1、医学遗传学,多基因遗传与多基因病 Polygenic inherutance and Polygenic disease,2,第三节 多基因病发病风险的估计,一、发病风险与遗传率和群体发病率的关系,相当多的多基因病的群体发病率为0.1%1%，遗传率为7080。,若群体发病率和遗传率不在此范围内，需查表计算。斜线为遗传率。,如某种多基因病的群体发病率为0.5%,遗传率为70，查表得患者一级亲属的发病率为6%.只要知道其中的任何两项,就可查出第三项数据.,4,下表是从图（遗传度、一级亲属发病率、群体发病率关系图）中选出的几组常用的数据编制成的。从表中大致可以看出，群体患病率和患者一级亲属患病率的差
2、异与遗传度密切相关。,5,二、发病风险与患病人数的关系,6,三、发病风险与病情严重程度的关系,如患儿为单侧唇裂，同胞发病风险为2.46%; 患儿为单侧唇裂腭裂，同胞发病风险为4.0%; 患儿为双侧唇裂腭裂，同胞发病风险为5.6%。患儿的病情越严重，表明双亲带有更多的致病基因。,7,Carter 效应,阈值,先天性幽门狭窄,如人群中男性先天性幽门狭窄的患病率高于女性，男性患病率为0.5%，女性为0.1%，男性的患病率比女性高5倍，即男性发病阈值低于女性。男性患者的儿子患病率是5.5%，女儿为2.4%。如为女性患者，其儿子的患病率达到19.4%，女儿为7.3%。表明女性患者比男性患者带有更多的致病
3、基因。,四、发病风险与发病率的性别差异,8,Carter 效应,阈值,先天性髋关节脱位,Congenital Dislocation of Hip Joint,9,一、糖尿病糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种常见多发的与遗传因素有关的复杂性疾病。我国20岁以上的糖尿病患者达2000万以上,已步入糖尿病中等患病率国家（3.62%3%）。DM的发病具有遗传基础，95%以上属于多基因遗传病，并且环境因素的影响也很重要，但却出现很强的遗传异质性。如mtDNA中tRNA基因3243bpAG的突变与2型DM有相关性。在临床中1型和2型DM是完全不同的疾病，其病因、病程和遗传学也有很大
4、差异。,第四节 常见多基因病,10,（一）1型糖尿病筛查1型DM的易感基因仍然是探索该病病因的主要途经。目前已将10多个1型DM（IDDM）的易感基因定位到相应的染色体上。如6p21.3，11p15.5， 15q26，11q13，6q25，18q21，2q31，6q25-q27，10p11-q11，14q24.3-q31，2q33，2q34，6q21，14q24.3-q31， 5q31.1-q33.1。（二）2型糖尿病2型DM是异质性很强的多基因遗传病，并且受环境因素的重要影响。近年来研究发现在20号染色体长臂上存在许多重要的2型DM的候选基因 。,11,二、哮喘支气管哮喘（bronchial
5、 asthma）或哮喘是一种以气道炎症、气道高反应性和可逆性气道阻塞为特征的呼吸疾病。该病受遗传因素和环境因素影响。患病率在我国华南地区为0.69%，北京地区为5.29%，以儿童多见。 研究表明多个染色体上的基因与哮喘相关，主要集中在5q、6p、11q、12q、14q、19q等。在我国福建诏安县渔民的近亲婚配群体中，过敏性哮喘的发病率高达5.6%，这是一个很好的遗传学研究背景。进一步分析可能确认出哮喘致病基因。,12,尖头并指综合征,13,其他常见的多基因病及畸形还有神经管畸形、高血压、痤疮、小儿肥胖、银屑病等,14,15,变员数,舒张压 -40-60-90-130- mmHg,高血压的易患性
6、和阈值,16,高血压发病机理,遗传因素+环境因素,皮层机能紊乱,交感神经,ACTH、肾上腺 皮质素（去氧皮 质酮、醛固酮）,儿茶酚胺,高血压,多基因遗传病。患者体内有一种激素样物质可抑制细胞膜的Na+-K+-ATP酶的活性，导致胞内Na+，Ca2+的浓度升高，细小动脉壁平滑肌收缩增强，肾上腺素能受体密度增加，血管反应性增强，促使血压增高。另外还有代谢酶基因缺陷.,17,外界、内在不良刺激(包括遗传易感)大脑皮层功能紊乱 ATCH血管舒缩中枢形成固定收缩兴奋灶 肾上腺皮质分泌（盐素保钠排钾）交感、肾上腺髓质系统兴奋儿茶酚胺分泌增高全身细小动脉痉挛、硬化肾缺血 血压升高 血容量 钠水潴留肾素 血管
