE),正常肾上腺髓质CA分泌量，依大小分别为ENED 肾上腺嗜铬细胞瘤时可分泌NE和E, 分泌量分别为NENE和EE 家族性嗜铬细胞瘤只分泌E 肾上腺外嗜铬细胞瘤只分泌NE 交感神经节后纤维嗜铬细胞瘤可分泌NE和D,舒血管肠肽、P物质 面部潮红 鸦片肽、生长抑素 便秘 舒血管肠肽、血清素、胃动素 腹泻 神经肽Y 血管收缩、面色苍白 舒血管肠肽、肾上腺髓质素 低血压、休克,嗜铬细胞瘤分泌的其他多肽激素及其作用,Tyrosine酪氨酸羧化酶(tyrosine carboxylase)dopa 多巴脱羧酶(dopa decarboxylase)dopamine-羟化酶 3-甲
3、氧去甲肾上腺素(normetanephrine, NMN)noradrenaline 3、4-二羟苦杏仁酸adrenaline 3-甲氧肾上腺素(metanephrine, MN)3-甲氧-4羟苦杏仁酸 (vanillyl mandelic acid, VMA）,儿茶酚胺的代谢,去甲肾上腺素能优势（noradrenaline advantage） 1 AV收缩、BP上升、瞳孔扩大 2 位于交感神经突触前体，抑制NA释放 肾上腺素能优势（adrenaline advantage）2平滑肌松弛、A血管扩张；交感神经突触释放NA 两者作用相当1 HR上升、CO增加、脂肪分解,肾上腺素能受体(adre
4、nergic receptor)的功能,嗜铬细胞瘤8090%位于肾上腺 80%以上为单侧腺瘤；双侧腺瘤约为10% 单侧肾上腺腺瘤肾上腺外腺瘤约为10% 90%为良性，恶性约10%,病 理,腹主动脉旁(约10%15%)、肾门、肾上极、肝门区、肝-下腔静脉之间、胰头部、髂窝或附近、血管旁(直肠后、卵巢、膀胱内) 胸腔后纵膈、左右腰椎旁间隙、腹腔神经丛 颈部、颅内,肾上腺外嗜铬细胞瘤,胸椎T1-加权MRI 增强扫描 右侧脊柱旁嗜铬细胞瘤, 光滑，边界清晰, 密度不均。 肿块位于第79胸椎, 形似扇形,肾上腺外嗜铬细胞瘤,肾上腺肿瘤中最大。重量数克至数公斤不等良性嗜铬细胞瘤，包膜完整，表面光滑，呈棕红
5、色，切面呈颗粒状，瘤体中可有囊性变及出血显微镜观：细胞呈多边形，可有梭形双核等，细胞大小不一，直径在1545m，排列紧密，胞浆内富含颗粒，易被重铬酸钾(potassium dichromate) 染色。恶性者有包膜浸润，细胞排列不规则，有细胞分裂象，血管内有癌栓或有远处转移等,Pheochromocytoma,0.01-0.1% of HTN population Found in 0.5% of those screened M = F 3rd to 5th decades of life Rare, investigate only if clinically suspicion: Sig
6、ns or Symptoms Severe HTN, HTN crisis Refractory HTN ( 3 drugs) HTN present age 50 ? Adrenal lesion found on imaging (ex. Incidentaloma),(一) 高血压嗜铬细胞瘤发生率占高血压的0.1%(儿童高血压中比例增高) 1.阵发性高血压型 本病特征性表现,发生率约45,平时血压正常。 发作时(以分泌NA为主者) BP:200300mmHg/130180mmHg重要症状: 剧烈头痛、面色苍白、大汗淋漓、心动过速其他表现: 恐惧、恶心、呕吐、胸闷、胸痛或腹痛、视力模糊,
7、重者心衰、肺水肿、脑溢血等,一、心血管系统表现,临床表现,发作终止后迷走神经兴奋：两颊皮肤潮红、全身发热、流涎、瞳孔缩小等 发作时间：数秒钟或数分钟，12小时至数十小时 发作频率：数月一次或一日数次。发作渐频、时间渐频趋势。最终可成持续性高血压 诱因：精神刺激、弯腰、排便、排尿、触摸腹部，按压肿块、麻醉诱导期、药物(组胺、胍乙啶、胰升血糖素、胃复安、三环类抗抑郁药)等,2. 持续性高血压 约50%特点：持续性高血压伴阵发性加剧有以下情况要考虑嗜铬细胞瘤： 常用降压药：神经节阻断剂（胍乙啶）、利血平、-肾上腺素能阻断剂、肼苯哒嗪等效果不佳，而钙离子拮抗剂、硝普钠、-受体阻断剂有效 交感神经过度兴
8、奋如出汗、心动过速 高代谢状况如低热、体重下降、一过性高血糖 直立性低血压伴心动过缓(长期过量CA，血容量不足、交感抑制、肾上腺素能受体敏感性降低),肿瘤骤然出血、坏死，CA释放骤减或停止 心肌损害、心律失常、心衰，致心排出量锐减 过度分泌肾上腺素兴奋2-受体，周围血管扩张 血管强烈收缩，组织缺氧，微血管通透性增加，血浆外渗，有效血容量降低，血压下降 分泌舒血管肠肽、肾上腺髓质素致血压下降 血压大幅波动，极高血压反射性兴奋迷走神经中枢；释放多巴胺消除NA升压作用,(二)低血压、休克或高血压与低血压交替,(三) 心脏表现儿茶酚胺性心肌病伴心律失常，或心肌退行性变、坏死；高血压性心肌肥厚、心脏扩大
