1、NCCN 成人癌痛：实践与指南 夏良平 中山大学肿瘤防治中心,1. 癌痛现状,约1/4新诊断恶性肿瘤的患者、1/3正在接受治疗的患者以及3/4晚期肿瘤患者合并疼痛。患者最为恐惧的症状之一,10 Facts about Cancer From WHO website,INCB Report 2010,镇痛药物的可获得性 仍是全球止痛治疗面临的主要问题！02/03/2011,INCB Report 2010,Inadequate availability of drugs,全球80%人口得不到止痛药物或止痛药物供给不足； 全球10%的人口消耗全球90%的止痛药物 （美国、澳大利亚、新西兰、瑞士及欧
2、洲国家）； 全球现有的止痛原料能够满足每人的医用阿片需求；,2. 癌痛临床实践指南,NCCN 成人癌痛临床实践 指南目录,全面筛查和评估（PAIN-1) 阿片类药物未耐受患者疼痛的处理 （PAIN-2) 短效阿片类药物在阿片类药物未耐受患者中的起始应用（PAIN-3) 阿片类药物耐受患者的疼痛处理（PAIN-4) 阿片类药物耐受患者的后续疼痛处理（PAIN-5) 持续治疗 （PAIN-6) 疼痛强度评分 （PAIN-A) 治疗过程相关性疼痛与焦虑 （PAIN-B) 全面疼痛评估 （PAIN-C) 癌痛综合征的干预措施（PAIN-D）,阿片类药物的使用原则、处方、滴定和维持 （PAIN-E) 阿
3、片类药物副作用的处理（PAIN-F) 神经病理性疼痛的辅助镇痛药物 （PAIN-G) 社会心理支持（PAIN-H) 患者与家属宣教（PAIN-I) 非药物治疗（PAIN-J) 处方NSAID和对乙酰氨基酚类药物处方（PAIN-K) 疼痛专科会诊（PAIN-L) 介入治疗策略 （PAIN-M),2011版NCCN更新的主要内容,改善阿片类药物的可获得性关注阿片类药物的可获得性，尤其是患者在不同医疗机构内就医时；既重视与药师沟通，也强调遵守法规； 关于美沙酮和丙氧芬 谨慎选择替代、补充及中药止痛治疗 阿片类药物的核心地位逐渐强化 神经痛治疗中协同换辅助；一阶梯与非阿片,WHO 三阶梯镇痛原则,世界
4、卫生组织 (WHO) 确立的三阶梯镇痛原则是广泛接受的癌痛指南。它建议癌痛患者以对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药 (NSAID) 作为止痛的起始治疗。如果这些治疗不充分，再逐步升级为“弱阿片类药物”和“强阿片类药物”。它是优秀的教育工具，但癌痛的处理远比“三阶梯治疗”建议复杂。,NCCN成人癌痛临床实践指南,本指南由NCCN成人癌痛专家组制订，在很多重要 领域具有独树一帜的观点：疼痛强度必须量化； 必须进行正规全面的疼痛评估； 必须每隔一定时间进行疼痛强度再评估； 必须提供社会心理支持； 必须向患者提供有关的教育材料。,癌痛的诊治,疼痛筛查 全面疼痛评估 疼痛的治疗阿片药物的滴定、处方、维持阿片类药
5、物副作用的处理神经病理性疼痛的协同镇痛药的使用介入/疼痛专科治疗 社会心理支持 患者与家属宣教 非药物治疗,WHO三阶梯 VS. NCCN 指南,WHO基本原则按阶梯给药尽量口服按时给药个体化注意具体细节,NCCN指南按阶梯给药二阶梯弱化尽量口服按时给药短效阿片滴定灵活个体化注意具体细节,是一般与特殊，整体与个体，简单与复杂的关系,疼痛筛查,疼痛 筛查,疼痛,确定疼痛强度和性质 要求患者描述疼痛特性（如钝痛、烧灼痛等） 重度难控疼痛是医学急症，应立即评估,无痛,预期的疼痛事件或操作,每次后续随访时重新筛查,参见治疗过程相关性 疼痛和焦虑,表1：数字评分量表数字评分量表口述：“从0分（无痛）到1
