1、制药验证第一节 引 言在我国，大容量注射剂系指供静脉滴注、装量在 100m1 以上的输液制剂。在美国 1976 年大容量注射剂的 GMP 草案中，大容量注射剂被定义为用于人体，其装量大于或等于 100m1，并经最终灭菌的液体产品1 。大容量注射剂对无菌、无热原、微粒控制及高纯度的质量要求使它的生产验证成为一个复杂的课题。1992 年版世界卫生组织的规范在第十七章中，多处强调了注射剂生产的验证要求：17.32 所有设备如灭菌柜、空气过滤系统、水处理系统(包括蒸馏水机)均应按计划进行验证、维护和监控。17.52 任何新工艺投人使用前应经过验证；并应定期进行再验证；设备或工艺作出重要变更时应进行再验
2、证。 : . .cn2 p2 T“ b* 7 b! s17.55 任何灭菌方法在正式采用前，该方法对产品的适用性以及每一装载方式下被灭菌品的所有部位是否达到规定灭菌要求都应经过验证。应定期进行再验证，每年至少一次。每当设备有重大改变时，也须进行再验证。大容量注射剂生产工艺流程可以用图 432 来表示。 : . .cn3 H“ T I. S/ o“ D它的验证通常应采用前验证的方式，内容包括 4 个大的组成部分：厂房设施、设备、工艺和人员。本章力图从理论及实践两个方面对验证的各个环节展开讨论。考虑到指导和实施验证所需基本理论的必要性和内容的可操作性，在正文后的附录中收编了一些示例，以适应不同读者
3、的需要。 : . .cn c- * # C8 L3 |( e9 G第二节 厂房及公用工程系统大容量注射剂生产工厂的厂房及公用工程中需要确认的主要系统有：: . .cn; 9 I; / g e纯化水系统； : . .cn“ g( ?: : z; k; R, 注射用水系统； : . .cn6 y, . Q( P j5 N4 T氮气系统。 : . .cn7 T U2 a 配制区以及灌装背景环境均为 1 万级，对 10 万级等低级区的压差一般在 1015Pa 之间。 : . .cn w0 9 A* L Z, V! o由空调净化系统确保生产环境所需要的温湿度条件。 : . .cn* C2 l- B7 V
4、: ?+ o人流、物流相对独立，分别通过各自的缓冲室进入洁净区，以防止交叉污染。 : . . Q+ X. O. T8 _* v此外，通往 1 万级区的更衣室，应有压差显示。应注意门开启的方向(向净化级别高的方向开门)，应安装闭门器（蜂鸣器）或其他适当的措施，确保更衣室的气闸作用。地面和墙面的建筑应达到光滑、平整、耐用及易于清洁的要求。1 万级区的墙面和天花板一般可采用彩钢板，地面则可采用环氧涂料。外包装区可采用油漆，墙面及天花板则可采用苯丙乳胶漆油漆或其他适当材料。设计及建筑以满足制剂工艺的要求为目标，而合理的布局及适当的建筑是厂房确认的重要条件。厂房的确认只有在生产设备及空调净化系统的安装完
5、成以后，空调净化系统已能运行的条件下才是有意义的。它的确认必须和空调净化系统的确认结合起来同步实施。 : . .cn, R+ N8 q9 ) Y9 A ?9 / u2 9 空调净化系统对确立和保持注射剂生产工艺环境起着十分重要的作用。高效过滤器又是此系统中的关键设备。在选用高效过滤器时应注意，它的支架通常有两种材质组成：木质的及金属(如不锈钢材料或镀锌材料)的，木质的已趋淘汰。注射剂生产厂房的过滤器宜选用金属材料的，以防止长菌。高效过滤器发货时往往附有生产厂家的合格证，声称他们的试验证明该厂生产的过滤器可以滤除大于0.3m 的尘粒，过滤效率达 99.97，但这并不能代替安装后的检漏及完好性检查
