1、血小板减少遇上肺栓塞，应该如何用药？这些治疗要点要牢记！在急性肺血栓栓塞（PTE）抗凝治疗过程中，经常会面临血小板减少的情况。建议积极筛查血小板减少的病因。一临床上需询问患者既往是否有血小板减少病史，并鉴别是否有以下疾病（1）假性血小板减少：如血液稀释或脾功能亢进时血小板在脾脏内潴留等；（2）小板生成减少：血液系统疾病，病毒感染，放化疗抑制骨髓增生，骨髓增生异常综合征等；（3）血小板破坏增加：药物导致血小板破坏增加，抗心磷脂综合征、甲状腺功能亢进症等。二如果有肝素应用史，应警惕肝素诱导的血小板减少症（HIT）HIT是在应用肝素类药物过程中出现的、由血小板活化抗体诱发的疾病，临床上以血小板计数降
2、低为主要临床表现，可引发静、动脉血栓形成，甚至死亡。据文献报道，HIT的发病率约0.1%5.0%，普通肝素诱发的HIT显著高于低分子肝素。HIT分类HIT分为型和型，型为良性过程，通常发生在使用肝素后的12d，血小板轻度降低，一般不低于100109/L，不会导致血栓或出血事件，在不停用肝素类药物的情况下可自行恢复。型为免疫相关性，血小板显著降低，伴/不伴有严重血栓栓塞风险，目前临床及本文中所指的为HIT型。HIT的主要发病机制是由于血小板释放的血小板第4因子（platelet factor 4，PF4）与肝素形成PF4-肝素复合物，刺激免疫细胞形成PF4-肝素复合物抗体（即HIT抗体），进而引
3、起血小板持续活化，激活凝血途径，形成血小板性血栓和纤维蛋白血栓。目前，主流诊断思路是，在4Ts评分和血小板数量动态监测基础上，联合HIT抗体检测和（或）血小板功能试验进行排除诊断和确诊。3分为低度、45分为中度和68分为高度可能性。如4T评分4分且HIT的IgG特异性抗体呈阳性即可基本确诊。表1对于高度可疑或确诊的HIT患者，应停用一切肝素类药物，并改用非肝素类抗凝药。常用非肝素类见下表。表2注：PCI：经皮冠状动脉介入治疗；Crcl：肌酐清除率如使用新型口服抗凝药物（NOAC）利伐沙班等，可在停用静脉抗凝药物2h内开始口服NOAC。肝素诱导的血小板减少症中国专家共识（2017）推荐，对使用普
4、通肝素、疗程为414d的患者，应每隔23d进行1次血小板计数（PLT）监测。更多呼吸用药知识哪里看？快来“医生站”瞧一瞧参考文献：1中华医学会呼吸病学分会肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南(草案)J中华结核和呼吸杂志，2001，24(5)：2592642中华医学会心血管病学分会肺血管病学组急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识(2015)J中华心血管病杂志，20163Cuker AGimottv PA，Crowther MA，et a1Predictive value of the 4Ts scoring syslem for hepa“ninduced thrombocytopeni8：a svstem
5、atic review and metaanalvsis J 1Blood，20124Kelton JG,Amold DM,Bates SM.Nonheparin anticoagulants for heparin-induced thmmbocytopeniaJN Engl J Med，2013，368(8)：7377445Kang M，Alahmadl M，sawh s，ef a1Fondaparinux for the treatment of s“spected hparininduced thmmbooytopenia：a propensity score-matched stud