6、0分（痛到极点）哪个数字能够描述你过去24 小时里的最痛？”书面：“圈定可以表述你有多痛的数字。”0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 无痛 痛到极点分类量表：“24小时里最严重的疼痛是什么？”无痛（0），轻度疼痛（1-3），中度疼痛（4-6），或者重度疼痛（7-10）,疼痛强度评定,疼痛强度评定,无语言交流能力患者的疼痛评估,0 2 4 6 8 10,这些面容显示了疼痛的程度，最左侧的脸表示无痛，从左向右的面容依次表示疼痛越来越严重，而最右侧的脸表示痛到极点，选择一个面容代表你的疼痛程度（即时指出）,面部表情疼痛分级量表,疼痛病史疼痛部位（有无牵涉、性质、活动的影响、时间、加重和缓解
7、因素、伴随症状、目前的疼痛治疗计划、疗效、既往的镇痛治疗、与疼痛相关的特殊问题）疼痛强度（过去24小时内以及目前的疼痛、休息时和活动时）社会心理因素 医疗史 体格检查 相关实验室和影像学检查,全面疼痛评估,“疼痛诊断” 包括疼痛的病因和病理生理：,病因 癌症 癌症治疗或者操作 并发或者非肿瘤疾病 病理生理 伤害性疼痛钝痛、刺痛、搏动性疼痛、压迫性疼痛常与皮肤、肌肉、骨骼中的躯体痛有关咬噬性、痉挛性、顿痛、刀割样痛常与器官或内脏的内脏痛有关 神经性疼痛刀割样痛、麻刺痛、灼烧样痛、电击样疼痛常与神经损伤引起的神经病理性疼痛有关,疼痛的后续治疗,考虑改用缓释剂，必要时进行解救治疗 再评估后调整治疗方
8、案，以最大限度地降低副作用 如有指征，协同镇痛治疗 提供社会心理支持 对患者及家属进行宣教 提供书面镇痛治疗计划 如果目前的镇痛方案对疼痛控制不充分或出现持续的副作用，考虑阿片类药物轮换,重度 疼痛评分710,中度 疼痛评分46,轻度 疼痛评分1-3,在24-48小时内再次评估,在24小时内再次评估,见止痛治疗同时的监护,阿片类药物的处方、滴定和维持,一般原则恰当的剂量充分镇痛、无不可耐受的副作用。 口服是最常用的给药途径 根据前24小时内使用阿片类药物的总剂量计算增加剂量。 剂量增加的速度应参照症状的严重程度 根据FDA指南，对乙酰氨基酚剂量4 g/d时，阿片类药物应由复合制剂更换为纯阿片制
9、剂 如果患者出现难治的副作用，疼痛评分又小于4分，考虑阿片止痛药减量25%，然后再评估止痛效果。并且对患者进行密切随访以确保疼痛不再加剧。 经过5个半衰期可以达到稳态。 如果疼痛控制不足或出现持续副作用，考虑阿片类药物轮换,阿片类药物的处方、滴定和维持,一种阿片类药物向另一种阿片类药物的转换或轮换1. 确定24小时内有效镇痛目前使用的阿片药物剂量。2. 进行新阿片药物的等效剂量换算参见下页3. 如转换前疼痛已有效控制，考虑到两种阿片药物之间的不完全交叉耐药可换算后减量25-50%给予。在转换的初始24小时内，可任意滴定以求快速达到镇痛疗效。如先前的镇痛效果不佳，转换后给予100%剂量或在增加2
10、5%。4. 最后，换算后的所需新阿片药物根据具体药物代谢时间将每日总剂量进行分次给予（如，24小时给予口服吗啡每4小时一次共六次；缓释吗啡每12小时共两次定时给予）。,3. 常见药物,癌痛治疗中常用的阿片药物,MS contin,奥施康定:独特的双相释放技术开发的羟考酮,Data on file , Purdue Pharma L. P, Norwalk, CT,ACROCONTIN控释技术 -血药浓度特点及优势,ACROCONTIN技术使血药浓度独具优势：达峰迅速、药效持久,即释部分：使血药浓度迅速提高；控释部分：使血药浓度持续平稳,Ref: Mandema Jw et al. Br J P
