1、第四讲 抗肿瘤天然产物,山东大学药学院生药学研究所,沈 涛,E-mail: ,Tel: 82028,药学院科研楼203室,中药,天然产物,抗肿瘤天然产物的分类,生物碱 萜类 多酚类 有机酸 多糖类 挥发油类 其他类,生物碱类抗肿瘤天然产物,什么叫生物碱？,生物碱（alkaloid）是存在于自然界（主要为植物，但有的也存在于动物）中的一类含氮的碱性有机化合物。,含氮的天然有机化合物，不包括氨基酸,什么是生物碱？,罂 粟,吗啡,麻黄素,什么是生物碱？,冰毒,代表性化合物,喜树碱类 长春碱类 苦参碱 三尖杉酯碱 秋水仙碱 小檗碱 玫瑰树碱,喜树碱及其衍生物,Camptotheca acuminata
2、 珙桐科植物喜树,喜树碱,1966年从喜树中分离并确证结构； 20世纪60年末至70年代初，证实其对白血病、胃癌、直肠癌具有显著疗效； 20世纪70年代末，研究陷入停滞状态：严重的恶心、呕吐、腹泻、脱发毒副作用；水溶性差，成钠盐后抗肿瘤作用降低！,拓扑异构酶I抑制剂,DNA超螺旋,解开复制叉前后的超螺旋结构，便于DNA复制,切断DNA的一条或两条链中的磷酸二酯键,喜树碱,喜树碱的结构的修饰,喜树碱,A-B：喹啉环 C：吡咯环 D：吡啶酮 E：羟基内酯环,分子高度不饱和，共轭体系，具有强荧光；对光、热敏感，不稳定，可分解,修饰目的：增加水溶性；增加分子稳定性；增强抗肿瘤活性。,7,9,10,11
3、,已进入临床的喜树碱衍生物,喜树碱类抗肿瘤作用机制,拓扑异构酶 I 作用,喜树碱的作用,CPT,解螺旋, DNA链松弛,CPT,CPT,CPT-Topo I-DNA三元复合物,连接缺口,Topo I功能抑制,应用现状,对结肠癌、直肠癌治疗效果显著。,伊立替康 (campto): 1994年日本第一制药公司最先上市；1995年法国安万特公司获SFDA批准； 伊利诺替康(camptosar): 1996年获批准，辉瑞公司。2003年销售额6亿美金,应用现状,拓扑替康 (Hycamtin): 1996年葛兰素史克公司，获FDA批准上市销售； 2003年销售额1.81亿美金 抗癌活性好，抗癌谱宽；神经
4、细胞瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、食道癌。,其它该类型的药物：DX-8951f, GG211, CKD-602, ST-1481 等,应用现状,羟基喜树碱：国内主要产品！ 2001年占用药序列第129位！,10-羟基喜树碱,长春碱类,Catharanthus roseus,夹竹科的植物长春花,长春花是夹竹科的植物，折断其茎叶而流出的白色乳汁，有剧毒，千万不可误食！,长春新碱,长春新碱-微管抑制剂,微管的功能：维持细胞形态，组成细胞骨架，与其他蛋白共同装配成纺锤体，基粒，中心粒，鞭毛，纤毛神经管等结构。,长春新碱能够附着在微管蛋白二聚体上，从而阻止了微管结构的合成。对微管
5、的干扰能够抑制细胞分裂中期的有丝分裂。,微管蛋白,干扰微管蛋白功能,作用机制：,微管蛋白构成微管！,长春新碱的应用现状,用途： 急性白血病，尤其是儿童急性白血病，对急性淋巴细胞白血病疗效显著。 恶性淋巴瘤。 生殖细胞肿瘤。 小细胞肺癌，尤文肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤。 乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、消化道癌、黑色素瘤及多发性骨髓瘤等。,副作用：长春新碱对所有分裂细胞都有毒性！正常的骨髓细胞！神经细胞！神经毒性！,异长春花新碱 (Vinorelbine),异长春花新碱,商品名：Navelbine 半合成长春碱类化合物； 1974年由法国学者合成，1991年在法国上市。 作用机制：微管蛋白抑制剂
