1、SDF-1 及其受体 CXCR4 与宫颈癌的研究进展(1)【摘要】 许多研究显示 SDF-1 及其受体 CXCR4 组成的反应轴与多种肿瘤的发生发展密切相关。近年来，还有研究发现其在宫颈癌的生长、侵袭、转移中有着重要作用。利用分子生物学技术阻断 SDF -1/CXCR4 反应轴，有可能为治疗宫颈癌探索出一条新途径。【关键词】 SDF-1/CXCR4 宫颈癌 转移 治疗宫颈癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤，关于宫颈癌转移的机制尚不清楚，各种可能的因素也仍在探索中。细胞衍生因子 SDF-1 及其受体 CXCR4 在宫颈癌发生发展中的作用越来越受到人们的关注，并认为其可能成为肿瘤治疗的一个新靶点。现就
2、 SDF-1 及其受体 CXCR4 与宫颈癌关系的研究进展进行综述。1 SDF-1/CXCR4 的结构和生物特性趋化因子是一类分子量为 810kDa 的细胞因子，根据其结构分为 4 类1。基质细胞衍生因子-1 ，又称前 B 细胞生长刺激因子，是骨髓、 淋巴结、肌肉和肺源性成纤维细胞所产生的 CXC 家族趋化因子，系统命名为CXCL12。SDF1 与其它因炎症诱导产生的趋化因子不同，为持续表达性趋化因子，无病原体侵入时体内就有少量而稳定的表达2。趋化因子受体属于 G 蛋白偶联受体 超家族，根据其 NH2端半胱氨酸残基的位置，可以分为 4 类（CXCR1CCR10、CXCR1CXCR6、XCR1、
3、以及 CX3CR1）1，3。目前大部分学者认为 CXCR4 是 SDF-1 唯一的受体，不仅表达于细胞表面，也可以在胞浆中检测到。已有研究表明 CXCR4 在血液、免疫和中枢神经系统细胞上广泛表达4。SDF-1CXCR4 轴能够介导免疫及炎症反应，调控造血干细胞迁移及归巢，参与胚胎发育过程，它还是 HIV 感染的一个重要因子5。Kryczek I 等观察到敲除了 SDF-1 或CXCR4 基因的小鼠出现几乎相同的心脏、肠道血管、中枢神经系统以及造血系统的发育缺陷，并且出现晚期妊娠死亡6。该实验验证了两者配对的单一性，同时也表明 SDF-1/CXCR4 在器官和血管形成、红细胞生成、机体生长中起
4、到了非常重要的作用。除此之外，近年来还发现 CXCR4 在肿瘤细胞的黏附迁移和侵袭，转移中起了重要作用7-11。 2 CXCR4 在宫颈癌中的表达近年来研究发现 CXCR4 在宫颈癌细胞有高表达，而在正常细胞中无或有少量表达。Marcin Majka 等12发现CXCR4 在建立的 6 个宫颈癌细胞系中均有表达，而且采用免疫组化技术发现所有宫颈癌细胞均表达 CXCR4，在已转移的宫颈癌细胞中呈高表达，而正常宫颈上皮无表达。J.-等13的实验不仅得出了相同结果，还发现 CXCR4 在宫颈癌细胞膜和胞质以及人宫颈癌细胞株 Hela 细胞都有表达，其表达水平和肿瘤分化程度、病理类型无关，与临床分期、
5、有无淋巴结转移有关。还有研究结果显示其在宫颈癌细胞及 HeLa 细胞的表达水平显著增高13，14。以上研究结果均表明 CXCR4 可能在宫颈癌的发生发展中起了重要的作用12-17。 3 SDF-1/CXCR4 与宫颈癌生长、转移的关系SDF-1/CXCR4 介导宫颈癌生长、转移肿瘤细胞通过血液、淋巴管侵袭和转移是恶性肿瘤发生发展过程中最关键的环节，然而宫颈癌与其它肿瘤不同的是，1035的早期宫颈癌就发生了盆腔淋巴结转移。很多研究结果显示，SDF-1 及其受体 CXCR4 参与了肿瘤的器官特异性转移，即 CXCR4 在肿瘤细胞高表达，SDF-1 在某些器官高表达就代表肿瘤细胞首先转移的目的地18
