1、器官移植,上海交通大学医学院附属瑞金医院 普外科器官移植中心,器官移植的历史,1901 发现ABO血型，安全移植的基础 (Landsteiner) 1902 血管吻合技术 (Carrel) 1952 人类MHC基因的发现 (Dausset) 1953 明确了免疫系统在器官移植排异中的作用(Billingham, Brent, Medawar) 1954 首例肾移植 (Murray) 1963 首例人体肝移植 (Starzl) 1963 首例肺移植 (Hardy),1967 首例心脏移植 (Barnard) 1967 首例移植后1年生存者 (使用硫唑嘌呤和类固醇激素) 1980 环孢霉素的应用
2、(Calne) 1987 UW液进行器官保存 (Belzer, Jamieson) 1992 人类移植狒狒肝脏(Starzl),Transplantation Data,移植的概念,器官移植是用外科手段将人体内衰竭或受损的器官切除并代替以新的器官。 组织移植和器官移植相似，是用外科手段将人体（或其他人）某部分组织切除植入损伤部位以进行代替或代偿。,“器官移植” 一词专指实质性脏器的移植：如心, 肺, 肾, 肝, 胰腺以及小肠。动物或是人造器官也可作为移植物。 组织移植 利用外科手段将活体的某一部分组织植入已有的器官或人体部分，起到对受损器官或组织的代偿作用。,移植的类型,自体移植 从自身的一部
3、位到另一部位 同种同基因移植 两个同源个体间 同种异基因移植 同一物种内遗传结构不同的两个体间 异种移植 两种物种间,移植免疫,Immune System,移植抗原,抗原相似的组织被称为“组织相容性”。 主要组织相容性复合物 (MHC) 编码移植的抗原。 一组组织相容性抗原被称为“单纯型”。 拥有不同单纯型的父母的后代从父母双方各遗传一种单纯型。 人类的MHC表达较复杂, 故而在移植过程中供体和受体需要进行配对。,The human HLA on chromosome 6,人类淋巴细胞抗原 (HLA),HLA I (HLA-A, HLA-B, and HLA-C) 所有细胞表面均表达 与外来蛋
4、白质抗原相结合 被 CD8+ T 细胞识别HLA II (HLA-DR, HLA-DP, and HLA-DQ) 只在抗原递呈细胞表达，如B淋巴细胞, 巨噬细胞, 以及树突细胞 激活CD4+ T细胞,免疫应答的启动,抗原识别 免疫球蛋白对抗原的直接识别 T细胞受体在MHC协助下对抗原的识别抗原加工 内源性途径: CD8+ T细胞通过T细胞受体复合物识别MHC I 类分子 外源性途径: CD4+ T 细胞识别与 MHC II类分子结合的外源性肽同种异基因反应 直接识别: 识别加载于同种异基因MHC分子上的外源性肽或是自体肽 间接识别: 外源性MHC-肽复合物加载于自体MHC分子的识别,趋化 首先
5、, 白细胞与血管内皮接触并黏附其表面。 接着, 白细胞被激活从而表达一些受体并分泌细胞因子。 第三, 白细胞停止黏附于血管内皮, 细胞间的黏附活动增加。 最后，细胞进行跨血管内皮的移行。细胞效应 B细胞分泌的特殊抗体与同种异基因细胞表面相结合并通过补体介导的细胞溶解来杀灭细胞。 激活的APC细胞能通过直接细胞溶解以及细胞吞噬作用或间接通过释放细胞毒性细胞因子引起局部组织破坏。 CD4+T细胞通过与迟发超敏反映相似的炎性过程导致局部组织破坏。 细胞毒性CD8+T淋巴细胞通过直接接触杀死靶细胞。,Antigen Presentation, Recognition and Activation of
6、 T cells,T-Cell Activation,T-Cell Proliferation,Signal 2: Costimulation,Signal 3: IL-2R IL-15,Resting DC,DC Maturation,Signal 1: MHC/peptides Recognition by TCR,MHC,TCR,T-Cell Growth Factors,HLA类型,血清型 (淋巴毒性或微细胞毒性) 混合淋巴细胞反应 (MLR),为验证供体与受体间的相容性。 血型抗原首先进行比对，然后是HLA类型。,移植物排斥,移植物排斥的特点,移植物接纳涉及成血管过程和移植组织的修复