11、harmacol 1996;42:747-56,奥施康定：1小时内快速起效,Curtis GB, et al. Euro J Clin Pharmacol 1999;55:425-429,即释部分1小时内起效，快速镇痛,奥施康定：12小时持续强效,Sunshine A, et al. J Clin Pharmacol. 1996; 36: 595-603,控释部分持续起效，保证12小时对疼痛稳定控制,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,100101,*采用检出值为0.2ng/ml（精确范围-3%6%）的气象色谱/质谱测定,奥施康定及代谢物浓度平稳，无蓄积现象,P.G.La
12、couture et al.plasma disposition of oxycodone,oxymorphone,and noroxycodone with Long term controlled-release oxycodone dosing,长期使用奥施康定（8-40周)后,平均日剂量 39mg,45mg,检测羟考酮(OC)、羟氢吗啡酮(OM)和去甲羟考酮(NO)血药代谢结果,奥施康定可以作为疼痛患者的2、3阶梯镇痛治疗的一线首选用药奥施康定可继续作为3阶梯的用药，不必转换其他阿片类治疗,奥施康定 覆盖WHO第二、三阶梯的镇痛药,了解多瑞吉和芬太尼,20世纪60年代发明。 是纯阿片类
13、受体激动剂,镇痛效能相当于吗啡的50100倍。 透皮贴剂无首过效应 无“天花板”效应。,止痛和镇静。 首次使用阿片制剂的患者，芬太尼的最小止痛血清浓度范围为0.3-1.5ng/ml 在血清浓度高于2ng/ml以上时副作用的发生频率增加。 耐受性的个体差异。,药代动力学,12-24小时内达到稳定，并在此后保持相对稳定直至72小时。 首次使用后的24至72小时内达到峰值 在取下多瑞吉贴剂后，血清芬太尼浓度逐渐下降，在大约17(13-22)小时内下降50%。 芬太尼主要在肝脏代谢。约75%的芬太尼主要以代谢产物的形式排泄入尿，原形药物少于10%。约9%的使用量以代谢产物的形式排泄入粪便。,不同剂型镇
14、痛疗效的差异,芬太尼透皮贴剂有效减少爆发痛,Ljuca D, et al. Bosn J Basic Med Sci. 2010; 10(2): 158-64.,疼痛强度评分平均值（分）,*,*,*P0.0001 vs 治疗前,爆发痛频率（总次数）,#,*,芬太尼透皮贴剂治疗第2天即可显著减少爆发痛的强度和频率,#P=0.0024 vs 治疗前 *P0.0001 vs 治疗前,本研究为一项前瞻性研究，共入选33名晚期癌症患者，给予芬太尼透皮贴剂（起始剂量25g，根据情况调整）镇痛治疗共10天。评估芬太尼透皮贴剂治疗爆发痛的相关指标。,阿片类药物给药方式的选择,一般来说，口服为最常见的给药途径；
15、但是，有指征时也可考虑其他给药途径（静脉、皮下、直肠、经皮、经粘膜、含服）最大程度地使患者感觉舒适。 在中国，芬太尼透皮贴剂给药是常用的无创给药方式。,常用药物与阿片受体作用特点,Ref: Antagonists (e.g. Naloxone, Naltrexone) act at all receptors,羟考酮与吗啡相比，对受体作用更强,根据单剂量研究，与吗啡相比，口服和肠外给药的等效剂量和相应强度转换表,2这类制剂仅用于阿片类药物耐药的患者,常见阿片类药物转换,4.药物副作用,阿片类药物最常见的不良反应,43,Kalso E et al. Pain. 2004; 112: 372-38
16、0.,一个对15项随机安慰剂对照试验的荟萃分析发现：服用阿片类药物的患者中，有41%出现便秘，32%出现恶心，15%出现呕吐,3.6 (2.7-4.7) 2.7 (2.1-3.6) 3.3 (2.4-4.5) 6.1 (3.3-11) 2.8 (2.0-4.0) 2.2 (1.4-3.3) 1.5 (1.0-2.1) 0.8 (0.5-1.3),相对风险 (95% CI),Why?,于翠萍,等. 中国处方药, 2008; 8(77): 74-76.,Tassinari D , et al. Journal of Palliative Medicine. 2008; 11(3): 492-501