6、。 : . .cn7 H, s. l4 Z高效过滤器往往都安装在洁净厂房天花板的进风口；现代化的灌装设备本身也配备有高效过滤器，干热灭菌烘器或隧道式器也是如此。前者属空调净化系统确认的范围，后者则属设备确认的范围。在安装完成后，每个高效过滤器应用邻苯二甲酸二辛酯(即 DOP)进行检漏试验，DOP 在过滤器上游侧形成 100 万级的条件，气溶胶的粒径在 3m。通过检漏试验确认： : . .cn% G! u3 a# F! z3 i过滤器本身的完好性； : . .cn6 C w$ X* N高效过滤器的完好性检查； : . . D+ X ?8 : _( Z) M3 S. X(4)管路中不使用球阀或其他
7、不利于控制微生物污染的阀门。 : . .cn* w2 Q: 7 R6 q. o(5)热力灭菌 用于控制水系统微生物中最常见的灭菌手段是热力灭菌。 : . .cn+ f/ W( 1 |“ 6 N0 Z对纯化水系统而言，因是一个冷系统，仅在使用回路采用循环的手段不足控制微生物污染，有必要设置巴氏消毒。巴氏消毒、臭氧及外灯组合往往是比较合理的设计方案。巴氏消毒虽不能将芽孢杀灭，但对生长态菌而言是非常有效的。臭氧消毒也是一个控制微生物污染的有效手段，但在生产使用前应用紫外灯将其破坏，以消除其对产品可能的氧化作用。国外对纯化水处理的工艺流程图见图438，它的基本设计思想可供参考。对注射用水系统而言，在正
8、常运行期间，将贮罐及使用点组成循环回路并将此系统始终保持在巴斯德灭菌温度 80以上已普遍采用。另一种设计不同，出注射用水贮罐的水不再回到贮罐中去，只在使用回路循环，使用点用水时，贮罐的 : . .cn7 x: P H. A1 ?2 J水不断向使用回路补充，这种做法可概括为“高温贮存，较低温度循环” 。其优点是贮罐保持较高的温度，如 85以上，而使用回路的采用较低的温度，可低于 80，由于使用回路水的流速大，雷诺准数大于 l0000，故使用回路低于 80时，也能达到控制微生物污染的目的，从安全及节能角度上看，这种设计确有它的优点。注射用水系统应当设有在线灭菌系统，必要时可用纯蒸汽对整个系统灭菌。
9、: . .cn6 F! E. : ?; j4 f(二) 系统确认验证水系统验证和其他系统的验证一样由安装确认、运行确认及产品验证组成。水系统的产品即是达到设定质量标准的水。各个管理软件的验证是整个验证方案的重要组成部分，它至少包括以下内容： : . .cn8 N% ! R- ; A q7 b系统运行操作规程； : . .cn; h% u. b; X 5 A z+ L! f系统运行日常监控计划；系统临时停机启用操作规程；系统常规维护保养(如树脂再生、过滤器更换和系统消毒等) 规程；: . .cn U# * ( 3 q系统大修清洁、消毒灭菌规程。 : . .cn/ B4 , % c7 U6 z验证
10、前应有这些规程的草案，通过验证收集资料，以便根据验证的结果修订规程。此外，应通过验证确定系统运行参数的控制范围，如温度、pH、流速、电导、紫外光强度及水质指标等。系统的确认可分段进行。每一步处理的作用和效果应该通过不同点样品的化学或微生物检验来证实。确认方案应当包括取样位置及要求、检验方法、限度或标准的细节内容。为方便系统的管理，应有系统的简图并将取样点编上号码。在确认阶段，各个取样点均应取样，是系统的各个使用点，因使用点通常都安装有热交换器，热交换器是否存在来自冷却水系统的渗漏，没有使用点样品的数据，只依靠贮罐中样品的检验难以及时发现系统中某个部位出现的问题。 : . .cn0 U5 Q-
11、4 c; i(三) 质量要求 : . .cn ?% s) p, x: b: ( J化学指标：符合中国药典 2000 版的要求。 : . . d9 O2 T, 2 W7 $ o卫生学检查：微生物 10CFU/100ml内毒素 0.25 EU/ml电导率 (企业自定，如1.1S/cm) : . .cn Y. T U5 x+ L# K Y3 L, A$ Y: q水系统的确认还必须经受季节的考验。因此说水系统的完全确认和验证需要 12 年的时间是毫不奇怪的。 : . .cn$ Y4 K9 q5 l) Y注：卫生学检查中，微生物指标系美国 USP 24 版及欧洲药典2000 年增补版的标准，我国 200