6、 在高浓度下有神经毒性，远低于长春新碱。,诺维本,非小细胞肺癌（推荐最为一线治疗药物） 乳腺癌 淋巴瘤 卵巢癌,苦参碱,苦 参,Sophora flavescens,豆科植物苦参,苦参碱 氧化苦参碱,喹嗪啶类生物碱,苦参碱于1958年分离，其后二十年间陆续发现27种衍生物。 苦参碱和氧化苦参碱含量最高！,应用现状,肿瘤放疗、化疗引起的白细胞低下，以及其他原因引起的白细胞减少症。,重要应用：肝炎、乙肝！,其他抗肿瘤天然产物,秋水仙碱,三尖杉酯碱,三尖杉属植物,百合科植物秋水仙,皮肤癌，痛风性关节炎,萜类抗肿瘤天然产物,柠檬烯 紫苏醇 榄香烯 斑蝥素 紫杉醇,萜类抗肿瘤天然产物,什么是萜类化合物？
7、,萜类化合物就是指存在自然界中、分子式为异戊二烯单位的倍数的烃类及其含氧衍生物。,单萜 - C10H16, 2个异戊二烯单位 二萜- C20H32, 4个异戊二烯单位 倍半萜- C15H24, 3个异戊二烯单位 三萜- C30H48, 6个异戊二烯单位,青蒿素,青蒿素的发现,2011年度拉斯克奖,柠檬烯,单萜类化合物，无色油状液体，有类似柠檬的香味。,Limonene,三种异构体的分布,这三种异构体在天然植物中的分布有所差异: ( 1) D-柠檬烯: 主要存在于柑桔油、柠檬油、甜橙油、白柠檬油、青柠檬油、柚子油、佛手油、榄香树脂等精油中; 在香旱芹子油、莳萝油、小茴香油、黄蒿子油等精油中亦存在
8、。柑橘类 ( 2) DL-柠檬烯: 主要存在于西伯利亚松针油、柠檬草油、香草油等中;在香茅油、小豆蔻油、胡椒油、荜澄茄油、八角茴香油、肉桂叶油、樟脑油、青柠檬油、橙花油、没药油、乳香油、胡荽子油等精油中亦有存在。 ( 3) L-柠檬烯, 主要存在于俄罗斯松针油、西伯利亚银枞油、八角油、薄菏油、留兰香油、玉树油和桉叶油等中。,柠檬烯的作用,降低苯并芘等致癌物质诱发肿瘤的发生率；对化学致癌物诱发的乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、皮肤癌等有化学预防和治疗作用，特别是肿瘤的始发阶段和初期。作用机制：抑制异戊烯基转移酶，从而抑制了与细胞生长有关的小分子G蛋白(Ras)的异戊二烯化。,应用现状,临床应用：镇咳、
9、祛痰、抑菌,已进入乳腺癌临床研究,紫苏醇,唇形科植物紫苏,紫苏醇,与柠檬烯具有类似的结构，表现出类似的功能。对乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、直肠癌具有较好的抑制作用，目前已进行二期临床试验。,美国威斯康星大学Micheal Gould博士所言：柠檬烯、紫苏醇等单萜可防止乳腺癌、肝癌、肺癌以及其他癌症。,榄香烯-倍半萜类化合物,榄香烯,我国自主研制的抗肿瘤新药。用于肺癌、肝癌、胃癌、食道癌、脑瘤等的治疗。,作用机制：抑制肿瘤细胞DNA的合成；诱导肿瘤细胞的凋亡；,倍半萜,姜科植物温郁金,斑蝥素,斑蝥素,去甲斑蝥素,芫青科动物斑蝥,1887年确定斑蝥素的结构。 1929年合成了去甲斑蝥素，保持高活性的