17、.,Meta分析结果表明，透皮阿片制剂较口服阿片制剂 显著减少便秘副作用,P0.001,芬太尼透皮贴剂的便秘发生率明显低于吗啡,van Seventer R, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19(6):457-469.,口服吗啡缓释片每天2-3次,平均剂量105mg/d；芬太尼透皮贴剂3天1次,平均剂量67g/h,治疗1周以后的便秘发生率,P=0.003,芬太尼透皮贴剂便秘风险远低于羟考酮缓释片,发生便秘的相对风险（95% CI）,（95CI: 1.98, 27.13）,65岁及以上老年患者,P=0.003,N=518,N=317,芬太尼透皮贴剂组老年便秘发生率
18、仅为盐酸羟考酮缓释片组的,Consult Pharm. 2004; 19(2):118-132.,1/7.33,芬太尼透皮贴剂治疗后患者生活质量显著提高,报告生活质量良好的患者比例（%）,*与治疗前比较，P均0.01,生活质量评估: 观察食欲、精神、睡眠、日常活动、与人交往共5项生活质量指标,采用15 数字评分法评估。5项指标共25分。15为生活质量良好， 15为生活质量差。,于世英, 等. 中华肿瘤杂志,2005; 27(6): 369-372.,*,*,Why the side effects are common in cancer patients?,Chemotherapy Gast
19、rointestinal function,不良反应影响：增加住院花费及时间,1998-2003，520例美国住院患者，服用阿片类药物：,Oderda GM et al. Ann Pharmacother. 2007; 41(3): 400-406.,恶心/呕吐是最常见(50%)的药物不良反应,芬太尼透皮贴剂的特别提示,使用芬太尼贴剂前，疼痛应通过短效阿片药物获得相对较好的控制。不推荐用于需要频繁调整剂量的不稳定性疼痛患者。芬太尼透皮贴剂仅用于对阿片治疗耐受的患者。注：患者使用其它阿片类药物如吗啡，每天剂量需达到60mg，或羟考酮每日剂量达到30mg，并持续一周或更长的时间，称为阿片治疗耐受
20、发热或局部加热（如使用热灯加热、电热毯等）能够加速芬太尼透皮贴剂的吸收，故是芬太尼透皮贴剂使用的禁忌症。,癌痛综合征的附加干预,与炎症有关的疼痛试用NSAIDs或糖皮质激素不伴有肿瘤急症的骨痛NSAIDs或理疗，局部骨痛考虑局部放疗、对治疗敏感可考虑双磷酸盐等神经压迫或炎症试用糖皮质激素神经病理性疼痛阿片类药物无法充分缓解：试用抗抑郁药、 抗惊厥药和局部药物；合理剂量试用23周后结果不理想：考虑疼痛科转诊/疼痛专科医师会诊或求助于麻醉师/神经外科医师预期对抗肿瘤治疗可能有效的疼痛病变试用放疗、激素或化疗,神经病理性疼痛的协同镇痛药,抗抑郁药：三环类（阿米替林/丙咪嗪等）文法拉辛、安非他酮等抗惊
21、厥药：加巴喷丁、普瑞巴林及其他抗惊厥药局部用药：5%利多卡因贴片、1%NSAID-双氯芬 酸凝胶及双氯芬酸贴片试用皮质类固醇,NSAID对于肾脏、胃肠道、心脏或血小板减少、出血性疾病的高危患者慎用非甾体类抗炎药。注意化疗的潜在不良反应，如出血、肾脏、肝及心血管毒性，可随着同时使用NSAIDS而增加。阿片类止痛药是除了NSAIDS外安全及有效的止痛选择。对乙酰氨基酚每日最大剂量4g，考虑到肝脏毒性，对乙酰氨基酚应谨慎使用，防止超量,非甾体抗炎药 (NSAID)和 对乙酰氨基酚处方,非甾体抗炎药 (NSAID)和 对乙酰氨基酚处方,高危患者慎用：肾毒性：年龄60岁、体液失衡、间质性肾炎、肾乳头坏死