9、、心衰,基础代谢率增高：氧耗量增加，基础代谢率增高，而甲状腺功能正常，发作时体温可上升12OC 血糖升高：儿茶酚胺为升糖激素，可加速肝糖原分解，抑制胰岛素分泌，糖异生加强，引起高血糖，糖耐量减退等 脂代谢紊乱：脂肪分解加速，游离脂肪酸增高 低血钾症：CA促使钾进入细胞内及肾素、醛固酮分泌,二、代谢紊乱,消化道症状：CA使肠蠕动及张力减弱、胆囊收缩减弱，Oddi括约肌张力增高，表现便秘、腹胀，胆汁潴留、胆结石 腹部包块：少数病人（约5%10%）腹部可扪及包块 膀胱内肿瘤 嗜铬细胞瘤可分泌红细胞生成素（EPO）样物质而刺激骨髓，引起红细胞增多，白细胞也增多,三、其他表现,Pheo: Signs &
10、 Symptoms,The five Ps: Pressure (HTN) 90% Pain (Headache) 80% Perspiration 71% Palpitation 64% Pallor 42% Paroxysms (the sixth P!) The Classical Triad: Pain (Headache), Perspiration, Palpitations Lack of all 3 virtually excluded diagnosis of pheo in a series of 21,0000 patients,Pheo: Rule of 10,10%
11、extra-adrenal (closer to 15%) 10% occur in children 10% familial (closer to 20%) 10% bilateral or multiple (more if familial) 10% recur (more if extra-adrenal) 10% malignant 10% discovered incidentally,高血压患者, 尤其年轻者、阵发性者或持续性高 血压伴有前述特点者，提高警惕。进行以下检查:一、血、尿儿茶酚胺及其代谢物测定1)24小时尿3-甲基-4羟基苦杏仁酸(简称VMA)测定: VMA为CA终
12、产物持续性高血压及高血压发作后增高24h尿VMA正常值544mol/d(18mg/d),诊断标准,2)24小时尿儿茶酚胺测定：反映CA释放量正常值为1342g/24h超过正常值2倍以上有诊断意义 3)血浆NMN和MN测定(为NE中间代谢产物)正常NMN：90570pmol/L(18102pg/ml)正常MN：60310pmol/L(1261pg/ml),1.激发试验用于可疑病例血压170/110mmHg时禁此试验胰高糖素试验：胰高糖素可刺激瘤体分泌CA。该药1mg静注, 注射后3分钟, CA注射前3倍(绝对值2.0ng/ml)可确诊本剂一般不引起明显升压反应试验前应配备酚妥拉明以防不测,二、药
13、理试验,磷酸组织胺试验：磷酸组织胺促进CA释放 正常：注射后sBP/dBP上升最高值较对照值分别35/25mmHg嗜铬细胞瘤：明显超过此值血压显著升高者, 立即静注酚妥拉明510mg，终止试验,2.阻滞试验: 适用于血压 170/110mmHg者酚妥拉明(肾上腺素能受体阻滞剂) 试验：Regitin 15mg, iv, 每分钟测一次BP, 连续20分钟注射后2分钟内, BP下降3530mmHg/2520mmHg，维持35分钟，有助于诊断病程较长或合并肾动脉硬化时血压下降不明显，可呈假阴性,肾上腺B 超：肿瘤1cm者，检出阳性率较高 MRI：可检出 12cm肾上腺肿瘤 肾上腺CT：90% 肿瘤可
14、定位， 静脉造影剂可引发高血压， 需先用受体阻滞剂,肾上腺CT 右侧肾上腺嗜铬细胞瘤,三、定位诊断,131I-MIBG造影：131I间位碘苄甲基胍可被瘤体特异性摄取、浓集；适用于转移性、复发性或肾上腺外肿瘤 静脉导管术：肾上腺静脉造影并分段取血测总儿茶酚胺浓度差别，有助于确定肿瘤部位 膀胱镜：疑为肾上腺外嗜铬细胞瘤时,可发现膀胱内肿瘤,注意与以下疾病高血压相鉴别 各种原因引起的高血压；年轻高血压；不稳定性高血压；早期原发性高血压 冠心病 心绞痛 甲状腺机能亢进症 绝经期综合征,鉴别诊断,MIBG Scan,123I or 131I labelled metaiodobenzylguanidin