6、-21。另外，SDF-1 还参与了肿瘤细胞的增殖和生长，增加了肿瘤细胞向远处转移的活性22，23。宫颈癌患者无论有无淋巴结转移，SDF-1 在盆腔淋巴结都有强表达12-17，但在宫颈间质细胞和内皮细胞只有微弱的表达。SDF-1 在有转移淋巴结中的表达明显低于无转移淋巴结的表达，这可能是因为在已经发生宫颈癌转移的淋巴结中 SDF-1 与 CXCR4 结合所消耗造成。SDF-1 不仅能刺激 Hela 细胞增生，有利于其恶劣条件下生存，并且能诱导 Hela 细胞直接转移。CXCR4 单克隆抗体能阻断这些效应13。这表明 SDF-1 加快了宫颈癌细胞的增殖，提高了其生存力，并通过与 CXCR4 的结合
7、对宫颈癌细胞的转移起到了趋化作用。SDF-1/CXCR4 介导宫颈癌生长、转移的机制SDF-1/CXCR4 介导宫颈癌细胞增生、浸润、抗凋亡和转移，是通过其信号转导机制实现的。CXCR4 通过 N 端首先与SDF-1 N 端第 1217 位氨基酸结合，启动 SDF-1 和 CXCR4构象的变化，从而发挥其生物学作用24。CXCR4 活化后还可以激活 Akt 转导途径。ERK1/2 和 Akt 激活可导致细胞抗凋亡、并促进增生、浸润和转移。无限增殖能力是肿瘤细胞区别于其它细胞的一大特点，Y.-C. YANG 等16通过观察 ERK1/2 的裂解产物发现 SDF-1可能通过激活 ERK1/2 而使
8、 HeLa 细胞增殖。细胞的运动迁移是肿瘤细胞生长的一个重要特征。SDF-1 通过激活 IP3K 途径提高了 AKT 磷酸化水平，增加了 HeLa细胞的转移能力。还有研究显示 SDF-1 与 CXCR4 结合后，促使肿瘤细胞浸润12。在 SDF-1 的刺激下，增生的宫颈癌细胞获得了侵袭表型，使得这些细胞能够移动。同时还发现 SDF-1 能使 链蛋白在细胞表面的分布及核内的聚积立即发生改变。 链蛋白对细胞黏附功能的完整性起着非常重要的功能，而且还介导 E钙粘连糖蛋白同细胞骨架蛋白（诸如 F肌动蛋白等）的结合25。细胞核 链蛋白的移动可能起到了转录因子的作用，协同转录因子 Tcl/Lef家族激活了
9、基因 c-myc, cyclinD 和 MDR-，这些基因引起了肿瘤侵袭26。肿瘤细胞在远处转移过程中必须克服低血供，缺氧的条件。SDF-1 与 CXCR4 结合后可以上调 ICAM-1，该通路不仅可以促进癌细胞转移，还能够使细胞适应不利的生存条件。这表明 SDF-1/CXCR4 对于缺氧状态的肿瘤细胞的存活可能是必须的，而且可能在肿瘤发生的早期就使肿瘤细胞具有向其它器官转移的能力。新血管的生成是肿瘤细胞生长，转移的重要因素。血管内皮生长因子 是一类与血管内皮细胞增殖和新血管形成相关的血小板来源的蛋白，诱导肿瘤血管的形成，是肿瘤细胞生长和转移中重要的细胞因子。VEGF 诱导趋化因子受体CXCR4 在宫颈癌细胞的表达，从而促进其向特异性趋化因子SDF-1 迁徙。SDF-1 与 CXCR4 结合后还可促进 VEGF 基因转录和蛋白表达，促进肿瘤血管形成，从而促进肿瘤细胞生长。所以 SDF-1/CXCR4 与 VEGF 在肿瘤发生、发展过程中相互作用，相互影响。（作者：未知本文来源于爬虫自动抓取，如有侵犯权益请联系 service立即删除）