22、、同时使用其他肾毒性药物 (包括环孢素、顺铂) 和经肾脏排泄的化疗药物 胃肠道毒性：年龄60岁、消化溃疡病史或酒精滥用、重要器官功能障碍、长期使用高剂量NSAID 心脏毒性：高血压、心功能不全慎用一旦出现，最好停药,阿片类药物副作用的处理原则,患者逐渐可耐受副作用，便秘除外。最大化非阿片类药物的使用，以及非药物介入治疗，以尽量减少阿片类药物用量，并治疗副作用。如果副作用持续存在，考虑阿片类药物轮替必须进行多系统的评估需认识到在癌症治疗中很少单独处理疼痛，需要根据原因来评估症状,便秘,该指南强调预防的重要性预防性用药 刺激性泻药+大便软化剂阿片类药物加量，泻药也应增加 维持足够的液体摄入 维持足
23、够的膳食纤维摄入。美达施（Metamucil)等纤维素类化合物不能改善阿片类药物引起的便秘，因此不建议使用。 如果条件允许，适当参加锻炼如果出现便秘或便秘持续存在可进行相应的处理对于疾病晚期接受姑息治疗的患者，考虑皮下给予甲基纳曲 酮0.15mg/kg，每天不超过1次。,恶心,强调预防的重要性对于有阿片类药物引起恶心的病史的患者，强烈建议预防性给予止吐药。若恶心加重 评估恶心的其他原因(如便秘、中枢神经系统疾病、化疗、高钙血症） 考虑使用丙氯拉嗪、硫乙哌丙嗪、氟哌啶醇或甲氧氯普胺 如果应用prn无好转，应按时给予止吐药,1周后改为prn 考虑加用5-羟色胺拮抗剂（格拉司琼、昂丹司琼等） 可以考
24、虑使用地塞米松如果恶心持续1周以上或更换几种阿片药物并采取措施后，恶心仍然存在时重新评估恶心的病因和严重程度 考虑通过神经轴索镇痛或神经毁损术尽可能减少阿片类药物的用量,瘙痒,如果瘙痒加重 评估是否存在其他病因（是否其他药物引起等） 考虑抗组胺药物，比如苯海拉明，25-50 mg/kg/dose 每6小时静滴或口服给药；或者异丙嗪，12.5-25 mg/kg/dose 每6小时口服给药 可考虑持续输入纳洛酮，0.25 mcg/kg/h 并逐渐增量至1 mcg/kg/h 用于缓解瘙痒，同时不降低镇痛药的疗效,谵妄,评估引起谵妄的其他原因（比如，高钙血症、CNS病变，肿瘤转移，其他精神活性药物，等
25、） 如果无法确诊病因，考虑更换阿片类药物 考虑使用非阿片类镇痛药以减少阿片类药物的剂量 考虑使用氟哌啶醇，每4-6小时口服或静脉注射0.5-2 mg，或者奥氮平每6-8小时口服或舌下给药2.5-5mg; 或利培酮0.25-0.5mg每日1到2次,呼吸抑制,需谨慎使用解救药物。如需要解救半衰期长的药物，比如美沙酮，考虑输注纳洛酮。如果出现呼吸异常或急性意识障碍，考虑给予纳洛酮。9mlNS+0.4mg纳洛酮，每隔30-60秒给予患者1-2ml（0.04-0.08mg），直至症状改善。做好重复给药的准备（阿片类药物的半衰期通常长于纳洛酮）。如果10分钟内无效，而纳洛酮总剂量达到了1mg，考虑导致神智
26、改变的其他原因。,介入/疼痛专科治疗,介入科转诊指征： 疼痛可能通过神经阻滞得到缓解 无法在能够耐受副作用的前提下达到充分的镇痛效果疼痛科转诊指征：由专业人员提供的物理治疗、认知训练或介入方法可缓解疼痛或改善机体功能,社会心理支持和患者与家属宣教,社会心理支持支持技能训练患者家属宣教 注意向患者及其家属传达一些信息 疼痛缓解非常重要，忍受疼痛无任何益处。 疼痛大都可以通过口服药物很好控制。 阿片类药物用于治疗癌痛时，罕见成瘾。,NCCN成人癌痛临床实践指南 关键点,强调全面癌痛评估阿片类药物使用时，初始用短效滴定，疼痛控制后改用长效，首选口服重视不良反应的预防和处理注重癌痛的综合治疗,Thanks,
