1、右旋布洛芬胶囊工艺验证 1 / 33右旋布洛芬胶囊工艺验证方案制定： 部 门 姓 名 签 名 日 期质量保证部 方案审核：部 门 姓 名 签 名 日 期201 车间 生产部 计量科 设备科 总化实验室 方案批准：部 门 姓 名 签 名 日 期质量保证部 右旋布洛芬胶囊工艺验证 2 / 33目 录1. 引言1.1 概述1.2 工艺过程简述1.3 工艺流程图2. 验证正文2.1 目的2.2 验证小组2.3 验证前确认2.4 验证内容2.4.1 混合制粒验证2.4.2 干燥验证2.4.3 总混验证2.4.4 充填验证2.4.5 抛光验证2.4.6 铝塑包装验证2.5 验证后确认2.6 成品测试结果3
2、. 修订与补充4. 评价与结论5. 验证最终批准表6. 附录附录 1 混合制粒结果统计表附录 2 干燥结果统计表附录 3 总混结果统计表附录 4 充填结果统计表附录 5 抛光结果统计表附录 6 铝塑包装结果统计表附录 7 干燥结果水分测定图右旋布洛芬胶囊工艺验证 3 / 331. 引言1.1 概述右旋布洛芬胶囊是我厂与江苏省药物研究所共同研制开发的四类新药，于 2003 年 4月 23 日取得国家药品监督管理局颁发的新药证书和药品注册批件。其药理作用主要是抑制环氧化酶及前列腺素的合成从而达到抗炎、镇痛作用，并通过下丘脑体温调节中心而起解热作用。1.2 工艺过程简述右旋布洛芬胶囊的主要工艺过程是
3、将右旋布洛芬原料药和辅料进行混合、湿法制粒、干燥、胶囊充填，最后进行铝塑包装和外包装而成为成品。1.3 工艺流程图原料药 辅料混合8PVP 制粒干燥整粒总混充填抛光铝塑包装取样检验外包装装箱入库右旋布洛芬胶囊工艺验证 4 / 332. 验证正文2.1 目的 通过本次验证证明右旋布洛芬胶囊的工艺是可控制的，即关键工艺及参数范围均已被验证，此工艺能始终如一地生产出符合预先规定的质量标准的产品。2.2 验证小组2.2.1 验证人员组长：XX 。组员：XXXXXXXXXXX 2.2.2 验证小组职责组长：负责验证管理的日常工作、验证的协调和验证方案的起草协调和实施。组员： XX，质量保证部成员，负责制
4、定验证计划，起草验证方案，验证样品取样送样，结果评价和验证文件管理；确定验证的工艺条件、中间体和成品的检验标准和检验方法、制定工艺规程和岗位操作程序。组员： XX，总化验室成员，负责验证样品的检验和完成检验报告。组员：XXXXXXX，生产部成员，负责参与验证方案的制订，实施验证并对相关人员进行培训和考核，收集验证资料数据并审核验证报告。组员：XXX，工程设备部成员，对设备进行确认和维护保养及在验证中提供技术服务。组员：XXX，计量科成员，对验证中涉及到关键工艺参数监测的仪器仪表、计量器具进行校验。2.3 验证前确认验证前确认目的是提供文字记录或者检测数据来证明即将进行的工艺验证是在可靠的前提下
5、进行的，从而保证工艺验证的可靠性。2.3.1 相关设施的验证（一）洁净厂房（包括空调系统）的验证（记录验证的情况，包括时间、验证评价及结论） 记录人： 日期： 右旋布洛芬胶囊工艺验证 5 / 33复核人： 日期： （二）所用生产设备的验证设备名称 编号 验证时间 评价及结论 备注高速混合制粒机 ZJ-1-15真空干燥箱 ZJ-1-1V 型混合机 ZJ-1-11震荡筛 ZJ-1-3胶囊充填机 1# ZJ-1-4抛光机 ZJ-1-6平板式泡罩包装机 ZJ-1-7记录人： 日期： 复核人： 日期： （三）水系统的验证（记录验证的情况，包括时间、验证评价及结论） 记录人： 日期： 复核人： 日期： （