12、0 年版药典对注射用水没有菌检的要求；细菌内毒素为 USP 24 版和我国 2000 年版药典的标准。 : . .cn) C, t2 b8 k; t“ n“ S8 y* ( N电导率可参考 USP 24 中纯化水电导测定标准制定。 : . .cn# ) 3 w; B- Z) c/ M三、氮气系统 : . .cn- F- _ u M* a“ 在注射剂的生产中，氮气用于以下几个方面： : . .cn, p( I* 1 k- t: 9 f2 / n储罐的充氮保护，使水中的氧及二氧化碳始终处在低的水平上；注射剂加工过程防氧化，如复方氨基酸生产过程中防止氧化；成品的充氮保护。由于氮气在注射剂生产中特殊的
13、作用，因此氮气系统也应当确认。氮气系统由空气分离单元和配气管路系统组成。氮气系统在设计及安装上应注意以下问题： : . .cn2 b6 w1 i$ c1 . F: G( A) 进人生产厂车间前的氮气管道可使用镀锌管，但进人生产车间内的管道应使用不锈钢管； : . .cn h3 + i# A1 v4 在生产区入口处的管路中应安装 0.22m 的气体过滤器； : . .cn% L“ z5 Y. _2 c H4 R氮气站应有含氧量监测仪表；氮气站应有适当除油、除尘的过滤装置。 : . .cn- _6 o0 A( f. c3 w a2 t) 4 _使用市销售氮储罐也是一种可取的方式，但此情况下，应对供
14、货单位进行质量审计，以确保氮气的质量和供货条件。 : . .cn4 B4 ?! Q( H0 r9 r氮气系统的确认主要包括、氮气的纯度及微生物指标。能力应能符合生产的要求。分配系统在使用前应进行检漏检查，以确保氮气的质量。氮气的纯度与生产的品种有关，生产复方氨基酸的工厂有的达到了含氧量低于 1010-6 的要求，但充氮时间、气体流速、灌装机的功能均可能影响产品充氮保护的实际效果，对氮气中含氧量指标不必强求统一。重要的问题是看实际的充氮保护效果，这可以用产品顶空含氧量测试结果来验证。氮气分配系统中，由于在进入使用区以前装有 0.22m 的除菌过滤器，因此，在制备区及灌装区的氮气应能达到每立方米不
15、超过 1 个菌的指标 (这一指标和 WHO GMP l992 年版中百层流罩内空气微生物指标相同)。与产品相接触的氮气，不得含有润滑油的油雾。深冷法是最常见的制氮系统，在制氮过程中，分馏塔底部液态空气的温度低于150，塔上部的温度则低达196，因此，油雾的污染不会出现在这一环节。应当将注意力主要放在此后的管路上，注意避免油污管路系统的污染并将油雾检查作为氮气系统确认的一项内容。 : . .cn2 t) s7 b$ “ p取样及检验方法： : . .cn$ # W3 D N/ p9 , , s3 d(1)微生物检查 : . .cn! I* S! ?“ T, d“ w( G在使用点流量计下风接上一
16、定管径的灭菌软管，使氮气通过无菌培养基或生理盐水，记录流量及通气时间，然后培养、计数并计算结果； : . .cn$ s) T. d2 s3 k使用一软管和适当大小的玻璃漏斗，将玻璃漏斗罩在浮游菌取样仪上，再将氮气流量调节至和浮游菌取样仪的抽气量相同，然后抽样、培养并计算；也可采用过滤法，即将氮气以一定的流量通过明胶除菌过滤膜，微生物被滞留在滤膜上，记录通气时间，然后将滤膜培养并进行计算。(2)化学检查 应使用专用取样钢瓶，用气相色谱法测定。(3)无油性检查 系统的确认通常需 3 周时间，每周在制备区及灌装间至少各抽两个样品，结果应达到标准，如lmg/m3 。 : . .cn2 y* N6 X/