10、同时降低了毒副作用，特别是对泌尿系统。,去甲基斑蝥素的应用现状,作用机制：抑制肿瘤细胞蛋白质、RNA和DNA的合成；增加脾淋巴细胞产生白细胞介素II、巨噬细胞产生白细胞介素I的含量，从而提高机体免疫能力。,应用：治疗肝癌、食管癌、胃癌等，尤其以原发性肝癌为主、术前用药或联合化疗。,紫杉醇,太平洋红豆杉,紫杉醇,二萜类化合物,紫杉醇-施贵宝,1963年发现； 1975年发现其对黑色素瘤有强活性； 1983-1987：I期临床 1987-1990: II期临床 1990-1992：III期临床 1992年上市（施贵宝）；1个病人=6棵百年树木！ 半合成方法制备！ 2004年专利到期；,紫杉醇作用机
11、制,通过抑制微管解聚使肿瘤细胞有丝分裂终止而使细胞死亡；类似但又不同于长春碱类化合物。 紫杉醇是唯一通过促进微管形成但抑制微管蛋白解聚的植物次生代谢产物。,微管蛋白：由微管蛋白和微管蛋白组成异二聚体。,微管蛋白 微管蛋白,微管蛋白 微管蛋白,紫杉醇,应用现状,美国一线抗肿瘤药物！,临床主治卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌；对转移性食管癌、肝癌、鼻咽癌、前列腺癌、头颈部鳞癌具有很好的治疗作用。,多酚类抗肿瘤天然产物,大豆异黄酮 槲皮素 白藜芦醇 姜黄素 表没食子儿茶素没食子酸,多酚类抗肿瘤天然产物,什么是多酚类化合物？,多酚类是指一组植物中化学元素的统称，因具有多个酚基团而得名。,大豆异黄酮,黄酮,
12、异黄酮,二氢异黄酮,抗肿瘤作用机制,作用机制：抑制DNA拓扑异构酶II活性；抗氧化作用，抑制氧自由基的形成；抑制新生血管生成。,应用现状,大豆作为常见食品，多将大豆异黄酮开发为保健品使用。,女性雌性激素分泌不足的缺陷；改善皮肤水分及弹性状况； 缓解更年期综合症； 改善骨质疏松；,雌二醇,大豆苷元,槲皮素,槲皮素,对白血病、前列腺癌、子宫内膜、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、黑色素瘤、鼻咽癌、皮肤癌、结肠癌等具有抑制作用。,二氢黄酮类化合物,分布广泛，在很多蔬菜、水果、饮料中有分布。,槲皮素与前列腺癌,槲皮素,槲皮素阻断雄激素对人类前列腺癌细胞的作用,在美国，槲皮素治疗前列腺癌已是非处方药，可以在药
13、店买到。,抗肿瘤作用机制,诱导细胞凋亡 抑制微血管形成 抗氧化作用 增强其他抗肿瘤药物的作用,热休克蛋白与肿瘤细胞耐药相关，在耐药细胞中过表达。 槲皮素能够下调热休克蛋白的表达，从而逆转肿瘤细胞耐药性。,热休克蛋白 Heat Shock Proteins (HSPs),是在从细菌到哺乳动物中广泛存在一类热应急蛋白质。当有机体暴露于高温的时候，就会由热激发合成此种蛋白，来保护有机体自身。现在研究表明其与肿瘤耐药相关。,白藜芦醇,葡萄,虎杖,白藜芦醇,研究热度,应用现状,肿瘤化学预防 降血脂 防治心脑血管疾病 抗氧化 抗微生物,天狮活力胶囊,多样的生物学活性！,饮用红酒的潮流,抗氧化、防衰老、预防
14、冠心病、防癌抗癌的作用。 每天适量饮用红葡萄酒者，患心脏病死亡率是不饮酒者的30%，患痴呆症和早衰性痴呆症的概率为不饮酒者的25%。,Combretastatin A4,南非柳树Combretum caffrum,Combretastatin A4,CA4P,Combretastatin A4磷酸盐对肿瘤的抑制作用,CA4P的作用机制,抑制微管聚合 细胞周期阻滞 诱导细胞凋亡 抑制血管生成,CA4P诱导产生肿瘤血管破坏的机制,姜黄素,姜黄素,姜科姜黄的根茎,美国国立肿瘤研究所将其列为第三代癌症化学预防药物,姜黄素作用机制,细胞周期阻滞诱导细胞凋亡抑制肿瘤血管生成,挥发油类抗肿瘤天然产物,白术挥
