1、呼吸系统疾病的回顾与展望?1358?四川医学 2004 年 12 月第 25 卷(第 l2 期)SichuanMedicalJournal,2004,Icb1.25,No12呼吸系统疾病的回顾与展望,一一一.医学进展一0刘春涛综述;孙翊道审校(四川大学华西医院,四川成都 610041;成都军区总医院四川成都 610083)【关键词】哮喘;COPD;ALI/ARDS; 肺部感染;SARS【中图分类号】R562.25;R563 【文献标识码】B【文章编号】10040501(2004)121358041 支气管哮喘支气管哮喘近二十年来在全球许多国家的发病率和病死率普遍升高,成为近年来最受重视,研究得
2、最深入的疾病.1993 年 WHO 和美国国立心肺血液研究所(NHLBI)推出了支气管哮喘防治的全球创议 (GINA),2004 年又重新修订.GINA 已成为全世界哮喘防治的纲领性指南,对于提高哮喘诊治水平发挥了极其重要的作用.我国于 1997,2003 年也分别制订了以GINA 为蓝本的中国哮喘诊治指南.GINA 的核心内容包括气道炎症是哮喘发病的中心环节,抗炎治疗是哮喘治疗的基本措施,分级治疗是哮喘治疗的主要模式,吸入疗法是哮喘给药的主要途径,患者教育与自我管理是哮喘缓解期治疗的重要内容等.在哮喘管理中提出了“ 全面控制“ 的概念.2004 年 6 月由中国呼吸与危险监护杂志主办的(20
3、04 中国哮喘论坛对形成了领域的部分热点问题进行了高层次上的讨论 L1J.20 世纪 90 年代中期以来新一代长效受体激动剂(LABA)进入临床 ,LABA 较短效 受体激动剂 (sA.BA)作用更强,受体选择性更高,维持时间更长,副作用更小,且具有一定程度的抗炎活性.LABA 较 SABA在控制夜间症状,降低支气管反应性,减少急性发作,提高生活质量等方面具有更大的优势,LABA+ 吸入糖皮质激素(ISC)的联合治疗模式受到临床的广泛推崇 .数项国际多中心临床试验如 OPTIMA,FACET,GOAL 等充分证实了联合治疗的价值,因此有人认为联合治疗是未来 15 年哮喘治疗的主要模式.目前临床
4、上使用的联合制剂为沙美特罗和氟替卡松组成的复合制剂利迭.近期针对哮喘作为一种易变性(variable)疾病的特点,还提出“可调节的维持剂量(adjustablemaintenancedosing,AMD)“的概念,以避免使用固定剂量(FD)复合制剂如舒利迭的治疗不足与治疗过度的缺点.布地奈德和福莫特罗组成的复合制剂信必可将于明年进入中国,福莫特罗兼具长效和速效的特点,具有量效关系,性操作.做好口腔护理,用 5%NaHCO 液漱口,及时更换消毒体腔引流管,坚持每餐适量食用生大蒜,大蒜对口腔及肠道真菌感染有肯定疗效 8.加强环境,器械消毒,加强无菌技术操作,做好认识到位,检查到位,措施到位.对于年
5、老体弱长期使用广谱抗生素,激素的患者,病情一度好转后又恶化或体温下降后又上升者;对于那些经积极抗菌药物治疗效果不佳,反复发热,咯白色粘液痰或痰中带血,x 线无特异性表现者;同时存在基础疾病和诱发因素,而又不能用原发病解释时,应高度怀疑医院内真菌感染可能,尽早作相应检查以帮助诊断.及早发现,及早确诊,及时治疗是改善预后,降低该病病死率的重要手段.参考文献:1CostSF,MarinhoI,AraujoEA,et.Nosecomialfungemia:a2-yearprospectivestudyJ.JHosplect,2000,45:6972【2JweberDJ,RutalaWA,SamsaGP
6、,eto2.Relatiavefrequencyofnosecomialpathogensatauniversityhospitalduringthedecade19801989J.AmJInfectcontrol,1992.20(4):192197【3JEdmomdMB,WallaceSE,McClishDK,et.NosocomialbloodsteaminfectionsinUnitedStateshospitals:athreeyearanalysis【JJ.ClinInfectDis,1999,29:2392444LaskerBAEvaluationofperformanceoffo