17、 r; c6 m: . .cn: v* k7 E9 H7 1 z- D第三节 设 备 : . .cn |5 w9 6 e8 D“ s: U ; : T( E: z+ z H目前绝大多数生产最终灭菌产品的大容量注射剂厂都采用瓶子清洗后直接进行灌装的工艺。也有极少数生产企业因处方特殊、产品无法经受高温灭菌而使用隧道式干热灭菌器。本节只讨论玻璃瓶子的清洗。(一) 概述1设计和安装和药品的其他生产设备一样，清洗设备的选材和设计应当符合规范有关要求，如使用 304L、316L 或质量相当的不锈钢材料，其表面应光洁并能耐受高温水的腐蚀作用等。由于瓶子的清洁需要大量的水，加上在淋洗过程中会产生大量的水蒸气及
18、冷凝水，洗瓶线的设计和安装应注意采取防止地面、墙面及天花板潮湿的措施，例如，加大房间的换气次数或安装专用抽风管路等，以免日后长菌，影响工艺环境的保持。 : . .cn. g0 n! H# e# a) h7 P W应注意洗瓶机的加工质量，避免洗瓶水外溢。可以理解，如将有水外溢的精洗机全部安装在万级区，只留进瓶口在万级的人口，形式上提高了瓶子清洁的环境要求，实际上会导致污染万级制造环境的不良后果。(二) 输液瓶的内表面处理 : . .cn! l, W) h9 U. G4 H# T3 l依此作出评价。1不溶性微粒 : . .cn7 h; o( |: % a7 C; w m刷洗的作用是去除瓶内外附着的
19、不溶性微粒。实践证明，没有刷洗仅有淋洗是不足以去除这些不溶性微粒的。在进行本项目的验证试验时，可以将经过完整清洁程序后的玻璃输液瓶，灌装符合不溶性微粒要求并使用专门清洁过的橡胶塞密封，然后按有关澄明度检查的要求进行目检，同时参照注射剂不溶性微粒检查法进行检查。也可以用库尔特计数仪来测试不溶性微粒数，记录结果，并作出评价。: . .cn$ e% w9 E 6 Q- a8 _6 j; L# n精洗机在运行时，由于抽风机及灌装间压差共同作用，百级的洁净空气将自内向外，部分随蒸汽抽走，小部分进入低级别区。这类精洗一般安装在洁净管理区及万级区之间，为了确保瓶子精洗不对万级生产环境造成不良影响，验证过程中
20、，除了上述瓶子清洁的要求外，还应当对气流方向、压差等进行确认。 : . .cn( R a0 O j, , A4 G二、洗塞机 : . .cn+ 6 C/ Q2 Q1 t( A, _由于胶塞在产品的贮存、运输甚至使用过程中和产品直接相接触，因此，胶塞应当具有和玻璃输液瓶相同的高的清洁要求。对于无菌灌装产品而言，这个要求即是无菌、无热原、无影响产品质量的污染物。同玻璃输液瓶的情况相似，最终灭菌产品的生产企业往往采用在清洁后即灌装，然后和产品同时灭菌的工艺，不单独将胶塞作灭菌处理。这里仅讨论氯化丁基胶塞或溴化丁基胶塞清洁验证有关的内容。旨在验证某种特殊型号胶塞对某一特殊产品适用性的验证以及国内目前仍
21、正采用但将淘汰的翻边式天然橡胶塞的清洗在本章中将不加以讨论。(一) 胶塞清洁的特殊性1多种污染目前国际上制药行业用于输液的橡胶塞普遍采用的是合成橡胶，如氯化丁基橡胶、溴化丁基橡胶。现国内已有多家药厂生产这类胶塞，制药企业也已逐步采用溴化丁基橡胶。溴化丁基橡胶在生产过程中以氧化锌为固化剂，以硬脂酸为活化剂、白陶土作填料并加入适量的炭黑作颜料。胶塞的配方及加工过程使其表面或其母体中存在多种污染物，最主要的污染物是丁基化合物、来自胶塞模板的金属粒子、微生物、内毒素和模板的润滑油。此外，在橡胶配方中还有一些可萃取的物质，如硫、酚类化合物、醛类及酮类化合物等。2难以清洁和玻璃输液瓶相比，胶塞的表面比较粗
22、糙，从总体上讲，它对微生物、热原物质及其他污染物有更强的吸附力。胶塞本身也经不起互相的摩擦，在清洁过程也不宜使用机械搅拌器，否则有可能损伤它的表面层，造成更多的不溶性微粒。此外，它经受不住去热原处理，一旦在某个环节产生了热原物质，则无法在 180以上用干热灭菌烘箱对它作去热原处理。难以使用清洁剂也是胶塞难清洁的一个重要原因。长期以来人们企图使用表面活性剂、溶剂、去污刑等辅助手段来处理胶塞，以去除各种污染物，但清洁剂生产厂往往对处方保密，给使用单位带来麻烦对清洁剂残留的处理成了一个更大的难题，清洁好了，又得证明清洁剂的残留符合要求，从而使制药厂几乎丧失了对使用这类清洁剂的任何兴趣。3硅化处理 :
