1、Fas 抗原-配体系统与肝脏疾病研究进展(1)摘要:fas 抗原和 fas 配体（fasL）是细胞表面的两种跨膜蛋白。当一个细胞的 fas 与另一个细胞的 fasL 相结合时，可以导致表达 fas 的细胞凋亡；t 淋巴细胞表达 fasL可以使表达 fas 的肝细胞凋亡。fas 诱导的肝细胞凋亡在某些肝脏疾病的发展中起重要作用。组织器官内环境的稳定受细胞增殖、分化和死亡的共同调节。生理性细胞死亡主要通过凋亡进行。细胞凋亡（apoptosis）是细胞生命的基本特征之一，生理状态下参与调节体内正常细胞的更新和异常细胞的清除，而在病理状态下异常的凋亡又与肿瘤等多系统疾病的发生发展密切相关。fas 抗原
2、及 fas 配体（fasL）为介导细胞凋亡的一对膜蛋白，fasL 与 fas 结合，可导致表达 fas 的细胞凋亡。fas-FasL 能介导肝细胞凋亡，其功能异常与肝脏疾病的发生相关。1Fas、fasL 的结构和分布Fas 又称 apo-1，即 cD95 分子。人 fas 基因定位于 10号染色体 q23，基因长度约 25Kb，人 fascDNA 长度为2534bp1。fas 基因编码一种与神经生长因子受体（nGFR）和肿瘤坏死因子受体（tNFR）同源的 48KD 的跨膜蛋白。人的 fas 蛋白由 325 个氨基酸组成，其分子结构由三部分组成：膜外的 n 末端区、跨膜区和膜内 c 末端区。膜外
3、区的氨基酸序列相对保守，具有膜受体的特性，跨膜区位于分子中部，膜内区有一段 80 个氨基酸组成的肽链，具有细胞凋亡的信号传导作用，称为死亡域2。人 fasL基因位于 1 号染色体 q23，基因长度约 8Kb。fasL 基因编码的蛋白属于型跨膜蛋白，由 281 个氨基酸残基组成，分子量约 40KD3。fas 主要分布于人活化的 t、b 淋巴细胞以及人恶性淋巴样细胞，在肝胆管细胞、内皮细胞及神经结的卫星细胞上也可检测到 fas，某些组织细胞经活化后可诱导表达fas。fasL 主要表达于活化的成熟 t 淋巴细胞，t 淋巴细胞受到抗原刺激或在 iL-2 存在时其表面可迅速地被诱导出fasL4。fas
4、和 fasL 均可分泌或脱落至细胞外，成为可溶性功能活性分子。基质金属蛋白酶能使膜结合的人 fasL 脱落5。受 fasL 的刺激后，将刺激信号传递到膜内。膜内结构域导致细胞自身程序性死亡，故又称“死亡”（deathdomain）6。fas 与 fasL/Fas 单抗作用后，导致fas 死亡区自聚和/或交联，可能激活多种蛋白酶或内源性核酸内切酶引起细胞凋亡。从人 b 淋巴细胞 cDNA 文库中筛选出的含 fas 死亡区的 fas 关联蛋白fADD（fasassociateddeathdomainprotein） ，以及用酵母基因选择系统从人 t 淋巴细胞 cDNA 文库中筛选出的另一种分子量为
5、 74KD 的蛋白 rIP，均可作为 fas 的底物，连接于fas 分子膜内部分，与细胞凋亡密切相关6，7。fAP-1（一种酪氨酸磷酸化酶） 、iCE（白介素-1 转换酶）家族的一些蛋白酶也与 fas 分子发生作用。此外，fas 凋亡信号的传导还涉及 fasL、蛋白激酶（pK） 、蛋白酶、神经酰胺、钙离子、癌基因 bcl-2、abL、p53 蛋白等多种分子。fas-FasL 系统参与活化 t 淋巴细胞的凋亡。抗原刺激t 淋巴细胞活化增殖，为防止活化 t 淋巴细胞无限增殖，需使活化 t 淋巴细胞凋亡，以防止在体内大量堆积。t 淋巴细胞被激活后既可表达 fas 也可表达 fasL，并且活化的 t