7、紧张素II 醛固酮 摄钠过多及遗传钠敏感,18,19,人类疾病基因组学的研究，已经进入了多基因疾病这一难点。多基因疾病不遵循单基因病孟德尔遗传的一般规律，难以用一般的家系遗传连锁分析取得突破，需要在人群和遗传标记的选择、数学模型的建立、统计方法的改进等方面进行艰苦的努力。,第五节 多基因病研究进展,20,一、关联分析关联分析 (association study)是在可能的候选致病基因附近选择遗传标志 (等位基因片段多态性）在患者与正常个体之间进行比较，从而得到某一等位基因片段与引起疾病基因关联的相对危险度 (relative risk，RR)。RR通常取决于比数比(odd ratio)。,2
8、1,二、连锁分析一种复杂的疾病如果存在少数易感主基因，用基因连锁分析可将主基因定位。先寻找有明显家族史的家庭，这样的家庭可能有易感性的高水平背景。因此，一个易感主基因的存在与否即足以使易感性超过阈值而发病。三、候选基因法四、以基因组扫描为基础的定位克隆法,22,23,1. 解释下列名词：微效基因, 加性效应, 多基因遗传, 多基因病, 易患性, 易感性, 阈值, 遗传率。 2.How does a doctor identify polygenic diseases? 3.有一种多基因遗传病的遗传率为80%，群体发病率为0.49%，如一对表型正常的夫妇已生过一个该病患儿，生第二个孩子患该病的风
9、险是多少？ 4.有人调查消化性溃疡患者的一级亲属1502人，其中123人也患消化性溃疡，而在年龄性别均与患者相应的无该病的1502名对照者中，有60人患消化性溃疡，试计算消化性溃疡的遗传率。 5.在多基因病的复发风险估计中，应考虑的主要因素有哪些？,思考与练习,医学遗传学,群体遗传学 Population Genetics,生命科学技术系 细胞工程教研室 杨慈清,25,群体：指同一物种生活在某一地区并能够相互交配的一群个体。基因变异是人类进化的基础，构成了群体中的个体多样性。,26,27,本 章 重 点,1.基因频率和基因型频率及计算 2.遗传平衡定律 3.影响群体遗传平衡的因素 突变、选择、
10、迁移、隔离、随机遗传漂变、近亲婚配等。,28,群体遗传学(populationgenetics)是研究基因突变、选择、迁移和基因频率变动的影响下，群体遗传结构的变动规律的科学。遗传流行病学(genetic epidemiology)或临床群体遗传学则探讨群体中各种遗传病的发病率、传递方式、基因频率、突变率、遗传异质性以及群体遗传负荷等。人类的进化过程实质上是群体中基因频率的演变过程，所以群体遗传学也是进化论的理论基础。,29,第一节 群体中的遗传平衡,群体指一个物种生活在某一地区内的、能相互杂交的个体群，也称为孟德尔式群体(Mendelian population)。,一个群体所具有的全部遗传
11、信息称为基因库(gene pool)。,30,一、基因频率和基因型频率,基因频率(gene frequency) 指群体中某一基因在其所有等位基因数量中所占的比例。任何基因座位上全部基因频率的总和等于 1。,基因型频率(genotype frequency) 指群体中某一基因型个体占群体总个体数的比例。任何群体各个基因型频率的总和等于 1。,31,对于共显性和不完全显性性状(以2个等位基因为例),有一对等位基因 A 和 a,p q 1,基因 A 的频率为 p 基因 a 的频率为 q,D H R 1,基因型 AA 的频率为 D,基因型 Aa 的频率为 H 基因型 aa 的频率为 R,p D 1/
12、2H,q R 1/2H,32,第二节 Hardy-Weinberg 定律,遗传平衡定律(law of genetic equilibrium),DH.Hardy,W.Weinberg,33,一定条件下，群体中的基因频率和基因型频率在世代传递中保持不变。如果一个群体达到了这种状态，就是一个遗传平衡的群体。,1. 群体很大,2. 随机婚配,3. 没有突变,4. 没有选择,5. 没有大规模迁移,一、遗传平衡定律(law of genetic equilibrium),34,有一对等位基因 A 和 a,35,p22pqq20.490.420.091,一个100万人口的城市，有一对等位基因A和a，AA有
