1、药物性肝损伤,北京地坛医院,药物性肝损伤 (DILI),药物性肝损伤：是指在使用某种或几种药物后，由药物本身或其代谢产物而引起的肝脏损害。 药物性肝病（Drug-Induced Liver Disease） ：是指医源性疾病的最主要类型，是指在治疗过程中，应用治疗剂量的药物引起的肝脏损害。,药物性肝损害发生率仅次于皮肤粘膜损害和药物热，约占黄疸住院病人中的2%-5%，“急性肝炎”住院病人中10%，老年肝病中可达20%以上。欧美国家占急性肝功衰竭约30%-40%。,药物性肝损伤 (DILI),肝脏药物代谢与影响因素 进入21世纪，药品 + 保健品 3万种 加上食品添加剂和环境污染物,人类暴露于6
2、万种以上化学物质威胁中影响药物代谢因素 个体差异：最高血浆浓度，达Cmax时间，半减期 饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca+）,茶（鞣酸） 药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄,药物性肝损伤流行病学,药物性肝损伤发病率,对于大多数药物，用药者中约1 / 10,000 - 1 /100,000 发生药物性肝损伤真实发病率：很难确定，可能更高 （漏报、 诊断难）,Semin Liver Dis 2002;22:145-155.,药物性肝病的易患因素1,Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003,药物性肝病的易患因素2,Micha
3、el F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003,进入21世纪，药品+保健品3万种，加上食品添加剂和环境污染物，人类暴露于6万种以上化学物质威胁中 药物经代谢解毒和灭活 但体内过程不限灭活 很多药物先代谢活化 多数毒性下降 少数毒性增高 不少中间产物有肝损伤作用,一、肝脏药物代谢与影响因素,药 物代谢激活 （第1相反应） CYP450 修复机制 遗传因素 脂质过氧化 膜功能损害活性中间体 共价结合 蛋白质 酶功能损害 细胞坏死 环境因素 蛋白质 获得抗原性 变态反应灭活、解毒 核酸 基因突变 癌变致畸 （第2相反应） 谷胱甘肽S转移酶 葡萄
4、糖醛酸转移酶 环氧化物水解酶 稳定代谢物药物代谢激活和脏器损害,半抗原,T淋巴细胞,直接肝损伤,特发性肝损伤,直接性肝损伤：药物或其代谢产物直接损伤肝脏。 特发性肝损伤：特异体质性或免疫介导肝损伤。 过敏反应 自身免疫性肝炎 遗传代谢缺陷,二、药物性肝损伤的发生机制,直接：细胞毒型 致肝细胞破坏胆汁淤积型 胆管上皮细胞破坏 间接：干扰特异代谢途径或共价结合组织分子，致肝细胞结构破坏，胆管上皮损伤或干扰胆汁分泌,（一）直接性肝损伤,释出酶类,诱导脂质过氧化,药物直接毒性肝损发生机制,不可预测 仅发生某些个体、人群或家庭聚集（特异体质） 与剂量、疗程无关 实验动物不能复制 过敏特异质常有免疫异常指
5、征（自身抗体）可有肝外组织损害表现发热、关节病、皮疹、嗜酸细胞增高肝组织嗜酸细胞浸润、内芽肿形成,（二）特发性肝损伤,两种药物性肝损伤的特征比较,三、药物性肝损害分类（一）按机理分类分 类 发生率 动物 用量 机 制 组织学 代表药模型 依赖性 所见 药物固有毒性直接 高 可 有 直接组织损害 坏死 四氯化碳脂肪变 磷、 三氯甲烷间接 细胞毒 高 可 有 代谢障碍 脂肪变 对乙酰氨基酚组织损伤 坏死淤胆性 高 可 有 肝排泄障碍 胆栓 四环素淤胆 特异体质 超敏性 低 否 否 药物过敏 坏死 苯妥因 磺胺 淤胆 氯丙嗪 芬灵大代谢性 低 否 否 中间代谢物毒性 坏死 异烟肼 淤胆 丙戊酸 二氯