15、e MIBG catecholamine precurosr taken up by the tumor Inject MIBG, scan 24h, 48h, 72h Lugols 1 gtt tid x 9d (from 2d prior until 7d after MIBG injection to protect thyroid) False negative scan: Drugs: Labetalol, reserpine, TCAs, phenothiazines Must hold these medications for 4-6 wk prior to scan,Pheo
16、 Management,Prior to 1951, reported mortality for excision of pheochromoyctoma 24 - 50 % HTN crisis, arrhythmia, MI, stroke Hypotensive shock Currently, mortality: 0 - 2.7 % Preoperative preperation, -blockade? New anesthetic techniques? Anesthetic agents Intraoperative monitoring: arterial line, EK
17、G monitor, CVP line, Swan-Ganz Experienced & Coordinated team: Endocrinologist, Anesthesiologist and Surgeon,1.内科治疗：适用于控制症状、术前准备、手术不能耐受、恶性嗜铬细胞瘤术后复发(1)Regitin为1和2受体阻滞剂初始剂量为10mg, bid 57天后增加至3040mg, 分次口服副作用：体位性低血压、鼻黏膜充血、-受体活性相对增强,治 疗,(2)哌唑嗪(prazosin): 1-受体阻滞剂可避免低血压和心动过速，作用时间较短初始剂量1mg，口服，观察血压24小时BP下降10m
18、mHg，每日用量68mgBP下降10mmHg, 头晕、胸闷, 日用量 6mg,(3)-受体阻滞剂：先用 -受体阻滞剂降低血压，再用心得安; 适用于心动过速者 (4)其他降压药物 拉贝洛尔：可以阻断和-受体阻滞剂 钙离子阻滞剂 ACEI：对抗AT介导的交感神经末梢释放CA，适用于左心衰,2.发作期治疗 卧床休息; 吸氧 立即regitin 15mg(溶入5%糖盐水20ml)缓慢 iv ,致BP降到160/100mmHg，继以1015mg, 溶于5%糖盐500ml中, 缓慢静滴维持 严密监测血压、心率、心律 血压控制在150/90mmHg,其他药物 佩尔地平(nicardipine): 每分钟0.
19、5g/kg逐渐加到6g/kg, iv, 滴注。该药效果较好, 可用于Rigitin以及其他药物效果不佳时不良反应：心动过速、面部潮红 硝普钠(sodium nitroprusside): 100mg溶于5%糖盐250500ml中，缓慢滴注。肾功受损者，警惕氰化物中毒及精神病样反应 心得安或阿替洛尔：控制心律失常,3.手术治疗 术前准备：Rigitin至少使用2周 要有经验的外科医生和麻醉师主持 术中根据血压变化以及心律失常相应处理(1)及时补充血容量(血浆或全血)(2)必要时静脉滴注适量NE 术后一月左右, 血压以及CA可能不正常, 注意观察,Preop Preperation Regimen
20、s,Combined + blockade Phenoxybenzamine Selective 1-blocker (ex. Prazosin) Propanolol Metyrosine Calcium Channel Blocker (CCB) NicardipineNo Randomized Clinical Trials to compare various regimens!,指南推荐,被确诊为嗜铬细胞瘤或副神经节瘤的患者应和医生共同决策，一齐评估是否需要进行基因检测；诊断流程将风险因素如年龄、家族史应当纳入考虑，以确定哪些患者进行基因或特定基因突变检测可获益最多；副神经节瘤患者和确诊为转移性肿瘤的患者应该进行这两种肿瘤的特定基因突变检测计算机断层扫描（CT）可作为首选的影像检测手段，用于嗜铬细胞瘤或副神经节瘤手术治疗的诊断定位；磁共振成像技术（MRI）在某些特定情况下也可应用，如用于检测转移性肿瘤患者的头部和颈部副神经节瘤，及儿童、孕妇等需减少放射性暴露者；另一种成像技术，18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描，也可在治疗转移性肿瘤时应用。,