7、urgenotypicmethodsforstudyingthegeneticepidemiologyofaspergillusfumigatusisolatesJ.JClinMicrobiol,2OO2,4o(8):288628925藤维亚,狄惠芝 .深部真菌感染研究进展J.中国医院感染学杂志,1999,9(1):966王考庆,范炜然 ,等.dxJL 恶性血液病医院感染危险因素分析J.中华医院感染杂志,1999,9(2):977费广鹤,何源沁 .医院内下呼吸道真菌感染临床特点分析J,诊断学理论与实践,2003,2(1):43 468刘坚.大蒜浸出液治疗口腔真菌感染J.上海中医药杂志,1998
8、,(6):34四川医学 2004 年 l2 月第 25 卷(第 l2 期)SichuanMedicalJournal,2004,Vo1.25,No.12可根据病情调节剂量,此种 AMD 可能较 FD 具有更大的优势.沙丁胺醇是当前临床上使用最为普遍的 sA.BA,新近开发的左旋沙丁胺醇(ievabutero1)作用更强,安全性更高,已经美国 FDA 批准上市.在 ICS 方面,最近开发出环索奈德(ciclesonide),为糖皮质激素的前体药物,在体内分解为活性成分,安全性甚高.抗胆碱能制剂是另一类支气管舒张药物.新近在欧美上市的长效制剂噻托溴胺(tiotropiumbromide) 是一种
9、M1,M3受体选择性拮抗剂,平均作用时间长达 35h,仅需每日一次用药,较目前临床上使用的非选择制剂异丙脱溴铵效更好,更安全.该药(商品名施力华)预计在明年进入中国市场.白三烯是哮喘气道炎症中一种重要的炎性介质,抗白三烯制剂近年进入临床.2003 年完成的一项来自 37 个国家 148 个中心的随机试验证实,氟替卡松加孟鲁司特和联合沙美特罗的疗效相似,但总的来说对抗白三烯制剂的疗效和适应症还有争议,其高昂的价格也限制了临床使用.除了平喘药物所取得的进展之外,各种新研制的吸人装置如准纳器(ac.cuhaler),都保(turbuhalet)等对于提高疗效,减少不良反应也发挥了重要作用 J.在哮喘
10、的发病机制中固然已确立了气道炎症的中心地位,但尚有诸多未解之谜.近年研究的热点包括 J: 哮喘相关基因.发现于 2001 年的 ADAM33 是一种金属蛋白酶和裂解酶,一度认为它是一种重要的哮喘相关基因.2003 年 Lind 等调查了美国哮喘发病率最高的波多黎各人和发病率最低的墨西哥人中ADAM33 的多态性是否与哮喘发病有关,结果发现ADAM 并非一个重要相关基因.血清嗜酸粒细胞阳离子蛋白(ECP)水平常常反映哮喘的严重程度,但并非所有的哮喘患者 ECP 水平均增高.此外,哮喘患者呼出气中 NO 的水平也有很大差异,据认为与 NO 合酶基因的序列变异有关.Storm 等发现,在 73 例轻
11、中度哮喘患者中,呼出气 NO 水平与 NO 合酶基因的错义序列变异(G894T)相关.rI-I基因型患者 NO 水平最低,而GT 基因型 NO 水平最高;蛋白激酶一信号级联:多种蛋白激酶在哮喘气道炎症中起着重要的调控作用,如酪氨酸激酶.Duan 等发现 genistein(一种酪氨酸激酶抑制物)能够显着抑制卵蛋白诱发的支气管痉挛以及BALF 中嗜酸粒细胞和细胞总数的增加.另有研究发现,NO 能够诱导支气管内皮细胞中 APl 的活化,而凋亡信号一调节激酶 l,p38MAPK 和 cJunNH2 末端激酶参与这一活化过程.Thl/Th2 分化:新近发现转录因子 Tbet 和 GATA 一 3 特异
12、性调控,rh 细胞分化,前者促进细胞向 Th1 分化,促进 IFN 一 7 分泌,并能逆转已定向分化的 Th2 细胞,而 GATA 一 3 诱导,rh 细胞向Th2 方向分化.2003 年 Finotto 制备 Tbet 缺失小鼠模型,发现完全能够复制人类哮喘气道炎症和重构的病理特征.Carey 等发现 Th2 分化与环氧化酶(COXl,2)有关 .COXl 而非 COX 一 2 的基因缺陷能够促进CDT 细胞募集,Th2 细胞因子分泌并调节气管管径 .但也有人指出,在人类并不存在像小鼠一样的典型的Thl/Th2 分化模式,此类细胞的失衡是否是哮喘发病的关键环节尚有疑问;气道重构:以上皮下基底