6、yJB100d，2015，1256中国医师协会医学馆内科医师分会血栓防治专业委员会。肝素诱导的血小板减少症中国专家共识（2017）.中华医学杂志，2018,98当肺栓塞遇到血小板减少，该如何抗凝？临床上经常会碰到肺栓塞 (PTE）合并血小板减少的病人，给临床医生的诊治带来不小的挑战，因为血小板减少是抗凝或溶栓治疗的相对禁忌症，抗凝或溶栓治疗会增加出血风险，那么当我们遇到这种情况，临床该如何来应对和处理呢？根据相关指南和专家共识，及笔者经验，当 PTE 患者同时合并有血小板减少时，需分两种情况，即肝素诱导的血小板减少和非肝素诱导血小板减少。所以需仔细判断血小板减少的原因，进一步评估抗凝治疗与出血
7、风险，谨慎合理的使用抗凝剂，下面针对两种情况进一步阐述。1PTE 合并肝素诱导的血小板减少肝素诱导的血小板减少症（Heparin-induced thrombocytopenia，HIT)，是一种免疫介导的药物副作用，在应用普通肝素或低分子肝素过程中出现的以血小板计数降低及栓塞并发症为主要表现的临床综合症。HIT 的确切发病率尚不清楚，美国胸科医师学会总结的数据为1. HIT 发生的影响因素：肝素的种类、暴露时间、暴露方式、种族、性别、疾病种类、创伤程度等。影响程度：普通肝素 低分子肝素 磺达肝素；女性 男性，女性：男性 2 : 1。2. HIT 的临床表现（1）血小板减少：最常见，发生于 8
8、5% 90% 的患者，一般发生在应用肝素后 5 14 天。（2）血栓形成：有 25% 的患者伴有血栓形成。深静脉血栓形成和 / 或肺栓塞占 17% 55%。（3）急性全身反应：肌肉僵直、发热、呼吸困难、血压升高、心脏呼吸骤停、DIC 等。（4）出血：少见。3. HIT 的诊断对于既往或正在使用肝素，血小板计数明显下降，伴或不伴血栓栓塞并发症，均需考虑 HIT 的可能。HIT 的诊断需要进行 4Ts 评分及抗体检测，HIT 抗体检测包括混合抗体 (IgG、IgA、IgM) 检测和 IgG 特异性抗体检测。4Ts 评分：评估 HIT 临床可能性的有效工具将每组所得的分数相加，其预测肝素诱导的血小板
9、减少症发生的可能性：高度可能 6 8 分；中度可能 4 5 分；低度可能 3 分 。4Ts 评分为低度临床可能性，需寻找其他导致血小板减少的原因； 4Ts 评分为中度及高度临床可能性，推荐检测 HIT 抗体。HIT 混合抗体或 IgG 特异性抗体阴性，可除外 HIT； 4Ts 评分为中度及高度临床可能性，IgG 特异性抗体阳性可确诊 HIT。3、PTE 合并 HIT 的抗凝治疗需分两种情况：因 PTE 而使用肝素类药物，然后发生 HIT ；或其他原因使用肝素类药物，发生 HIT 后，引发 PTE。无论哪两种情况，抗凝治疗的原则是类似的。首先立即停用肝素类药物。初始治疗：首选非肝素类胃肠外抗凝药
10、物，阿加曲班或比伐卢定，次选磺达肝葵钠。维持治疗：华法林、磺达肝葵钠（如孕妇可考虑），HIT 早期不推荐应用华法林行初始治疗。当血小板恢复至 150 109个/L 以上时，可启用小剂量华法林。注意胃肠外非肝素抗凝药与华法林重叠至少 5 d，初始剂量建议从小剂量开始，服用华法林期间常规监测 INR，目标范围为 2.0 3.0。阿加曲班：是一种合成的肽类小分子凝血酶抑制剂，主要通过肝脏清除，肝功能不全患者需减量，而肾功能不全患者无需调整剂量。肝功能正常时输注的速率为 2 /kg/min, 对于肝脏功能异常、心力衰竭、严重全身水肿或心脏外科术后的患者，建议初始输注速率为 0.5 1.2 /kg/mi