13、60万人，aa有20万人，Aa有20万人，基因型AA、Aa和aa的频率分别为0.6、0.2和0.2。,基因 A 的频率 pD1/2H0.60.2/20.7,基因 a 的频率 qR1/2H0.20.2/20.3,二、基因频率的计算,36,PTC尝味能力(4080人),TT:1180人,Tt:2053人,tt: 847人,TT的频率:D1180/40800.2892,Tt的频率:H2053/40800.5032,tt的频率:R847/40800.2076,T的频率:p0.28920.5032/20.5408,t的频率:q 0.20760.5032/20.4592,37,38,隐性表型频率(发病率)
14、隐性致病基因型频率,显性正常基因频率p 1 q,(一)常染色体隐性遗传病(AR),杂合体（携带者）基因型频率Aa 2pq,39,例：一个群体中白化病的发病率为1/20000,求白化病基因a的频率和携带者Aa的频率？,Rq21/20000 q1/200001/2=0.007 p=1-q=1-0.007=0.993 H=2pq=20.0070.993 =0.0141/70 即a的频率为0.007，携带者为1/70,40,(二)常染色体显性遗传病(AD),显性致病基因频率p 1 q,D H p2 2pq,H 2pq, 2p,p 1/2H,41,例：并指的发病率为1/2000,求并指基因A的频率？,H
15、2pq1/2000 q=1-p1 p1/2H=1/2(1/2000) =1/4000=0.00025 即A的频率为0.00025,42,(三)X连锁遗传中基因频率的计算,1.男性表型频率男性相应的基因型频率群体基因频率。,2.女性纯合体的频率为男性相应表型频率的平方。,3.XD中，男女发病比例为 p / (p2 2pq) 1/2。,4. XR中，男女发病比例为 q / q2 1/q 。,43,例：男性红绿色盲的发病率为7%,求男女有关基因的各种基因频型率？,男 XbY频率为q0.07 XBY频率为p=1-q0. 93 女 XBXBp2=0.9320.8649 XbXb=q2=0.0720.00
16、49 XBXb2pq20.070.930.13,44,ABO血型受IA、IB、i 三个复等位基因控制，其基因频率分别为：p、q、r 。,p q r 1,( pqr ) 2 p22 pqq2 2 prr2 2 qr 1,(四)复等位基因的遗传平衡和基因频率,45,46,第三节 影响群体遗传平衡的因素,1.突变及突变间的平衡,2.选择及选择与突变间的平衡,3.随机遗传漂变,4.隔离,5.迁移,6.近亲婚配,47,一、突 变,突变率(mutation rate) ：每个基因都有一定的突变率，用每一世代中每百万个基因中有 n 个基因发生突变表示，即 n106个基因/代。,一对等位基因 A 和 a，,基
17、因 A 的频率为 p ，突变为 a 的突变率为 u,基因 a 的频率为 q ，突变为 A 的突变率为 v,48,在一个遗传平衡的群体中，基因突变致 p 频率的变化为 qv,基因突变致 q 频率的变化为 pu,qv pu,Back,49,二、选 择,选择(selection) 指由于基因型的差别而导致生存能力和生育能力的差别。常用适合度和选择系数来表示。,适合度(fitness,f) 是指一定环境条件下，某种基因型个体能生存并能将他的基因传给后代的能力。一般用相对生育率(relative fertility)来衡量。,选择的作用常用选择系数(selection coefficient，S)来表示
18、。S 代表在选择作用下，降低的适合度，S 1 f。,50,对于一个个体来说，有很强的适应环境的能力，但并不意味有很高的适合度，如果他不能够生育后代，其适合度就为0。例:有人在丹麦调查了108名软骨发育不全性侏儒，他们共生有27个孩子，平均每个患者留下0.25个后代；这些患者的457个正常同胞共生育有582个孩子，平均每人留下1.27个后代，如果把正常人生育率看作1，那么患者的相对生育率就为f（27/108)/(582/457)=0.2,51,52,（一）选择与突变间的平衡,选择和突变对群体遗传结构的作用方向正好相反,在一个遗传平衡的群体中，选择压力和突变压力基本上维持着平衡。,选择压力(sel