13、膜板层网状结构增厚为主的气道重构是哮喘的特征性改变,据认为与不可逆气道阻塞,治疗反应不佳和预后较差有关.关于气道重构作为一种损伤修复的生理过程有无积极意义,重构是何时发生的,在临床上如何预测和预防,重构能否逆转等等,尚有许多问题亟待澄清.GINA 颁布 l0 年来,对推动我国哮喘防治工作发挥了极其重要的作用.然而,据 2002 年 ARIAP 调查 ,在我国按照 GINA 方案进行正规治疗的患者不足 l%,吸人疗法和峰流速仪监测也远未普及,说明我国哮喘防治工作的现状不容乐观,需要引起社会,医生,患者及其家庭的更多的重视与参与.2 慢性阻塞性肺疾病(COPD)COPD 是一种呼吸系统常见病,多发
14、病,近年资料显示 COPD 的发病率在全球范围内逐年上升,在美国目前是第四位首要致死原因,预计到 2020 年将上升至第三位.据 WHO 报道,COPD 是我国疾病负担的第一位 J.据国内张珍祥等“八五攻关“ 课题报道,我国 l5岁以上人群 COPD 发病率为 3%,估计全国有 2500 万患者.1995 年 WHO 和 NHLB1 发布了 COPD 防治的创议(GOLD),我国据此于 1997 年制订了 COPD 诊治规范,2002 年发布了中国 COPD 防治指南.GOLD 指出,COPD 是有害颗粒和气体引起的肺部异常炎症反应,是一种不完全可逆的气流受限疾病.在疾病初期戒烟是最重要的措施
15、,现有的任何治疗措施均难以阻止肺功能的进行性下降,以受体激动剂和抗胆碱能制剂为主的舒张支气管治疗是 COPD 的主要治疗措施,能够提高患者的活动能力和生活质量,减少急性加重频率.COPS 的主要治疗也应遵循分级治疗原则,长效受体激动剂和长效胆碱能拮抗剂噻托溴胺可能为许多 COPD 患者带来福音 .近期有数项国际多中心临床试验验证 ICS+LABA 对 COPD 的疗效,如 TillsTAN,TORCH 等,初步结果证实对重度,频繁急性加重的患者有良好的疗效 J.至于对轻中度患者是否需要长期使用 ICS 尚有争议.ISOLDE 研究显示长期使用ICS 有可能减少急性加重次数,改善患者生活质量,但
16、对肺功能无显着改善作用.对于急性加重 COPD(AECOPD),短程口服或静脉使用皮质激素的疗效得到普遍认同.?l360?四川医学 2004 年 12 月第 25 卷(第 12 期)SichuanMedicalJournal,2004,Vo1.25,No.12AECOPD 治疗的一个突出进展是无创机械通气(NIPPv)的广泛使用.NIPPV 采用面罩或鼻罩连接,使用方便,适用于大多数 COPD 所致呼吸衰竭.大量研究表明 NIPPV 能够有效地改善血气,减少插管率和带机时间,缩短住院天数,降低治疗费用,同时呼吸机相关肺损伤和肺炎(VAP)发生率大大降低.经过 2003年 SARS 流行之后 ,
17、无创呼吸机已普及到我国县级医院,将在 AECOPD 的救治中发挥越来越大的作用,但同时还需要对无创通气的时机,无创一有创通气的转换,通气期间血流动力学监护以及患者的依从性等方面进行更深入的研究.吸烟是引起 COPD 的最重要原因 ,但在吸烟者中只有 l0%l5%发展为 COPD,说明 COPD 发病具有遗传易感性.关于 COPD 发病机制的研究 ,近年来集中在几个方面_6J:蛋白酶.抗蛋白酶失衡:如中性粒细胞弹力蛋白酶(NPET),MMPs 和 d.1 抗胰蛋白酶,d.1 抗糜蛋白酶等等;氧化/抗氧化失衡:近年微粒体环氧化物水解酶(mEPHX),谷胱甘肽 s 转移酶(GSTs)等抗氧化酶及其基
18、因变异引起广泛关注;炎性介质和细胞因子:多种细胞因子和炎性介质参与 COPD 的肺部炎症反应,如 IL.1,IL.6,IL.8,IL.13,TNF.d,P.选择素,ICAM.1,白三烯等;细胞机制:巨噬细胞,CD8T 细胞,中性粒细胞,上皮细胞和嗜酸粒细胞均参与 COPD 病理过程.维生素 D 级联蛋白(VDBP)能够活化中性粒细胞和巨噬细胞,其基因多态性与 COPD 易感性有关;细菌和病毒感染:支原体,衣原体慢性感染可能与COPD 发病有关 ,而病毒和细菌感染是 AECOPD 的主要诱因.3 急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合症(ALI/ARDS)1991 年美国胸科医师协会与危重病医学会联合提出