11、n，随后每 4 小时根据 APTT 水平调整输注速率，目标 APTT 水平为基线的 1.5 3.0 倍。对于多脏器功能异常的危重患者合并 HIT 维持剂量为 0.2 0.5 /kg/min。剂量调整需要充分考虑个体差异及具体情况。比伐芦定：属于直接凝血酶抑制剂，通过肾脏和蛋白酶途径代谢。一般不建议静脉注射负荷剂量，初始维持剂量 0.15 mg/kg/h，维持目标 APTT 水平于基线的 1.5 2.5 倍或活化凝血时间 (ACT）300 s。肝肾功能异常者需适当减量。病情稳定及血小板计数 150 x109/L 或恢复至基线水平情况下，应逐渐过渡到使用华法林。磺达肝葵钠：是一种人工合成的戊糖，是
12、 Xa 因子的抑制剂，不需要常规检测凝血功能，因其主要从肾脏排除，肾功能不全时应根据 CrCI 调整剂量。有研究显示磺达肝葵钠可能为治疗 HIT 另一种有效的抗凝剂，但磺达肝葵钠目前尚未被批准用于 HIT 患者，建议在无法获取上述 2 种直接凝血酶抑制剂时使用。虽证据不足，但妊娠合并急性或亚急性 HIT 患者仍建议使用磺达肝葵钠。用法：治疗剂量一般 5 10 mg/d 皮下注射。依据体重建议的剂量为：体重100 kg，10 mg 皮下注射，1 次/d。维生素 K 拮抗剂：PTE 合并 HIT 患者接受非肝素抗凝治疗至血小板计数恢复后，建议转换为华法林维持治疗。维生素 K 拮抗剂可使天然抗凝物蛋
13、白 C 和 S 含量降低比促凝血酶含量的降低更为迅速，加重血液高凝状态，从而诱发皮肤坏死，静脉性肢体坏疽等严重并发症，HIT 急性期应避免使用维生素 K 拮抗剂。4. PTE 合并 HIT 抗凝治疗的疗程HIT 不伴血栓形成，建议抗凝治疗至少 4 周；PTE 合并 HIT，抗凝治疗至少 3 个月，后续根据血栓复发风险和出血风险情况决定是否需要进行延展期抗凝。2PTE 合并非肝素诱导血小板减少PTE 合并非肝素诱导血小板减少的处理原则：1、纠正病因首先需要排除肝素诱导血小板减少症，并进一步筛查其他血小板减少的原因，尽量纠正病因。非肝素诱导的血小板减少的常见原因有:（1）血小板分布异常导致的假性血
14、小板减少：如血液稀释或脾功能亢进时血小板在脾脏内潴留等；（2）血小板生成障碍：如病毒感染，血液系统疾病：如再障、白血病、化疗后骨髓移植、骨髓增生异常综合征等；（3）血小板破坏或消耗过多：包括药物、免疫性、感染、DIC、脾功能亢进等因素。2、权衡出血和血栓进展风险，制定个体化治疗策略（1）不合并其他出血风险的 PTE 患者，如果血小板 50 x109/L，可以继续抗凝治疗；（2）对于血小板血栓进展风险低，暂不抗凝治疗，密切观察，动态评估病情变化；血栓进展风险高，确需抗凝治疗，但血小板减少较为严重，在纠正病因外可以尝试：可输注血小板使血小板计数 50 x109/L；使用血小板生成素受体激动剂（尤其
15、在原发免疫性血小板减少症时）；另可尝试减少抗凝药物剂量。3. 抗凝药物的选择：如果确实已经排除 HIT，患者抗凝药物选择的原则同普通 PTE 患者；但有时临床很难完全排除 HIT 的可能，这时抗凝药物建议按照 PTE 合并 HIT 患者的原则来选择。3总结当肺栓塞遇到血小板减少时：1.积极筛查血小板减少的病因，制定相应的抗凝治疗策略。2.若有肝素接触史，应尽量排除或确定 HIT 的诊断。3.PTE 合并 HIT 的患者，首先停用肝素类药物，更换为胃肠外非肝素抗凝药物，首选阿加曲班或比伐芦定，磺达肝葵钠可作为前两者不可获得的替代药物。当血小板恢复，启用华法林，并与胃肠外非肝素抗凝药重叠至少 5