19、ection pressure) 突变压力(mutation pressure),53,1.选择对常染色体显性基因的作用,在一个遗传平衡的群体中，被选择淘汰的部分将由突变率 v 来补偿，,在一个遗传平衡的群体中，一种罕见的有害显性基因的频率为 p ，其选择系数为S。,p D1/2H,每一代中因选择被淘汰的基因,Sp S(D1/2H ) Sp 1/2SH,即 v Sp 1/2SH,54,例：在丹麦的某医院中，几年来所生94075名婴儿中有10个是软骨发育不全性侏儒症患者，已知本病的选择系数为S=0.8，求软骨发育不全性侏儒症基因的突变率？,v Sp 1/2SH 0.50.80.0001063 4
20、2.5 10-6/代,杂合体基因型频率（)发病率 10/94075=0.0001063,55,一般来说，AD的危害越严重，受到的选择也越显著，大多数病例将来源于新生突变。,有一些AD，如Huntington舞蹈症为延迟显性，一般在生育后才发病而面临选择，这种病大部分有上代传递而来，很少有突变病例。,56,2.选择对常染色体隐性基因的作用,每一代中因选择减少的基因为 Sq2 ，,在一个遗传平衡的群体中，被选择淘汰的部分将由突变率 u 来补偿，即u Sq2,一个遗传平衡的群体中，一种罕见的AR病中，只有纯合子 aa ( q2 )才会发病，其选择系数为S。,57,例：在苯丙酮尿症在我国人群的发病率为
21、/16500，本病的适合度为0.30，求苯丙酮尿症致病基因的突变率？,u Sq2 0.70 0.00006 4210-6/代,隐性基因型频率（R)q2发病率 1/16500=0.00006,S1-f1-0.3=0.7,58,3.选择对X连锁隐性基因的作用,在一个遗传平衡群体中，一种罕见XR病的致病基因的频率为 q，只有基因型XaXa和XaY受影响，由于XaXa的个体极少，受选择的几乎都是男性XaY的个体，其基因频率为 q /3，如果其选择系数为 S。,每一代中因选择减少的基因为 Sq /3 ，,在一个遗传平衡的群体中，被选择淘汰的部分将由突变率 u 来补偿，即u Sq /3,Back,59,例
22、：甲型血友病在男性中的发病率为0.00008，适合度为0.29，S0.71，求甲型血友病致病基因的突变率？,u 1/3Sq 1/30.71 0.00008 1910-6/代,男性隐性基因型频率q发病率0.00008,60,（二）选择压力的变化对遗传平衡的影响,1.选择压力的增强,AD：由于选择压力加强，患者的 f0，S1。群体中致病基因的频率在一代中即可降低为0，下一代的致病基因频率靠新的基因突变来维持，致病基因(A)的频率迅速降低。,AR：由于选择压力加强，患者的 f0，S1。由于群体中的致病基因大多存在于杂合子中，可持续向后代传递，隐性致病基因频率降低的速度可按下列公式计算：n 1/qn
23、1/q 。,61,AD：由于选择压力放松，患者的 f1，S0。群体中致病基因的频率在一代后就增加一倍，致病基因频率每个世代都按基因突变率的数值增加。,AR：由于选择压力放松，患者的 f1，S0。隐性致病基因频率的上升按下列公式计算：n ( qn q )/u,2.选择压力的放松,62,三、随机遗传漂变,随机遗传漂变(random genetic drift)：在一个小的群体中，由于所生育的子女数目少，导致的等位基因频率产生相当大的随机波动的现象。,63,AAAA,AAAa,AAAa,AAaa,AaAa,AaAA,aaAA,AaAA,AaAa,AaAa,AaAa,Aaaa,aaAa,aaAa,Aa
24、aa,aaaa,孤岛模型:假设有一对等位基因A和a,频率各为0.5,AA Aa Aa aa,AA AaAaaa,64,Back,由于小群体和偶然事件而造成的基因频率的随机波动成为随机遗传漂变(random genetic drift)。,65,美洲印第安人ABO血型频率,Blackfeet: IA 0.5,北美：IA 0.018; IB 0.009; i 0.973,66,四、隔 离,由于自然条件或宗教、民族风俗习惯等因素所形成的隔离(isolation)，使该群体与其他人群无基因交流，可以使纯合子的比例增加，产生类似于近亲婚配的遗传效应。,小的隔离群体的遗传结构不断变化，随机遗传漂变可能起了