6、四）压缩空气的验证（记录此验证的情况，包括时间、验证评价及结论） 记录人： 日期： 复核人： 日期： 右旋布洛芬胶囊工艺验证 6 / 332.3.2 生产系统要素评价（一）仪器仪表的状态确认仪器仪表名称 编号 状态 清洁状态真空干燥箱电子台秤电子天平电子天平胶囊充填机铝塑包装机胶囊检漏机记录人： 日期： 复核人： 日期： （二）仪器仪表的校验确认仪器仪表名称 编号 校验时间 校验人 校验状态温度表真空干燥箱真空表电子台秤电子天平电子天平胶囊充填机真空表压力表上加热温度表下加热温度表铝塑包装机热封温度表胶囊检漏机真空表胶囊检漏机记录人： 日期： 复核人： 日期： 右旋布洛芬胶囊工艺验证 7 /
7、33（三）检验用仪器的状态确认仪器名称 编号 状态 清洁状态记录人： 日期： 复核人： 日期： （四）检验用仪器的校验确认仪器名称 编号 校验人 校验日期 校验状态记录人： 日期： 复核人： 日期： （五）生产区域的清场情况（记录清场情况，包括时间、评价及结论） 检查人： 日期： 复核人： 日期： 右旋布洛芬胶囊工艺验证 8 / 33（六）生产条件（洁净室）的确认（对洁净区内房间的温湿度状况作总的评价，要求为温度：18-26；相对湿度 45-65%）记录人： 日期： 复核人： 日期： （七）原辅料的确认原辅料名称 批号 质量情况 是否在有效期内 备注右旋布洛芬 合格/不合格 是/否二氧化硅 合
8、格/不合格 是/否聚维酮 K30(PVP) 合格/不合格 是/否药用聚氯乙稀(PVC)硬片 合格/不合格 是/否空心胶囊 1# 合格/不合格 是/否药用铝箔 合格/不合格 是/否检查人： 日期： 复核人： 日期： 2.4 验证内容2.4.1 混合制粒验证1. 验证目的对批可行实际产量（每批约 17Kg）验证，使其能适应制粒机、干燥箱、充填机最大工作容积，通过对混合时间和制粒时间进行验证，确定最佳混合时间和制粒时间。2. 设备及运行参数高速混合制粒机（设备编号：ZJ-1-15）： 工作容积：175L混合速度：180-270r/min。切割速度：1500-3000r/min。右旋布洛芬胶囊工艺验证
9、 9 / 333 验证步骤3.1 配料处方原辅料名称 批量 (Kg)右旋布洛芬 10二氧化硅 6.667聚维酮 K30 0.483.2 混合制粒操作步骤A. 称重按配料处方称取右旋布洛芬、二氧化硅和聚维酮 K30，将聚维酮 K30 配成 8的聚维酮溶液。B 混合将称取的右旋布洛芬和二氧化硅投入不锈钢高速混合制粒机，按照混合制粒机操作规程混合。A. 制粒向混合制粒机中加入预先配制好的 8PVP 溶液湿混。3.3 验证描述3.3.1 混合第一个验证批次混合直至 20 分钟，分别于 5 分钟、10 分钟、15 分钟、20 分钟用药匙按照 3.4.1 中描述的取样方案进行取样；第二批和第三批根据第一个
10、验证批次确定的最佳混合时间进行混合，混合结束之后，按照 3.4.1 中描述的取样方案进行取样。3.3.2 制粒第一批在湿混制粒，并于 5 分钟、10 分钟、20 分钟、25 分钟、30 分钟（根据制粒结果确定抽样是否继续）抽样，按照 3.4.2 中描述的取样方案进行取样；第二批和第三批根据第一批确定的最佳制粒时间按照 3.4.2 中描述的取样方案进行取样。3.4 取样方案3.4.1 混合取样右旋布洛芬胶囊工艺验证 10 / 3331 245 67分别于图示取样，取样量为每个点每次 1g。图 1 混合制粒中混合取样点分布图3.4.2 制粒取样检查人员带好手套直接随机取样，每个时间点取样 1 次。