16、天，直到达到目标 INR。4.PTE 合并非 HIT 的血小板减少患者根据血小板减少的原因，并充分权衡血栓进展风险和出血风险后，制定个体化的抗凝治疗策略。关于肺栓塞合并血小板减少，你还遇到哪些问题？欢迎评论区留言参考文献：1. Linkins LA, Dans AL, Moores LK,etal.Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest P
17、hysicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e495S-e530S.2. 许俊堂、李为民、门剑龙，等. 肝素诱导的血小板减少症中国专家共识（2017）J, 中华医学杂志，2018（6）：408-4173. 肺血栓栓塞症诊治与预防指南，中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组，中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会，全国肺栓塞与肺血管病防治协作组. 中华医学杂志，2018,98（14）：1060-10874. Salter BS, Weiner MM, Trin
18、h MA, et al. Heparin-Induced Thrombocytopenia: A Comprehensive Clinical Review. J Am Coll Cardiol. 2016 May 31;67(21):2519-32.5. Warkentin TE, Greinacher A.Heparin-induced thrombocytopenia and cardiac surgery.Ann Thorac Surg. 2003 Aug;76(2):638-48.6. 盛晓华、李军辉、范瑛，等. 阿加曲班抗凝法在伴有血小板减少的脓毒症患者行连续性肾脏替代治疗中的应用
19、. 中华临床医师杂志，2015,9（23）:42127. Kelton JG,Arnold DM,Bates SM. Nonheparin anticoagulants for heparin-induced thrombocytopenia.N Engl J Med2013;368（8）:77-7448. Lobo B，Finch C，HowardA etal.Fondaparinux for the treatment of patients with acute heparin-induced thrombocytopenia .Thromb Haemost 2008;99(1):208
20、-2149. GrouZi E，Kyriakou E，panagou L ,etal,Fondaparinux for the treatment of acute heparin-induced thrombocytopenia: a single-center experience.Clin Appl Thromb Hemost 2010;16(6):663-667.当肺栓塞遇到血小板减少，该如何抗凝？急性PTE治疗过程中，常出现血小板减少，从而引起出血或血栓等并发症，临床上需注意鉴别血小板减少的病因。肺栓塞是各种栓子阻塞肺动脉或其分支导致肺循环和右心功能障碍的临床综合征，包括肺血栓栓塞症