7、过程，通常需要大约15天。 一类排斥: 成血管活动引起移植物被淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞浸润，从而引起炎性反应和坏死，导致移植物完全排斥；大约需要14天。 二类排斥: 再次移植由于免疫记忆的缘故，会导致更快的细胞浸润和排斥，大约6天； 将一个新鲜的不相关的移植物植入已接受过移植的受体，引起的是一类排斥。由于免疫的特异性。,同种异体移植排斥中T细胞的作用,T细胞和非血清抗体能将移植物对机体的免疫反应从未经移植的转化成经过移植的类型，机理与二类排斥相同。 CD4+Th细胞和CD8+TC细胞与移植物排斥有关。,移植物排斥的过程,致敏期 效应期,细胞介导的对于移植组织细胞表面的同种异基因MHC分子
8、的反应。,致敏期,T淋巴细胞认为供体的MHC分子(移植物组织表面)与MHC分子配体槽中的相关肽为外源性。 同种异基因的MHC I类分子(移植物组织表面)递呈细胞内合成蛋白质的肽。 同种异基因的MHC II类分子(移植物组织表面)递呈供体抗原递呈细胞（通常为树突细胞）内吞蛋白质的肽。 受体APC细胞向移植物移行，内吞外源性同种异基因抗原并以自身MHC分子对其进行加工并递呈。 CD4+Th细胞的大量增殖直接识别MHC II类分子和抗原，或是被自身MHC分子递呈的抗原。,效应期,大量的 T细胞和巨噬细胞进入移植物 主要机制: 迟发超敏反应以及 TCTL介导的杀细胞 Th细胞分泌的细胞因子 (IL-2
9、)激活 TDTh 和TCTL细胞。 TDTh细胞分泌-IFN和TNF-聚集巨噬细胞和中性粒细胞进入移植物引起炎性反应和杀细胞活动。 TCTL细胞识别外源性MHC I类分子和抗原，并启动直接杀细胞活动。 Th细胞分泌的细胞因子激活B细分泌移植物特异性抗体促进补体介导的细胞溶解和FC受体介导的吞细胞活动。,移植物排斥的临床表现,超急性排斥 移植后24 hr内出现。 由预存体内的对移植物抗原特异性抗体介导。招募大量的中性粒细胞引起急性炎性反应。,急性排斥 大约10 天后发生 大量巨噬细胞和淋巴细胞浸润。慢性排斥 几个月或几年后发生。 包括体液和细胞免疫。,免疫抑制,免疫抑制剂,Antimetabli
10、tesAzathioprineMycophenolate mofetil AntibodiesMonoclonalAnti-CD3Interleukin-2 receptor antagonistPolyclonalAnti-lymphacyte immunoglobulinAnti-thymocyte immunoglobulin,Cytokine inhibitorsCorticosteroidsCalcineurin inhibitorsCyclosporinTacrolimus Cell Cycle InhibitorSirolimus,List of Clinically Avail
11、able Immunosuppressive Agents and Target Pathways,Machanism and Sites of Immunosuppressants in Function,T- Cell Activation,T- Cell Proliferation,Signal 2: Costimulation,Signal 3: IL-2R IL-15,Resting DC,DC Maturation,CsA Tacrolimus Muromonab-CD3,Signal 1: MHC/peptides Recognition by TCR,MHC,TCR,Stero
12、ids,CTLA-4Ig Anti-CD40L Sirolimus,T-Cell Growth Factors,Sirolimus,免疫抑制方案,预防急性排斥 类固醇激素 + CsA or FK506 类固醇激素+ CsA or FK506 + MMF治疗急性排斥 大剂量类固醇激素 加大 FK506剂量 更换CsA为FK506 ATG 或ALG诱导疗法 Daclizumab 或 Basiliximab,器官的获得,器官获取的步骤,切口 探查 游离器官 原位灌注 取出器官 关闭切口,正中切口,暴露主动脉, 肠系膜上动脉和下腔静脉,游离肝脏,Hepatic arterial anatomy,暴露胰
13、腺,胰腺的解剖,体内灌注的建立,肝脏和胰腺整块切除,双肾整快切除,器官的保存,器官保存的原则,低温 预防细胞肿胀 防止生化损伤,保存液,Euro-Collins液: 提供由细胞内电解质组成相似的高渗环境，从而预防细胞肿胀。 UW液:提供高能磷酸盐前体，氢离子缓冲能力，以及抗氧化力。,Components of E-C and UW Solutions,低温缺血再灌注损伤,肝移植,成人肝移植后生存率,首例肝移植 瑞金医院, 中国, Oct 21, 1977,肝移植的指征,一般准则任何急性或慢性肝病患者无法维持正常生活的；以及肝脏疾病发生严重并发症均应考虑肝移植。,肝移植患者的选择,符合肝移植指征