25、重要的作用。,Back,建立者效应(founder effect)：在一些隔离群体中，基因频率是由少数几个始祖的某一突变基因在小的隔离群体近亲繁殖的结果(东卡罗林群岛1780-1790的飓风,9个男人和数目不多的女人，1970年一个小岛上的先天性失明达10%)。,67,五、迁 移,Back,迁移(migration)：指具有某一基因频率群体的部分个体因某种原因迁入与其基因频率不同的另一群体中，并杂交定居，从而改变迁入群体的基因频率，这种影响也称迁移压力(migration pressure)。,欧洲、西亚 tt：36% f(t)=60%,汉族 tt：9% f(t)=30%,回族 tt：20%
26、f(t)=45%,68,六、近亲婚配,近亲（close relatives）是指在 34 代以内有共同祖先的个体间的关系，他们之间的婚配称为近亲婚配（consanguineous marriage） 。,（一）近婚系数,近婚系数(inbreeding coefficient，F)：近亲婚配使子女从婚配双方得到祖先同一基因的概率。,亲缘系数（coefficient of relationship，r） ：两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率。,69,1.兄妹婚配(一级亲属),A1A2,A3A4,A1A1 A2A2 A3A3 A4A4,一级亲属的近婚系数F为 (1/2)441/
27、4,1/2,1/2,1/2,1/2,B1,B2,70,2.舅甥女婚配(二级亲属),A1A1 A2A2 A3A3 A4A4,二级亲属的近婚系数F为 (1/2)541/8,B1,B2,C1,71,3.半同胞婚配,A1A2,A3A4,A1A1 A2A2,A5A6,半同胞的近婚系数F为 (1/2)421/8,人工受精与供精问题,B1,B2,72,A1A2,A3A4,A1A1 A2A2 A3A3 A4A4,B1,B2,C1,C2,1/2,1/2,1/2,1/2,1/2,1/2,表兄妹结婚的近婚系数F为 (1/2)641/16,4.表兄妹婚配,73,A1A2,A3A4,A1A1 A2A2 A3A3 A4A
28、4,B1,B2,C1,C2,1/2,1/2,1/2,1/2,1/2,1/2,从表兄妹结婚的近婚系数F为 (1/2)841/64,5.从表兄妹婚配,D1,D2,1/2,1/2,74,X 连锁的基因,女性有两条X染色体，可形成纯合子；,男性只有一条X染色体，是个半合子。,所以，只需计算女性的近婚系数F。,由于交叉遗传：,男性的X连锁基因一定传给女儿，传递概率为 1 男性的X连锁基因不会传给儿子，传递概率为 0,75,6.姨表兄妹婚配(三级亲属),X1Y,X2X3,X1X1 X2X2 X3X3,姨表兄妹的近婚系数F为 (1/2)3(1/2)52 3/16,B1,B2,C1,C2,1,1/2,1,76
29、,7.舅表兄妹婚配(三级亲属),舅表兄妹的近婚系数F 为 0(1/2)42 1/8,B1,B2,C1,C2,0,1,77,8.姑表兄妹婚配(三级亲属),姑表兄妹的近婚系数F为 0,B1,B2,C1,C2,0,78,9.堂表兄妹婚配(三级亲属),堂表兄妹的近婚系数F为 0,B1,B2,C1,C2,0,0,79,(二)平均近婚系数,评估近亲婚配对群体的危害时，平均近婚系数(average inbreeding coefficient,a) 有重要的意义。,Mi：某型近亲婚配数,Fi：某型近亲婚配的近婚系数,N：总婚配数,若一个群体的平均近婚系数(a)超过0.01即为高值。,Back,80,例：在某
30、人群中，有1000例婚配对数，其中有1例为半同胞兄妹婚配，有23对为表兄妹婚配，还有30例为从表兄妹婚配，其余为随机婚配，那么该群体的平均近婚系数a为？,81,(三)遗传负荷,遗传负荷（genetic load）指在一个群体中，由于致死基因(lethal gene)或有害基因的存在而使该群体适合度降低的现象。来源于突变负荷和分离负荷。,82,AR的负荷,u Sq2,实际上，每个基因座位的突变负荷(LM) Sq2 u,对一个个体的全部基因座位，,其 LM u,一) 突变负荷,AD的负荷:如果是显性致死基因突变，突变发生后，致死基因随突变个体的死亡而消失，不会增高群体的遗传负荷。,XR的负荷:男性