21、（PTE）、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞等，其中PTE最常见。引起PTE的血栓主要来源于下肢深静脉血栓形成（DVT）。研究显示，PTE的病死率很高，7d全因死亡率为1.9%2.9%，30d全因死亡率为4.9%6.6%。急性PTE治疗过程中，常出现血小板减少，从而引起出血或血栓等并发症，临床上需注意鉴别血小板减少的病因。（一）其他类型血小板减少症（1）血栓性血小板减少性紫癜（2）免疫性血小板减少性紫癜（3）药物、感染等所致的血小板减少（4）多种混杂因素情况下的血小板减少（5）EDTA诱导的血小板聚集对于有肝素接触史的患者，应警惕肝素诱导血小板减少症（HIT）。（二）肝素诱导血小板减少症（HIT）HI
22、T为免疫性疾病，是肝素类药物的少见严重并发症，以血小板计数减低及栓塞并发症为主要表现。普通肝素（UFH）引起HIT的发生率为1%5%。低分子肝素（LMWH）由具有抗血栓形成和抗凝作用的普通肝素解聚而成，与普通肝素的抗凝作用相仿，但低分子肝素引起出血和HIT的发生率较低。1. HIT的形成机制肝素与血液中血小板因子4（PF4）结合形成PF4-肝素复合物（PF4-H），进而刺激免疫细胞，促进HIT抗体产生，即PF4-H抗体。HIT抗体再次与PF4-H结合后形成免疫复合物，从而激活血小板表面受体，使血小板活化，促进附壁血栓形成。同时，HIT抗体会持续刺激单核细胞，使其释放组织因子，进一步加重凝血紊乱
23、。2.HIT的危险因素肝素治疗时间5d、使用普通肝素、女性、全身性炎症、接受外科手术等。3.HIT发生时间最早可在接触肝素后24h内出现，一般发生在应用肝素后的第514d内，也可发生在应用肝素后100d内。若不及时诊治，可继发致命性血栓或出血。4.HIT的诊断主要基于临床表现及实验室检查，即4Ts评分和抗体检测。4Ts评分系统（1）4Ts评分为低度临床可能性（3分），可基本排除HIT；（2）4Ts评分为中度及高度临床可能性，建议进一步完善HIT抗体检测；抗体检测包括混合抗体（IgG、IgA、IgM）检测和IgG特异性抗体。HIT混合抗体诊断特异性较低，但敏感性较高，仅可用于排除诊断；IgG特异
24、性抗体诊断的特异性较高，在设定合理临界值的基础上，结合4Ts评分可诊断。（3）HIT抗体检测阴性时，可排除HIT；（4）4Ts评分为中度临床可能性（45分）及高度临床可能性（68分），IgG特异性抗体呈阳性，可确诊HIT。5. HIT的抗凝治疗（1）HIT患者一经诊断或高度怀疑应立即停用肝素；（2）HIT治疗分为初始治疗阶段和维持治疗阶段；初始治疗阶段：主要是胃肠外给药的阿加曲班、比伐芦定和磺达肝癸钠。维持治疗阶段：多以华法林替代，个别情况下（如孕妇）可使用磺达肝癸钠。当血小板计数150109/L时，可启用小剂量华法林。胃肠外非肝素抗凝药与华法林重叠至少5天，直至达到目标INR（国际标准化比值
25、）。阿加曲班是一种合成的肽类小分子凝血酶抑制剂，与凝血酶活性部位结合发挥抗凝作用，在肝脏代谢，药物清除受肝功能影响明显，可用于HIT或怀疑HIT患者。比伐芦定是直接凝血酶抑制剂，其有效抗凝成分为水蛭素衍生物片段，通过直接并特异性地抑制凝血酶活性而发挥抗凝作用，作用短暂（半衰期2530min）而可逆，可应用于HIT或怀疑HIT的患者。磺达肝癸钠是一种新型人工合成类Xa因子抑制剂，主要经肾脏排出，肾功能不全时应根据肌酐清除率（CrCl）调整剂量。磺达肝癸钠微量通过胎盘屏障，对胎儿一般无危害。华法林是维生素K拮抗剂，起效缓慢，至少需要35 d才能起到抗凝作用。6.HIT治疗疗程（1）HIT不伴血栓形