11、3.5 检查项目 混合：含量，制粒：外观3.6 评定标准混合：每个验证批一次取样的 7 个样品之间的含量 RSD 应小于 5。制粒：取样的一团粉末应“捏之成团，触之即散” 。3.7 检测方法混合：右旋布洛芬胶囊过程控制操作规程（ZC072 ） 。制粒：目测。3.8 检测结果检测结果见混合制粒验证结果表 1-1 至 1-4。2.4.2 干燥验证1.目的根椐右旋布洛芬的特性和右旋布洛芬胶囊工艺规程，通过对验证干燥时间的验证来确定最佳干燥时间。右旋布洛芬胶囊工艺验证 11 / 33123456782.设备及运行参数平板式真空干燥箱（设备编号：ZJ-1-1）：温度：405震荡筛（设备编号：ZJ-1-3
12、）： 筛目：20 目3.验证步骤3.1 验证描述将制备好的湿颗粒均匀地铺于干燥盘中，置于真空干燥箱中于 405下干燥。第一个验证批的干燥过程中分别于 4 小时、6 小时、8 小时、10 小时和 12 小时按 3.2 中取样方案抽样检测，以确定最佳干燥时间；第二批和第三批根据第一批确定的最佳干燥时间按 3.2 中取样方案抽样检测。3.2 取样方案分别于 4 小时、6 小时、8 小时、10 小时和 12 小时按下图所示取样点取样，每个时间点共取 10 个样品，样品位置和取样点如下所示：取样点位置 1-I 2-II 3-III 4-IV 5-IV 6-III 7-II 8-I 3-II 6-I样品编
13、号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10注：取样点位置说明，如 1-I 中，1 表示层数，I 表示取样点位置，以下相同。I IIIII IV图 2 干燥验证取样点分布图右旋布洛芬胶囊工艺验证 12 / 333.3 检查项目 水分。3.4 评定标准（1） 水分不得超过 5.0%；（2） 通过绘制各取样点以时间为横坐标，水分为纵坐标的曲线来判别水分符合标准的时间点。3.5 检测方法右旋布洛芬胶囊过程控制操作规程（ZC072） 。3.6 结果干燥验证检测数据见表 2-1 和 2-2。2.4.3 总混验证1.目的本工序的关键工艺参数为总混时间，此次验证主要确定总混的最佳混合时间。 2.设备运行参数
14、V 型混合机（设备编号：ZJ-1-11）： 设备工作容积： 0.5m3，转速：15 转/ 分。3.验证步骤3.1 验证描述将干燥好的颗粒倒入 V 型混合机中，进行混合。第一个验批的混合过程中分别于15 分钟、20 分钟和 25 分钟取样测定；第二批、第三批依据第一批确定的最佳混合时间进行混合。3.2 取样方案按照下列取样点图进行取样，共取 4 个点。右旋布洛芬胶囊工艺验证 13 / 3312 34图 2 总混验证取样点分布图3.3 检查项目水分和含量。3.4 评定标准（1） 水分不得超过 5.0%；含量在 605%（2） 水分偏差0.3%；含量：RSD2.0。3.5 检验方法右旋布洛芬胶囊过程
15、控制操作规程（ZC072） 。3.6 结果总混验证检测数据见表 3-1 和 3-2。2.4.4 充填验证1.目的验证以进行安装确认和运行确认的胶囊充填机是否能填充出符合标准的胶囊。2.设备胶囊充填机（设备编号：ZJ-1-4）： 模具：1 号胶囊填充模具右旋布洛芬胶囊工艺验证 14 / 333. 验证步骤3.1 验证描述将料粉加入料斗中，开启胶囊充填机进行充填。3.2 取样方案每 10 分钟取样一次，每次取 6 粒胶囊。3.3 检查项目装量差异，外观。3.4 评定标准外观：硬胶囊剂，内容物为白色或类白色颗粒。装量差异：7.5%（平均装量0.3g） 。 3.5 检验方法右旋布洛芬胶囊过程控制操作规