6、淋巴细胞对 fas 传导的凋亡信号的敏感性增加。活化 t 淋巴细胞的 fas 与活化 t 淋巴细胞的 fasL 结合，可以一方凋亡，也可以双方凋亡，这样可清除部分活化 t 淋巴细胞，减轻免疫反应，达到下调免疫反应的目的，防止自身免疫的出现。fas 介导的 t 淋巴细胞凋亡存在三种方式：（1）fas-FasL 介导的细胞间凋亡；（2）fas-FasL 引起的自身细胞凋亡；（3）可溶性 fasL 引起自身及细胞间凋亡8。fas-FasL 介导的凋亡是 t 淋巴细胞杀伤途径之一。细胞毒性 t 淋巴细胞（cTL）对靶细胞特别是受感染靶细胞的直接杀伤，是使靶细胞凋亡，目前认为有穿孔素/粒酶系统和 fas
7、-FasL 系统两种途径。cTL 经 fas-FasL 途径对靶细胞的直接杀伤可分为两个阶段。首先，cTL 识别靶细胞，活化表达 fasL。然后，cTL 表面的 fasL 与靶细胞表面的 fas 结合，传导死亡信号激活靶细胞内在的死亡程序，使受感染的靶细胞发生凋亡9。fas-FasL 系统还参与靶细胞与靶细胞之间的凋亡。靶细胞双方既可表达 fas 也可表达 fasL，在靶细胞之间可引起一方死亡，也可以双方死亡，使机体组织在不产生炎症的情况下消失10。3Fas-FasL 系统与肝脏疾病研究发现，在肝脏疾病的病理切片上可见到凋亡的肝细胞，提示在肝脏疾病时肝细胞坏死与肝细胞凋亡同时存在。正常肝细胞有
8、 fas 表达，体外实验证实原代肝细胞对fas 介导的凋亡敏感。fas-FasL 系统功能过强可导致肝组织损害，而 fas-FasL 功能缺失可导致肝细胞过度增殖，加速肿瘤的发生11。慢性病毒性肝炎在病毒性肝炎常出现凋亡的组织病理改变，如凋亡小体和碎屑样坏死。细胞凋亡是急性或慢性病毒性肝炎肝细胞死亡的方式之一。cTL 在 hBV 和 hCV 所致肝损害中起关键性作用。对乙型及丙型肝炎患者肝组织进行免疫组化研究显示，肝细胞表面 fas 抗原明显增多，fas主要表达于肝细胞浆内，另有小部分表达于肝细胞膜上。病毒阳性肝组织 fas 抗原表达水平明显高于病毒阴性肝组织12。okazaki 等13用免疫
9、组化法研究了慢性丙肝患者干扰素治疗前后肝穿刺标本中 fas 抗原表达水平，发现在hCV-RNA 阴性组，干扰素治疗后 fas 抗原水平比治疗前明显降低。但在 hCV-RNA 阳性组，干扰素治疗前后 fas 水平无明显差异，说明肝细胞 fas 表达与 hCV 持续感染有关。另外，肝细胞表达 fas 抗原表达水平还与肝炎活动性有关。fas 阳性细胞多位于碎屑样坏死区浸润性淋巴细胞中间，fas 阳性肝组织中细胞凋亡率明显高于 fas 阴性肝组织，并且 fas 阳性肝组织汇管区炎症较 fas 阴性肝组织更明显14，15。研究还发现，fasL 在肝浸润性淋巴细胞上表达增强16。tanaka 等5用酵母菌
10、系统重组了人可溶性fasL（rFasL） ，体外用饱和浓度的 rFasL 能在 1h 内使 80%的 fas 阳性小鼠致死；感染丙酸杆菌的小鼠，仅需静脉注射 30mgrFasL 就能诱导肝细胞衰竭，使小鼠在 24h 内死亡。以上研究证实，fas-FasL 系统介导的肝细胞凋亡是病毒性肝炎重要的发病机制之一。肝炎病毒一方面刺激肝细胞表面表达 fas 抗原明显增多，另一方面诱导 cTL 表达fasL，fas 与 fasL 相互作用导致病毒性肝炎肝细胞凋亡。这一凋亡过程正常发生时，病毒感染肝细胞中 dNA 被降解，有效中止了病毒基因的复制扩散，这在抗病毒感染中具有重要作用；该过程若被过度放大可导致暴发性肝炎。（作者：3COME 未知本文来源于爬虫自动抓取，如有侵犯权益请联系 service立即删除）