26、成，建议抗凝治疗至少4周；（2）HIT伴血栓形成，建议抗凝治疗至少3个月。PTE合并血小板减少的诊断与治疗相对复杂，临床医生首先应明确血小板减少的病因，综合考虑，以实现更有效的治疗。肺栓塞诊断明确，血小板 36，抗不抗凝？病例再现：患者信息：性别男，年龄 50 岁。简要病史：胸痛 1 周。查体无殊。辅助检查：D-二聚体 19 mg/L，血小板 36 10 9 /L（3.6 万），肺动脉 CTA：双侧多发肺动脉栓塞。临床上经常会碰到肺栓塞 (PTE）合并血小板减少的病人，因血小板减少是抗凝或溶栓治疗的相对禁忌症，抗凝或溶栓治疗会增加出血风险，那么当我们遇到这种情况，该如何处理呢？根据相关指南和专
27、家共识，及笔者经验，当 PTE 患者同时合并有血小板减少时，需分两种情况，即肝素诱导的血小板减少和非肝素诱导血小板减少。需仔细判断血小板减少的原因，进一步评估抗凝治疗与出血风险，谨慎使用抗凝剂。PTE 合并肝素诱导的血小板减少肝素诱导的血小板减少症（Heparin-induced thrombocytopenia，HIT)，是一种免疫介导的药物副作用，在应用普通肝素或低分子肝素过程中出现的以血小板计数降低及栓塞并发症为主要表现的临床综合症。HIT 的确切发病率尚不清楚，美国胸科医师学会总结的数据为 低分子肝素 磺达肝素；女性 男性，女性：男性 2 : 1。2. HIT 的临床表现 血小板减少：
28、最常见，发生于 85%90% 的患者，一般发生在应用肝素后 5 14 天。 血栓形成：有 25% 的患者伴有血栓形成。深静脉血栓形成和 / 或肺栓塞占 17% 55%。 急性全身反应：肌肉僵直、发热、呼吸困难、血压升高、心脏呼吸骤停、DIC 等。 出血：少见。3. HIT 的诊断对于既往或正在使用肝素，血小板计数明显下降，伴或不伴血栓栓塞并发症，均需考虑 HIT 的可能。HIT 的诊断需要进行 4Ts 评分及抗体检测，HIT 抗体检测包括混合抗体 (IgG、IgA、IgM) 检测和 IgG 特异性抗体检测。4Ts 评分：评估 HIT 临床可能性的有效工具将每组所得的分数相加，其预测肝素诱导的血
29、小板减少症发生的可能性：高度可能 68 分；中度可能 45 分；低度可能 3 分 。 4Ts 评分为低度临床可能性，需寻找其他导致血小板减少的原因； 4Ts 评分为中度及高度临床可能性，推荐检测 HIT 抗体。HIT 混合抗体或 IgG 特异性抗体阴性，可除外 HIT； 4Ts 评分为中度及高度临床可能性，IgG 特异性抗体阳性可确诊 HIT。3、PTE 合并 HIT 的抗凝治疗需分两种情况：因 PTE 而使用肝素类药物，然后发生 HIT ；或其他原因使用肝素类药物，发生 HIT 后，引发 PTE。无论哪两种情况，抗凝治疗的原则是类似的。首先立即停用肝素类药物。初始治疗：首选非肝素类胃肠外抗凝
30、药物，阿加曲班或比伐卢定，次选磺达肝葵钠。维持治疗：华法林、磺达肝葵钠（如孕妇可考虑），HIT 早期不推荐应用华法林行初始治疗。当血小板恢复至 150 10 9 个/L 以上时，可启用小剂量华法林。注意胃肠外非肝素抗凝药与华法林重叠至少 5 d，初始剂量建议从小剂量开始，服用华法林期间常规监测 INR，目标范围为 2.03.0。阿加曲班：是一种合成的肽类小分子凝血酶抑制剂，主要通过肝脏清除，肝功能不全患者需减量，而肾功能不全患者无需调整剂量。肝功能正常时输注的速率为 2 /kg/min, 对于肝脏功能异常、心力衰竭、严重全身水肿或心脏外科术后的患者，建议初始输注速率为 0.51.2 /kg/m