16、程（ZC072） 。3.6 结果充填验证检测数据见表 4-1、4-2 和 4-3。2.4.5 抛光验证1 目的确认该抛光机是否能将胶囊进行抛光，并使得产品符合标准。2.设备药品抛光机（设备编号：ZJ-1-6）：3.验证步骤3.1 验证描述将充填的胶囊进行抛光处理。3.2 取样方案每批胶囊中随机抽样 50 粒进行检测。右旋布洛芬胶囊工艺验证 15 / 333.3 检查项目外观。3.4 评定标准外观应光滑，无药粉黏附在胶囊外壁上。3.5 检验方法目测。3.6 结果抛光检测数据见表 5-1。2.4.6 铝塑包装验证1 目的本工序铝塑包装的验证，主要证实能否包装出合格的铝塑包装产品。2.设备铝塑包装机
17、（设备编号：ZJ-1-1）：上加热板温度：13510下加热板温度：11010热合板温度：17010 铝塑包装检漏器（设备编号：ZJ-1-16）3.验证步骤3.1 验证描述将抛光后的胶囊进行铝塑包装。3.2 取样方案在 1 小时内每隔 30 分钟取样 5 板，1 小时后每隔 3 小时取样 5 板进行胶囊检漏测试，共运行 8 小时。右旋布洛芬胶囊工艺验证 16 / 333.3 检查项目检漏。3.4 评定标准每批抽样的不合格胶囊板数不得超过抽样总板数的 1。3.5 检验方法用胶囊包装检漏器进行检测。3.6 结果包装检测数据见表 6-1、6-2 和 6-3。2.5 验证后确认验证前确认目的是提供文字依
18、据或者检测结果来证明即已结束的工艺验证的整个过程下是可靠的条件下完成的。本确认主要进行仪器仪表的状态确认（生产和检验） 。2.5.1 生产用仪器仪表状态状态 清洁状态仪器仪表名称 编号真空干燥箱电子台秤电子天平电子天平胶囊充填机铝塑包装机胶囊检漏机记录人： 日期： 复核人： 日期： 右旋布洛芬胶囊工艺验证 17 / 332.5.2 检验用仪器状态确认仪器名称 编号 状态 清洁状态 校验状态记录人： 日期： 复核人： 日期： 2.6 成品测试结果检验依据：右旋布洛芬胶囊检验操作规程（ZC054 ） 。验证三批产品全检结果产品批号项目 质量标准性状 为硬胶囊，内容物为白色或类白色颗粒鉴别1)在 2
19、65 与 273nm 的波长处有最大吸收，在 245 与 271nm 的波长处有最小吸收，在 259nm 的波长处有一肩峰。2)旋光度应为右旋。3)供试品 HPLC 图谱主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。溶出度 70% 装量差异 平均装量10%（平均装量0.3g）含量 含右旋布洛芬为标示量的 95.0105.0 微生物限度1）细菌数1000 个/g2）霉菌、酵母菌100 个/g3）大肠杆菌：不得检出结论： 记录人： 日期： 复核人： 日期： 右旋布洛芬胶囊工艺验证 18 / 333. 修订与补充右旋布洛芬胶囊工艺验证 19 / 334. 评价与结论右旋布洛芬胶囊工艺验证 20 / 3
20、35. 验证最终批准表报告审核：部 门 姓 名 签 名 日 期质量保证部 薛苏栋201 车间 庞林妹生产部 周文旭计量科 倪东勤设备科 刘顺荣总化实验室 吴嵘报告批准：部 门 姓 名 签 名 日 期质量保证部 邹立昌右旋布洛芬胶囊工艺验证 21 / 33附录 1 混合制粒结果统计表表 1-1 混合制粒验证中混合结果表（第 1 批）批号： 取样点混合时间1 2 3 4 5 6 7 RSD%5 分钟10 分钟15 分钟20 分钟结论： 记录人： 日期： 复核人： 日期： 表 1-2 混合制粒验证中混合结果表（第 2、3 批）取样点混合时间 批号 1 2 3 4 5 6 7 RSD%分钟记录人： 日