6、磺胺,（二）临床分类分 类 相关药物举例急性药物性肝病 急性肝细胞性损伤 氟烷、对氨基乙酰酚、四环素等 急性胆汁淤积性损伤单纯性 同化激素、甾体类避孕药炎症性 氯霉素、红霉素酯 混合性肝细胞胆汁淤积性损伤 异烟肼、环氟拉嗪 亚临床性肝损伤 亚急性药物性肝损伤 辛可芬、异丙异烟肼、甲基多巴等,慢性药物性肝病慢性肝实质损伤慢性肝炎型 氯美辛、呋喃妥英、甲基多巴、二甲基四环素、酚丁型 替尼酸、肼苯哒嗪、氟烷型 苯壬四烯酯、磺胺药型 对氨基乙酰酚、阿斯匹林、异烟肼脂肪变性 2-丙基戊酸纳磷脂沉积症 心舒宁、乙胺碘呋酮、Coralgil肝纤维化和肝硬化 甲氨喋呤 慢性胆汁淤积 慢性肝内胆汁淤积 有机砷、
7、氯丙嗪胆管硬化 5-氟去氧尿苷、福尔马林,续上表,血管病变肝静脉血栓 甾体类避孕药静脉闭塞性疾病 吡咯双烷生物碱、乌拉坦等紫癜性肝病 同化激素、甾体类避孕药非肝硬化性门脉高压 化疗药、免疫抑制剂、无机砷 肿瘤 甾体类避孕药,续 表,慢性药物性肝炎分类分型 特 点 抗 体 代表药I 活性代谢物与DNA ANA（抗核抗体） 甲基多巴或肌动蛋白与结合 ASMA(抗平滑肌抗体) 呋喃妥因高球蛋白血症 II 靶抗 原为微粒体 AMA(抗微粒体抗体) 肼屈嗪 CYP2C9 LKM1 替尼酸CY2D6 LKM2 磺胺 III 可有（AIH3：SLA/LP） 咪氟尿嘧啶 IV 类慢性中毒 无肝实质细胞损伤 阿
8、斯匹林无间质炎症 PAPA,SLA：可溶性肝抗原；LP：肝胰抗原,四、急性药物性肝损伤全身表现,DILI可破坏肝实质细胞和非实质细胞，导致多种多样的肝脏病理状态，包括急、慢性肝炎、 纤维化/肝硬化、淤胆、脂肪变、以及肝窦、肝动/静脉损伤。 临床上DILI最常见的形式是急性肝细胞性肝炎、淤胆和二者的混合损伤。,四、急性药物性肝损伤全身表现全身表现 有关药物过敏反应发热、皮疹、嗜酸细胞增多 氨苯砜、苏灵大、苯妥英 假性单核细胞增多症 对氨基水杨酸、苯妥英、苏灵大淋巴结增生、淋巴细胞增多和异形淋巴细胞 抗核抗体 甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四环素 LE因子 抗微粒体抗体 氯塞苯氧酸、双肼苯哒嗪、
9、氟烷 造血系统 保泰松、苯妥英 骨髓损伤再生障碍性贫血血小板减少症溶血性贫血 肾损伤 甲氧氟烷、苏灵大、苯茚二酮 胃肠道（溃疡、胰腺炎） 保泰松、四环素,五、药物性肝损害病理分类 代 表 表 现 肝炎样改变 急性:有或无传染性单核细胞增多症样炎症以碎屑样坏死为特征 融合坏死 带状坏死、多小叶坏死 胆汁淤积 急性（有或无胆管病变）、慢性 脂肪变性 巨泡型、微泡型、混合性 肉芽肿 纤维化或肝硬化 血管病变 Budd-chari 综合症、肝内肝静脉硬化症肝紫斑病、肝窦扩张、肝静脉闭塞症 新生物 肝细胞腺病、肝细胞癌、胆管细胞癌 血管肉瘤 其他 毛玻璃样肝细胞、色素沉着,(一) 困惑：发病时间差异太大
10、临床表现与用药关系隐蔽大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎忽视药物性肝炎存在无很好确诊方法和诊断标准,八、药物性肝病的诊断,(二) 所谓新型肝炎病毒与肝炎应用可靠免疫和分子生物学技术检测，仍有10%以上肝炎患者病因不能明确。多数学者认为尚存在其他新型肝炎病毒。GB病毒庚型肝炎病毒（GBV/HGV），TT病毒（TTV）、SENV和PMV研究的努力正是在这种背景下展开的。,八、药物性肝病的诊断,(1997, Maria)内 容 计分1. 用药与临床症状出现的时间关系A 用药至症状出现或检查异常时间4天8周(再用药时4天以内) 34天以内或8周以后 1 B 从停药至症状出现