31、in，随后每 4 小时根据 APTT 水平调整输注速率，目标 APTT 水平为基线的 1.53.0 倍。对于多脏器功能异常的危重患者合并 HIT 维持剂量为 0.20.5 /kg/min。剂量调整需要充分考虑个体差异及具体情况。比伐芦定：属于直接凝血酶抑制剂，通过肾脏和蛋白酶途径代谢。一般不建议静脉注射负荷剂量，初始维持剂量 0.15 mg/kg/h，维持目标 APTT 水平于基线的 1.52.5 倍或活化凝血时间 (ACT） 300 s。肝肾功能异常者需适当减量。病情稳定及血小板计数 150 x 10 9 /L 或恢复至基线水平情况下，应逐渐过渡到使用华法林。磺达肝葵钠：是一种人工合成的戊糖
32、，是 Xa 因子的抑制剂，不需要常规检测凝血功能，因其主要从肾脏排除，肾功能不全时应根据 CrCI 调整剂量。有研究显示磺达肝葵钠可能为治疗 HIT 另一种有效的抗凝剂，但磺达肝葵钠目前尚未被批准用于 HIT 患者，建议在无法获取上述 2 种直接凝血酶抑制剂时使用。虽证据不足，但妊娠合并急性或亚急性 HIT 患者仍建议使用磺达肝葵钠。用法：治疗剂量一般 510 mg/d 皮下注射。依据体重建议的剂量为：体重 100 kg，10 mg 皮下注射，1 次/d。维生素 K 拮抗剂：PTE 合并 HIT 患者接受非肝素抗凝治疗至血小板计数恢复后，建议转换为华法林维持治疗。维生素 K 拮抗剂可使天然抗凝
33、物蛋白 C 和 S 含量降低比促凝血酶含量的降低更为迅速，加重血液高凝状态，从而诱发皮肤坏死，静脉性肢体坏疽等严重并发症，HIT 急性期应避免使用维生素 K 拮抗剂。4. PTE 合并 HIT 抗凝治疗的疗程HIT 不伴血栓形成，建议抗凝治疗至少 4 周；PTE 合并 HIT，抗凝治疗至少 3 个月，后续根据血栓复发风险和出血风险情况决定是否需要进行延展期抗凝。PTE 合并非肝素诱导血小板减少PTE 合并非肝素诱导血小板减少的处理原则：1、纠正病因首先需要排除肝素诱导血小板减少症，并进一步筛查其他血小板减少的原因，尽量纠正病因。非肝素诱导的血小板减少的常见原因有: 血小板分布异常导致的假性血小
34、板减少：如血液稀释或脾功能亢进时血小板在脾脏内潴留等； 血小板生成障碍：如病毒感染，血液系统疾病：如再障、白血病、化疗后骨髓移植、骨髓增生异常综合征等； 血小板破坏或消耗过多：包括药物、免疫性、感染、DIC、脾功能亢进等因素。2、权衡出血和血栓进展风险，制定个体化治疗策略（1）不合并其他出血风险的 PTE 患者，如果血小板 50 x 10 9 /L，可以继续抗凝治疗；（2）对于血小板 50 x 10 9 /L；使用血小板生成素受体激动剂（尤其在原发免疫性血小板减少症时）；另可尝试减少抗凝药物剂量。 抗凝药物的选择：如果确实已经排除 HIT，患者抗凝药物选择的原则同普通 PTE 患者；但有时临床
35、很难完全排除 HIT 的可能，这时抗凝药物建议按照 PTE 合并 HIT 患者的原则来选择。总结当肺栓塞遇到血小板减少时： 积极筛查血小板减少的病因，制定相应的抗凝治疗策略。 若有肝素接触史，应尽量排除或确定 HIT 的诊断。 PTE 合并 HIT 的患者，首先停用肝素类药物，更换为胃肠外非肝素抗凝药物，首选阿加曲班或比伐芦定，磺达肝葵钠可作为前两者不可获得的替代药物。当血小板恢复，启用华法林，并与胃肠外非肝素抗凝药重叠至少 5 天，直到达到目标 INR。 PTE 合并非 HIT 的血小板减少患者根据血小板减少的原因，并充分权衡血栓进展风险和出血风险后，制定个体化的抗凝治疗策略。肺栓塞合并中重