21、期： 复核人： 日期： 右旋布洛芬胶囊工艺验证 22 / 33表 1-3 混合制粒验证中制粒结果表（第 1 批）批号： 制粒时间结果5 分钟10 分钟15 分钟20 分钟25 分钟结论： 。记录人： 日期： 复核人： 日期： 表 1-4 混合制粒验证中制粒结果表（第 2、3 批）批号： 制粒时间 批号结果分钟记录人： 日期： 复核人： 日期： 右旋布洛芬胶囊工艺验证 23 / 33附录 2 干燥步骤结果统计表表 2-1 干燥步骤验证结果测定表（第 1 批）产品批号： 4 小时 6 小时 8 小时 10 小时 12 小时干燥时间取样点12345678910根据以时间为横坐标，水分为纵坐标的曲线附
22、于附录 7 中。结论： 记录人： 日期： 复核人： 日期： 右旋布洛芬胶囊工艺验证 24 / 33表 2-2 干燥步骤验证结果测定表（第 2 批和第 3 批）小时干燥时间取样点 批号： 批号：12345678910记录人： 日期： 复核人： 日期： 右旋布洛芬胶囊工艺验证 25 / 33附录 3 总混结果统计表表 3-1 总混验证步骤验证结果测定表（第 1 批）产品批号： 取样点混合时间 测试项目1 2 3 4 偏差*含量15 分钟水分含量20 分钟水分含量25 分钟水分注：偏差表示为含量时为 RSD 结果；水分时为绝对偏差结果。结论： 。记录人： 日期： 复核人： 日期： 表 3-2 总混验
23、证步骤验证结果测定表（第 2、3 批）取样点总混时间 批号测试项目 1 2 3 4 偏差*含量水分含量分钟水分注：偏差表示为含量时为 RSD 结果；水分时为绝对偏差结果。记录人： 日期： 右旋布洛芬胶囊工艺验证 26 / 33复核人： 日期： 右旋布洛芬胶囊工艺验证 27 / 33附录 4 充填结果统计表表 4-1 充填验证步骤结果测定表(第 1 批) 产品批号： 单位：mg时间min 1 2 3 4 5 6 平均装量 装量差异102030405060708090100110120130140150160170180190200210220230240250260270280290记录人： 日
24、期： 复核人： 日期： 右旋布洛芬胶囊工艺验证 28 / 33表 4-2 充填验证步骤结果测定表(第 2 批) 产品批号： 单位：mg时间min 1 2 3 4 5 6 平均装量 装量差异102030405060708090100110120130140150160170180190200210220230240250260270280290300记录人： 日期： 复核人： 日期： 右旋布洛芬胶囊工艺验证 29 / 33表 4-3 充填验证步骤结果测定表(第 3 批) 产品批号： 单位：mg时间min 1 2 3 4 5 6 平均装量 装量差异102030405060708090100110120130140150160170180190200210220230240250260270280290300记录人： 日期： 复核人： 日期： 右旋布洛芬胶囊工艺验证 30 / 33表 44 充填验证步骤外观结果测定表批号时间（min）102030405060708090100110120130140150160170180190200210220230240250260270280290300记录人： 日期： 复核人： 日期：