15、发油 姜黄挥发油 大蒜挥发油 花椒挥发油,挥发油类抗肿瘤天然产物,白术挥发油,菊科植物白术,白术挥发油对肝癌和胃癌有效。,主要成分：苍术酮,大蒜挥发油,大蒜素,大蒜素：多种烯丙基有机硫化物复合体，硫磺酸酯。,大蒜素：胃癌、结肠癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、白血病。,大蒜的臭辣味道,应用现状,杀菌、抗炎、降血糖、降血脂、抗衰老、抗氧化及增强人体免疫力等作用,多糖类抗肿瘤天然产物,香菇多糖 灵芝多糖 黑木耳多糖 茯苓多糖 猪苓多糖 黄芪多糖,多糖类抗肿瘤天然产物,香菇多糖,从香菇中分离纯化的一种葡聚糖，是以增强T细胞和巨噬细胞功能为主的免疫增强剂。对肿瘤细胞无杀灭作用，与化疗或放疗联用可发挥增
16、效减毒作用。,香菇 担子菌纲口蘑科食用菌,香菇多糖,应用现状,作用机制：具有免疫增强作用，其机制在体内虽无直接杀伤肿瘤细胞作用，但可通过增强机体的免疫功能而发挥抗肿瘤活性。,1.抗肿瘤：与放疗、化疗、手术配合，主要用于不宜手术或复发的胃肠道肿瘤。本品加放疗、化疗治疗小细胞肺癌、乳癌、恶性淋巴瘤等 2.抗病毒：可用于乙型肝炎及艾滋病等。 3.抗感染：应用于具有抗药性的肺结核，也用于治疗老年性慢性支气管炎。,灵芝多糖,灵芝又称灵芝草、神芝、芝草、仙草、瑞草，是多孔菌科植物赤芝或紫芝的全株。,富含氨基酸：天门冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸、亮氨酸、丙氨酸、色氨酸、苏氨酸、脯氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、丝
17、氨酸等多种氨基酸； 多糖,灵芝的作用：免疫功能调节剂和激活剂，它可显著提高机体的免疫功能，增强患者自身的防癌、抗癌能力。,抗肿瘤作用 保肝作用 抗衰老作用 抗神经衰弱作用 对心血管系统的保护作用,木耳多糖,木耳属食用真菌,“素中之荤” “中餐中的黑色瑰宝”,抗肿瘤作用 保肝作用 抗衰老作用 对心血管系统的保护作用 降血脂作用,猪苓多糖,本品为多孔菌科真菌猪苓的干燥菌核,猪苓多糖：多孔菌科真菌茯苓菌核中提取的有效成分。具有免疫增强活性，可用于抗病毒、抗肿瘤，减轻放、化疗副作用，以及治疗慢性肝炎、延缓衰老,应用现状,1.原发性肺癌、肝癌、子宫颈癌、鼻咽癌、食管癌以及白血病等恶性肿瘤放疗、化疗的辅助
18、治疗。 2.慢性传染性肝炎。,茯苓多糖,调节免疫功能，调节阴阳平衡，维持机体的良好体质。主要适用于免疫功能低下的人群，如慢性疲劳综合症、感冒、肺炎、肝炎等感染性疾病，肿瘤的辅助调理等。也适用于免疫功能亢进的人群，如红斑狼疮、过敏性鼻炎等。,本品为多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核,有机酸类抗肿瘤天然产物,白桦酸 五倍子酸及其衍生物 熊果酸 大黄酸,有机酸类抗肿瘤天然产物,白桦酸,白桦树,白桦酸 桦木酸,五环三萜类化合物,1995年，Pisha提出白桦酸能够选择性抑制黑色素瘤。,最早发现：,作用机制,1.诱导肿瘤细胞凋亡 2.抑制NF-B的活性,NF-B信号通路,目前进行临床研究！,与抗肿瘤药物的协调作
19、用,多柔比星,顺铂,紫杉醇,依托泊苷,放线菌素 D,与一线抗肿瘤药物协同作用。通过与化学治疗药物的联合用药，增加疗效避免多要耐药产生。,藤黄酸-树脂类中药,棕榈科麒麟竭藤茎中的树脂,橄榄科植物没药的树脂,血竭,没药,乳香、阿魏-,树脂的分泌是植物自我保护的一种方式,藤黄酸,藤黄科植物藤黄树的干燥树脂,藤黄酸,有毒！,20世纪80年代，发现临床静脉滴注或外用藤黄酸对宫颈癌、恶性淋巴瘤、皮肤癌具有治疗作用。,藤黄酸作用于DNA端粒酶，抑制生物体内DNA的合成，具有抗肿瘤作用。,五倍子酸及其衍生物,熊果酸,大黄酸,其他类抗肿瘤天然产物,人参皂苷 藤黄酸,其他类抗肿瘤天然产物,人参皂苷,海洋抗肿瘤天然