23、 . .cn3 o! s, O) 8 A“ q胶塞生产过程中通常需在加工工艺的最后一道工序加一些甲基硅油，将胶塞表面作硅化处理。硅化的作用是润滑，可防止胶塞在长期贮存过程中发生粘连及变形。输液生产工厂在胶塞清洁过程中也需要硅化，没有硅化的胶塞润滑性差，在实际灌封过程中难以实现上塞作业自动化，但硅化过度会给注射剂的澄明度带来消极的影响，并给人们留下瓶内壁没有清洗干净的坏印象。这一点是在清洁程序的设计中应于考虑的。美国药典有注射用硅油的标准，应使用符合药典要求的硅油作硅化处理，经硅化处理后，胶塞表面甲基硅油的量一般应控制在 15g/cm2 以下。 : . .cn- p; j a(二) 设备要求及清
24、洁方式洗塞机应用优质耐腐蚀材料(如 316、316L)同一质量水平的不锈钢制造，其表面应经过抛光处理。洗塞机应能把洗塞、硅化及灭菌作业组合成一个连续的处理系统，以消除或减少胶塞在处理过程中可能出现的再次污染的风险。如果洗塞后不立即灭菌，则应将胶塞干燥，以避免长菌及与之相关的热原物质污染程度的增大。一般洗塞机大都采用气流及水流搅动的手段进行清洁。它们可使胶塞表面的污染物解吸或洗脱，或使沾在胶塞表面的不溶性微粒松弛，然后被水冲走。许多输液生产工厂都把这种最简单而有效的清洁手段称为“漂洗” 。现以 Pharma WSTB-BSA 40 AL l6 型洗塞机为例进行说明。该机工作原理见图 442。图
25、442 中，所谓的总管是一个大的管道。污水排放、压缩空气、蒸汽、漂洗时的排水管道均安装在大管道内。整个清洁-干燥过程由一简单的程序控制器控制。当装载时，需打开上盖，卸载时，洗塞机需倒转。清洁过程中，水、压缩空气和蒸汽均从底部向上，污水从排水口溢出，经总管内的管道排人地漏。清洁程序：浸泡漂洗漂洗硅化干燥。新一代的胶塞清洗机清洁原理与上述洗塞机基本相同(图 443) ，它有 20 个洗塞篮，以注射用水为清洁剂。一般的清洁程序是：漂洗排放 3 次 硅化 121灭菌 20min除菌过滤空气干燥冷却出料。这一设备的优点是增加了灭菌的功能，以便在完成清洁、硅化后将胶塞进行菌、干燥并封入已灭菌的塑料袋中，这
26、样可方便内部运输，以致一台洗塞机可供多条大容量注射剂生产线使用，满足企业的实际需要。(三) 确认和验证和其他制药设备的验证一样，验证方案应包括验证试验的范围、合格标准、试验结果以及结论。各个工厂应根据本厂的实际情况确定合格标准。以下标准可供参考。干燥程序前的最终淋洗水应达到如下标准： : . .cn0 ) i2 R+ Y0 d1 W菌落10 CFU/100 ml； : . .cn4 6 G1 e; P x n热原0.25 EU/ml； : . . a e! D# Q“ |9 氯化物、不溶性微粒、pH 达到药典标准；澄明度符合中国药典 2000 年版注射剂通则的要求。 : . . W; t. S
27、3 p% o三、灭菌柜(一) 引言在验证活动中，弄清 GMP 对设备有什么样的要求，设备在设计及建造中如何满足 GMP 及药品生产工艺的特殊要求是十分重要的。应当在验证活动中十分注意设备的设计、构造和功能。离开了这一点，设备确认就有可能陷于形式。一些验证人员或质量管理人员把注意力集中在一大堆文件上，他们仿效其他企业的做法，或简单抄袭参考书的表格和形式，却忽视了本企业需验证设备或系统的具体情况、设计及建造对质量的影响因素，在验证方案中缺乏足够详细并能反映设备功能的工作原理图或示意图，缺乏测温点的位置图等即是这方面的表现。这类问题带来的后果是验证走过场，验证活动不仅没有为产品质量提供保证，而且造成