14、 进展期的慢性肝病 急性肝衰 肝细胞性肝癌 不同的肝脏疾病 无其他有效治疗 无肝移植的反指征 有意愿并同意负担肝移植手术并遵从随访治疗 有能力负担肝移植及移植后治疗的费用,NOTE. ChildPugh class and score: A, 56 points; B, 79 points; and C, 1015 points. PBC, primary biliary cirrhosis; PSC, primary sclerosing cholangitis; PT, prothrombin time; INR, international normalized ratio.,Child
15、TurcottePugh 分型,非疾病特异性入选标准,需要立刻进行肝移植 估计1年生存率 90% ChildTurcottePugh评分 7 (Child class B 或 C) 出现门脉高压出血，或自发性细菌性腹膜炎，无论Child评分,肝移植的反指征,肝硬化代偿期，未出现并发症 (ChildTurcottePugh 评分为 5 - 6) 肝外恶性肿瘤 未经治疗的脓毒血症 晚期心肺疾病 严重酗酒或吸毒者 解剖变异者,肝脏供体标准, 50 岁 无肝胆疾病 无肝外伤、缺血或感染 无全身性疾病: 严重的高血压，I 型糖尿病, 结节性脉管炎, 胶原疾病 无全身性传染并 无恶性肿瘤(除外 CNS)
16、无严重腹部外伤(可考虑) 血液动力学以及呼吸系统情况稳定:SBP 100 mm HgCVP 5 cm H2O正常的 PaO2 以及血色素50 ml/hr 尿量，肌酐正常多巴胺 10 g/kg/min小剂量垂体后叶加压素,肝移植供体反指征,绝对严重脂肪肝长时间的低温(2430 hr?)缺血感染HIV-1/2, HCV,* HBVHTLV-I/II, Creutzfeldt-Jakob恶性肿瘤 相对A 年龄脂肪肝 (轻中度)B ICU肝功能指标的变化高钠血症低血压低温性缺血C 性别,免疫配型,ABO相容 HLA匹配 并不一定需要(但最好有),肝移植的类型,经典原位肝移植 背驮式原位肝移植 劈离式肝
17、移植 活体肝移植 副肝移植 多米诺肝移植,原位肝移植的手术方式,供肝的获取,通常与其他脏器联合获取 心/肺/肾/胰腺 脑死亡的尸体供体 评估肝脏的匹配程度外科医师视觉评定 预后的关键在于肝功能,供体肝切除,暴露 正中切口 打开镰状韧带和三角韧带 血供 结扎胃十二指肠动脉, 解剖肝动脉知道腹腔干水平 分离胆总管下段 解剖门静脉并夹闭 分离肝上、肝下下腔静脉(切除肝静脉) 主动脉和门静脉置管 浸泡在低温保存液中,Vena cava of donor liver,Portal vein and hepatic artery of donor liver,受体肝切除,腹部人字形切口 游离肝脏 打开冠状
18、和镰状韧带 游离肝门 分离肝动脉 在门静脉右侧分离胆总管 解剖门静脉并将其横断 解剖出IVC肝上段和肝下段并钳夹 取出肝脏,移植受体,硬化的肝脏,巨脾,严重的静脉侧支循环,结扎肝门,结扎肝动脉,病肝被移出,Veno-venous by-pass,门静脉置管,大隐静脉置管,腋静脉置管,植入过程,下腔静脉肝上段吻合 下腔静脉肝下段吻合 门静脉吻合 肝动脉 胆道吻合(+/- T-Tube),新肝,腔静脉吻合,腔静脉吻合（肝下观）,门静脉吻合,动脉吻合,胆道吻合,新肝移植成功,新肝产生胆汁,术后并发症,原发性移植物失功 (原本缺血) 通常需要再次移植 超急性排斥(极少) 急性细胞排斥 (T细胞介导) 慢性排斥(多年后) 胆管硬化 感染,疾病复发,丙肝 乙肝(免疫球蛋白预防和抗病毒) 降低复发率的新治疗(干扰素和抗病毒治疗) 10-15%的丙肝复发患者发展为肝衰竭 原发性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎 肝细胞性肝癌复发,劈离式肝移植,First split-liver transplantation in China (Rui-Jin Hospital),Split the donor liver,Auxiliary OLT,Classic OLT,其他器官移植,肾移植 心脏移植 肺移植 心肺联合移植 胰腺移植 胰肾联合移植 肠管移植 腹腔多脏器移植 胰岛细胞移植 异种移植,