20、产物,海洋生物资源的特点,海洋生态环境的特殊性,一定水压,较高盐度,较小温差,有限溶解氧,有限光照,海水化学缓冲体系,化学结构新颖、生物活性显著 作用机制独特的海洋天然产物,独特生物合成途径,特殊的酶反应机制,海洋天然产物与陆生天然产物的区别,类型多样化，结构特殊复杂化,氧化度高，常含有氧、硫、氯、溴等杂原子,与陆生植物天然产物互为对映异构体,Marris E, (2006) Nature 443, 904,Drugs from the Deep,Natural Products Report,Bryostatin 1,结构类型：大环内酯类 生物来源：苔藓虫 Bugula neritina 作
21、用机理：通过抑制蛋白激酶C阻 止肿瘤生长 功能：抗肿瘤（卵巢癌、乳腺癌） 临床进展：III期临床,Bugula neritina,结构类型：肽类化合物 生物来源：海兔 Dolabella auricularia 作用机理：抗细胞有丝分裂 功能：抗肿瘤（乳腺癌、肝癌、实体 瘤及白血病） 临床进展：II期临床,Dolastatin 10,Dolabella auricularia,Ecteinascidin 743,结构类型：四氢异喹啉生物碱 生物来源：海鞘 Ecteinascidia turbinata 作用机理：通过干扰细胞DNA链，破坏 细胞内微管网组织而抗细胞有丝分裂 功能：抗肿瘤 临床进
22、展：上市销售,Ecteinascidia turbinata,Aplidine,结构类型：肽类化合物 生物来源：海鞘 Aplidium albicans 作用机理：抑制蛋白合成 功能：抗肿瘤 临床进展：II期临床,Aplidium albicans,Discodermolide,结构类型：多羟基内酯化合物 生物来源：海绵 Discodermia dissoluta 作用机理：抑制细胞有丝分裂 功能：抗肿瘤 临床进展：I期临床,Kahalalide F,结构类型：多肽类化合物 生物来源：海天牛 Elysia rubefescens 功能：抗肿瘤(结肠癌、前列腺癌) 临床进展：II期临床,Elys
23、ia rubefescens,结构类型：脂肪胺醇 生物来源：浪蛤 Spisula polynyma. 作用机理：与溶血磷脂酸受体结合，抑制Rho 蛋白 功能：抗肿瘤 临床进展：I期临床,Spisulosine,结构类型：甾体类化合物 生物来源：白斑角鲨 Squalus acanthias 作用机制: 抑制血管生成 功能：抗肿瘤 临床进展：II期临床,Squalamine,结构类型：大环内酯类化合物 生物来源：海绵 Cacospongia mycofijiensis 作用机制: 稳定微管 功能：抗肿瘤 临床进展：临床前,Laulimalide,Halichondrin B,结构类型：大环内酯类化合物 生物来源：海绵 Lissodendoryx 作用机理：作用于微管，抗有丝分裂 功能：抗肿瘤(白血病) 临床进展：临床前,Lissodendoryx,Pseudopterosins,结构类型：二萜类化合物 生物来源：海扫帚 Pseudopterogorgia elisabethae 功能：抗炎活性 临床进展：临床前 其他用途：作为护肤品组成成分使用,Manoalide,生物来源：海绵Luffariella variabilis 作用机制：磷脂酶A2抑制剂 功能：抗炎活性 临床进展：临床前,