11、时间 07天 3815天 016天 * -3C 停药至检查正常的时间 *胆汁淤积2个月 0,(三)药物性肝损害的诊断标准,2除外其他原因 *病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV、CMV和EBV）酒精性肝炎 阻塞性黄疸 其他(妊娠、血压低下)完全除外 3部分除外 1可能有其他原因 -1可疑其他原因 -3 3肝外症状出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（6%）4项以上阳性 323项阳性 21项阳性 1无 0,续上表,4有意或无意再用药 出现症状 3无症状或未再给药 0 5所用药物有肝损报告有 2无（上市5 年内） 0无（上市5年以上） -3注：* 除胺碘酮 （amiodarose）等体内长期
12、滞留药物; *不足正常值2倍者是视为正常; *确定适当 的除外标准。最后判断：17确定，1417可能性大，1013有可能，69可能性小，6除外,续上表,肝损害特征 药 物 细胞毒性损害 慢性肝炎 硫唑嘌呤，阿霉素 肝脂肪变 放射菌素，门冬酰胺酶，糖皮质激素，甲氨蝶呤，丝裂霉素C, 嘌呤霉素 磷脂变性 两染性化合物 Mallory小体 已烯雌酚，三苯氧胺 肝硬化 脂肪性肝硬化 甲氨蝶呤 胆管性肝硬化 硫唑嘌呤，氟尿嘧啶 充血性肝硬化 引起VOD或肝静脉栓塞的药物 淤胆损害慢性肝内胆汁淤积 硫唑嘌呤硬化性胆管炎 氟尿嘧啶,九、引起肝损的药物-抗肿瘤药物肝毒性,血管损害紫癜性肝炎 合成代谢类固醇，硫
13、唑嘌呤，甲羟孕酮，羟基脲， 三苯氧胺 已烯雌酚，巯基鸟嘌呤 肝静脉栓塞 联合化疗（参见表32-9） VOD 硫唑嘌呤，白消安，卡莫司汀，顺铂，环磷酰胺， 阿糖胞苷 达卡巴嗪，放射菌素D，柔红霉素，阿霉素，氟尿嘧啶，indicine-N-oxide，氮芥，巯基嘌呤，丝裂霉素，巯基鸟嘌呤 乌拉坦，长春新碱，联合化疗 肉芽肿 许多药物 新生物腺瘤 合成代谢类固醇，口服避孕药肝癌 合成代谢类固醇，硫唑嘌呤，苯丁酸氮芥，口服避孕药，已烯雌酚，甲氨蝶呤血管肉瘤 合成代谢类固醇，口服避孕药，已烯雌酚,续上表,203例药物性肝损害的相关药物,（一）立即停用有关药物和可疑药物轻度可短期康复肝功衰竭者按肝功衰竭处
14、理,十、药物性肝病治疗,（二）促进药物清除血液透析腹腔透析血液灌流血浆置换,十、药物性肝病治疗,（三）解毒剂1、非特异性：GSHN-乙酰半胱氨酸硫代硫酸纳甾体类激素易善复（多烯磷脂酰胆碱）,十、药物性肝病治疗,2、特异解毒剂：螯合剂二巯丙醇青霉胺二巯丁二酸巯乙胺喷替酸钙钠依地酸钙钠等,十、药物性肝病治疗,（四）肝功衰竭治疗去除毒生物质支持疗法人工肝支持肝细胞移植肝移植和活体部分肝移植,十、药物性肝病治疗,有效改善肝脏功能,根本修复肝脏细胞,易善复修复肝细胞膜，有效恢复肝功能,药物、病毒、酒精等损伤因子以及其他危险因素（高脂饮食、 糖代谢紊乱）引起的肝细胞脂肪变性是导致肝损害的主要原因 肝损伤表
15、现为肝细胞膜的损伤，膜磷脂丢失易善复人体必需磷脂，肝细胞膜、亚细胞膜的基本骨架 修复肝细胞膜，重建肝细胞膜结构 从根本上遏制ALT/AST溢出，降低血清ALT/AST不反弹 有效促进肝功能恢复- 恢复肝细胞内酶的活性，改善代谢功能- 加强肝细胞对有害物质的耐受性- 提高解毒功能,易善复对于肿瘤化疗患者肝脏保护作用,125例实体肿瘤化疗患者进行非随机开放对照研究 易善复组（n70，化疗202次） 化疗易善复每日三次，每次2粒 单纯化疗组（n55，化疗231次） 单纯化疗,P0.0001,P0.001,P0.0001,易善复对于肿瘤化疗患者肝脏保护作用,药物性肝损伤是临床常见的肝病； 药物性肝损伤的机制有药物的直接肝毒性和特异体质性肝毒性两种，和免疫反应有一定关系 3. 药物性肝损伤分为多种类型； 4. 药物性肝损伤的诊断较为困难； 5. 药物性肝损伤的治疗主要是停药、排毒、抗炎和保肝，必要时应用免疫抑制剂；,总结,谢谢,