28、了某种假象，掩盖了影响质量的风险因素。现以设备灭菌器(又称器械灭菌器) 为例进行讨论(图 4 44)。该灭菌器缺一除菌过滤器缺乏防止被灭菌品在灭菌后遭受二次污染的措施。如将其用于灌装用具或手术用器具灭菌时，会存在风险。在验证中，也许热分布及热穿透试验的结果可以完全符合要求，但因为缺乏除菌过滤器而存在微粒及微生物污染的风险。应当理解，对设备的结构进行研究，了解其运行原理、功能及设计中为符合 GMP 和产品工艺要求所采取的特殊手段是做好验证工作的重要先决条件。在制订灭菌程序的验证方案时，务必弄清热力灭菌的动力学基础及无菌保证的基本概念，详见本书第五篇。 : . .cn# y. a# H- X- p
29、“ v3 s灭菌器是大容量注射剂生产中的关键设备。实施 GMP 认证制度以来，我国制药业设备有了长足的进步。在大容量注射剂生产中常用的灭菌柜有脉动真空蒸汽灭菌器(又称设备灭菌柜) ，如奥地利的HDV 1509.2l/2S、国产的 MG0.6 等通常用于过滤器、胶塞、铝盖、灌装机可拆洗部件、灌装区用的手套、口罩、无菌灌装用的工作服等的灭菌。这种灭菌柜一般采用饱和蒸汽作为灭菌介质，并有防二次污染的灭菌冷却系统。另一类用以灭菌产品的灭菌器有快速冷却灭菌器、水浴喷淋式灭菌器及过热水灭菌器；快速冷却灭菌器蒸汽直接进入灭菌腔室，灭菌腔室的温度均匀性较差，灭菌程序进人冷却阶段时，由于自来水或纯化水进入腔室底
30、部，和底部的水混合后喷淋产品，存在二次污染的风险，这类设备正逐步被新一代的灭菌器所取代。 : . .cn“ y- V ?2 D$ w+ O/ Y; 水浴喷淋式灭菌器(图 445)及过热水灭 : . .cn$ U# V; T3 b$ e1 D“ c. A菌器采用纯化水或注射用水作为加热、灭菌及冷却介质，避免了快速冷却灭菌器使用自来水或纯化水直接接触被灭菌产品，可以有效防止产品灭菌后的二次污染问题。它以过热水在腔室内循环对产品不断地进行均匀的喷淋来达到灭菌目的；它借助于洁净压缩空气的作用保持腔室内处于适当的压力状态而防止水的气化，在保证被灭菌产品受热均匀性的同时，又通过自动控制系统确保产品受热时内
31、外压力的基本平衡，减少产品容器灭菌过程中的破损。因此，水浴喷淋式灭菌柜在制药企业得到普遍采用，它可适用于玻璃瓶输液、塑料袋装输液和塑料瓶装输液等产品的灭菌。 : . .cn! Q2 ?/ w X灭菌柜的基本灭菌程序为： : . .cn! !x5 y+ A9 4 / F* 装载升温、进蒸汽置换空气灭菌排汽预热水冷却卸瓶 : . .cn0 H6 h9 n o( ( v% 对这类灭菌柜进行灭菌实验得知，灭菌过程中，同一时间腔室不同部位的温度以及加热过程中的升温或冷却过程中的降温速度是存在差异的。设被灭菌的产品为 5葡萄糖，灭菌程序为 11530min，期望的 F0 值不低于 8。灭菌过程中，温度是靠
32、腔室中的温度探头来控制的。灭菌柜底部在冷却阶段可用作冷却水的贮罐。冷却水的排水口处在夹套的下部。在灭菌过程中，靠灭菌柜门的下部及排水的升温较慢。当灭菌柜进气口高温点已达到 115时，但在灭菌的前 10min 低温点的平均温度仅为 113，灭菌的第二个10min 平均温度为 114，在最后的 10min 为 114.5。灭菌程序结束时，灭菌柜内高温点的产品 F0 已经超过 8，但低温点的标准灭菌值仅达到 6，即这部分产品的灭菌尚没未达到预期的要求。要使这一部分的产品达到 F0 大于 8 的要求，应当适当延长灭菌时间或适当提高灭菌的温度。灭菌柜及灭菌程序验证的目的是：调查确定灭菌过程中冷点的位置，设定灭菌程序有关参数，用试验来证实灭菌运行的可靠性及灭菌程序的重现性，以确保灭菌后产品的污染概率低于 10-6。 : . .cn 0 v; j5 P+ B! y t113 50min 117 20min 120 l0min115 31min 118 16min 121 8min : . .cn, f( i6 k- H( |3 ?* d* i: . .cn$ 8 q. U6 m. ?: Z) j; i三)验证及灭菌程序设计的基本要求 : . .cn3 H4 p6 A2 j H1976 年 6 月美国 FDA 公布的大容量注射剂的 GMP 草案曾提出蒸