19、了全身炎性反应综合症(SIRS)的概念,1994 年欧美 ARDS 联合委员会 (AECC)提出了 Au 和 ARDS 的新概念,标志着对肺挫伤,休克肺,白肺,成人呼吸窘迫综合症等传统概念及其发病机制的重新认识.ARDS 实质上是一种以进行性呼吸困难和顽固性低氧血症为特征的进行性呼吸衰竭.Au 和 ARDS 具有性质相同的病理生理改变,严重的 AU 及其最终严重阶段就是ARDS,ALI 和 ARDS 之间既有联系也有区别,其主要差别是 PaO2/FiO2 的差异,反映出从 ALl 到 ARDS 是一个从轻到重的连续的病理过程.SIRS 是 ALI/ARDS 的发病基础,ALI/ARDS 后期往
20、往发生 MODS,肺脏是 MODS当中最先和最容易受累的器官.迄今对 ARDS 的诊断标准进行了多次讨论,如我国自 1982 年后举办过 4 次研讨会,但基本上仍采用 1992 年美国胸科协会和欧洲危重病学会提出的诊断标准.关于上述概念,尚有某些不尽如人意之处,如 SIRS 的概念过于宽泛,敏感性高而特异性低,临床实用性不强;诊断 ARDS 需要排除心源性因素,PCWP 应18mmHg,但在许多医院并无开展漂浮导管的条件.此外,在原有心肺疾病基础之上发生的急性呼吸衰竭,是否属于 ALI/ARDS 的范畴,也有争议.关于 ALI/ARDS 的发病机制,目前一般的看法是:各种损伤性因素(感染性和非
21、感染性,直接和间接)启动 SIRS,同时机体也启动代偿性抗炎反应 (CARS),当CARS 不足以对抗 SIRS 时,体内释放大量的炎性细胞因子和介质,构成炎性反应级联效应,使靶器官发生序贯性损伤.在这一过程中存在复杂的“细胞因子网络“和“ 细胞网络“, 其确切的调控机制尚不清楚 .如 1996年有人提出持续性打击均可引起不同程度的 SIRS,创伤,烧伤和大手术等构成第一次打击,使机体免疫系统处于激活状态(致敏), 而第二次打击如并发脓毒血症(sepsis)或不适当复苏,即使程度不重,也将造成更为严重的损伤.最近还发现所谓内毒素耐受现象,细胞或机体经低剂量 LPs 刺激后 ,对 LPs 的再次
22、刺激可呈低反应或无反应状态,这一现象在 ARDS 发病机制中的意义值得深入研究.ALI/ARDS 病因繁多(100 种以上),发病机制复杂,许多环节尚不清楚,目前尚缺乏有效的治疗措施,其死亡率居高不下.机械通气是改善通气,纠正低氧血症和改善组织氧合的主要措施,能够延长患者存活时间,为综合治疗赢得时间.由于 ARDS 存在不均一肺损伤的特点,既往常规潮气量通气常常并不能提高存活率,反而引起呼吸机相关肺损伤,总体死亡率并无显着降低.近年来对 ARDS 机械通气过程中的呼吸生理进行了深入的研究,提出了“肺保护策略“,“ 肺开放策略“,“肺复张策略“,“ 允许性高碳酸血症“ 等概念,采用小潮气量(68
23、ml/kg)+适度 PEEP 的通气模式,大量研究表明的确能够减少呼吸机相关肺损伤的发生 l.至于最合适的潮气量和 PEEP 水平,不同的临床研究还有分歧.其他辅助技术如俯卧位通气,气管内吹气(TGI)和部分液体通气也正在研究中 .针对ARDS 特异性发病环节的细胞因子和炎性介质阻断疗法是今后研究的方向,目前尚在动物试验和临床试验阶段.从基因水平探索个体对 ARDS 的易感性,针对特异性靶点运用基因干预,将有助于从根本上攻克ARDS4 肺部感染肺部感染是临床上最为常见,也是导致死亡的最主要疾病之一.临床上一般分为社区获得性肺炎(CAP)和院内获得性肺炎(HAP).近年大量资料显示四川医学 2O
24、04 年 l2 月第 25 卷(第 l2 期)SichuanMedicalJournal,2004,I-o2.25.No.12?l361?创伤后应激蛋白的效应表达与分子调节研究进展曾平综述;胡娟审校(1.成都军区总医院,四川成都 610083;2.第三军医大学成都军医学院军事预防医学教研室,四川成都 610083)【关键词】创伤;应激反应;应激蛋白;分子调节;进展【中图分类号】R446.11“ 【文献标识码】B创伤后早期机体要经受创伤本身,缺血,缺氧,再灌注损伤,早期免疫炎性反应等各种因素的作用,而这些因素均为应激原可使机体产生应激反应,诱导体内某些基因转录活性增强,表达产生非特异性蛋白质【文章编号】10040501(2oo4)12136104应激蛋白(stressresponseproteins,SRP).除氧化应