31、与AD相似；女性与AR相似。,XD的负荷:与AD相似。,并非所有的遗传病都是致死的，所以它们在一定程度上都会导致群体的遗传负荷的增加。,83,二) 分离负荷,分离负荷(segregation load)指由于杂合子(Aa)之间的婚配，在后代中由于分离而产生一部分适合度降低的纯合子(aa)，因而导致群体适合度的降低，造成遗传负荷的增高。,84,三)近亲婚配对遗传负荷的影响,估计近亲婚配后代群体中的遗传负荷时，应引入近婚系数(F)。,L La(1 F) L1F,L：总遗传负荷 La：随机婚配群体的遗传负荷 L1：近亲婚配后代成为纯合子所产生的负荷,85,四)环境污染对遗传负荷的影响,1. 电离辐射
32、,2. 化学诱变剂, 农业接触 除草剂、杀虫剂等 工业接触 苯、石棉、甲醛等 食品 亚硝酸盐等 食品添加剂 糖精等 食品污染 黄曲霉素B1等 药品 丝裂霉素C、苯巴比妥等 化妆品 2,4二氨基苯甲醚硫酸盐(染发剂) 吸烟 苯并芘,86,五)遗传负荷的估计,已知各种AR的发病率约为1/10,0001/100,000，携带者频率为1/501/500，MIM已记录约1,500种AR。,每个人携带的有害基因数目大约为：1/50 1,500 1/500 1,500,3 30,1. 根据AR的发病率估计,87,2. 根据人口调查,有人在美国马萨诸塞州调查AR发病率并计算携带者频率。在14种常见AR的携带者
33、总频率为110 。,他们又假设有100种少见AR，发病率为1/1,000,000，携带者频率为1/500，这100种病的携带者总频率为200 。,然后计算全部AR的携带者总频率：,(110 % 200 %)/114 1,500 4,88,3. 根据一级亲属间婚配所生子女发病情况来估计,一级亲属(同胞)婚配所生子女中AR发病情况,发病率为：严重缺陷 83/190 44 ,严重缺陷 严重智力低下 123/190 65 ,89,已知一个AR携带者和一级亲属婚配，后代发病机率为：1 1/2 1/4 1/8,AR携带者和一级亲属婚配,不发病机率为7/8。,一个人有几个有害基因，他和一级亲属婚配所生后代不
34、发病的占 (7/8)n,(7/8)4 0.586,(7/8)5 0.513,(7/8)8 0.344,一级亲属间婚配所生子女中只有56或35是无病的。,90,1. 解释下列名词：inbreeding coefficient , consanguineous marriage , random genetic drift , fitness , neutral mutation , mutation rate , law of Hardg-Winberg , population genetics 2.何谓遗传平衡定律，哪些因素可破坏遗传平衡而引起群体遗传结构的改变。 3.我国婚姻法规定：“禁止
35、三代以内的旁系血亲之间通婚。”如果人群中的遗传负荷水平以每人平均携带6个有害基因来计算，说明上述规定是否符合科学原理? 4.在11 335人中的血型检查结果是：O型血为5 150人、A型血为4 791人、B型血为1 032人、AB型血为362人，试计算 A、 B、O三个等位基因的基因频率。,思考与练习,91,参考文献与网站,1 李 璞主编.医学遗传学,北京:北京大学医学出版社，2003 2 杨保胜等主编. 医学遗传学原理与应用,第2版,北京:中国人口出版社，2005 3 杨保胜等主编.遗传与生殖科学,北京:人民军医出版社，2004 4 朱 平主编.临床分子遗传学.北京:北京医科大学出版社,20
36、02 5 Pasternak JJ. Human molecular genetics. Bethesda: Fitzgerald Science Press, 1999 6 McKusick VA. Mendelian inheritance in man. 12th ed, Baltimore: The Johns Hopkins University Press,1998 7 Lewin B.Gene .New York:Oxford Uni Press, 2005 8 http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/omim 9 http:/www.med.mun.ca/genetics 10 http:/medgen.genetics.utah.edu 11 http:/ for your watching and listening!,