36、度血小板减少，如何进行抗栓治疗？病例荟萃病例 1：女性，27 岁，主因左侧胸痛伴发热 2 周于 2015-11-17 入院。既往 4 年前发现血小板减少，5 月前查 ANA1:1000，抗 SSA（+）, 明确诊断未分化结缔组织病。自然流产史 1 次。外院 CTPA 提示左肺动脉及分支内血栓形成，PLT 51*109/L，D 二聚体 2.51 mg/L。考虑肺栓塞诊断明确，予以华法林 6 mg 口服。入院后继续华法林钠口服，INR 维持在 1.65-1.85。复查 PLT56*109/L，症状好转出院。病例 2：男性，15 岁，体重 82 kg，主因左下肢肿胀 2 年，胸闷气短 2 月，加重
37、10 天于 2015 年 12 月 28 日入院，2 年前诊断为抗磷脂抗体综合征，规律口服华法林，因肝功能损伤于 1 年前停用。入院前心脏超声提示右房、右室增大，肺动脉高压（PASP97 mmHg）。入院查体：髌骨下 10 cm 处左右下肢腿围周径相差 3 cm，余查体无异常发现。实验室检查：血常规示血小板 54*109/L；D 二聚体 0.66 mg/L, BNP 1240pg/ml；CTPA 示双肺动脉多发充盈缺损，部分呈轨道征，肺动脉增宽，右心增大。入院诊断考虑：肺栓塞，慢性血栓栓塞性肺动脉高压不除外，抗磷脂抗体综合征，继发性血小板减少症。入院后予以依诺肝素 6000iu，q12 h 抗
38、凝，并重叠应用华法林，直到 INR 超过 2 停用依诺肝素，并予利尿、保肝等对症治疗。病情好转出院，院外长期口服华法林，INR 维持在 2-3。病例 3：男性，56 岁，主因胸闷气短伴一过性意识丧失 6 小时于 2015 年 12 月 24 日入急诊。既往下肢静脉曲张病史 40 余年。急诊查体：T 36.9,P 88 次 / 分,R 20 次 / 分,Bp 91/64 mmHg。血小板计数 50*109/L； D 二聚体 10100ng/L；NTProBNP1400pg/ml；超声心动示：右心增大，肺动脉 CTA 示：双肺多发肺栓塞。考虑急性肺栓塞（中高危）诊断明 确。考虑患者血小板低，溶栓治
39、疗出血风险大，予以低分子肝素 6000iu，q12 h，抗凝治疗， 后加用口服华法林，INR 维持在 2-3，病情好转。完善抗核抗体谱、抗心磷脂抗体等相关免疫学指标均阴性。复查血小板计数 87*109/L，目前继续随访中，无血栓及出血事件发生。病例 4：男性，38 岁，体重 79 kg，主因胸部不适、咳痰、痰中带血 2 月于 2015 年 12 月 10 日入院。既往 25 年前发现乙肝携带者，5 年前发现血小板减少，骨髓穿刺诊断特发性血小板减少症，4 年前诊断为门静脉海绵样变、脾大。血常规示：PLT 55*109/L；D-D0.58ug/ml；抗核抗体等相关免疫学指标阴性；胸部 CT 示符合
40、左下肺动脉栓塞表现，予低分子肝素及华法林抗凝、立可君升白细胞治疗。复查 PLT 57*109/L；依诺肝素 4000iuq12 h 抗凝治疗，复查病情相对稳定后转入血管外科行手术治疗门静脉海绵样变，术后加用口服华法林，好转出院，持续口服抗凝药物。病例 5：53 岁，女性，78 kg，主因突发胸痛 14 小时于 2015 年 12 月 28 日入院，既往上下肢静脉曲张病史 20 余年，发病前长时间坐飞机。PLT 12*109/L， D 二聚体 3540ng/mL，BNP442pg/ml，抗心磷脂抗体等相关免疫学指标均阴性。超声心动示右心增大，肺动脉收缩压 49 mmHg。肺动脉 CTA 提示双肺
41、动脉干、右肺下叶动脉及分支多发栓子。肺栓塞（中高危）诊断明确，考虑患者血小板明显降低，为避免 HIT 发生，予以黄达肝葵钠 5 mg，qd 抗凝治疗。患者症状明显缓解，好转出院，口服华法林治疗。文献检索以静脉血栓栓塞症、血小板减少症为关键词于 pubmed、万方等数据库搜索自 2000 年至今文献, 排除 HIT 等 VTE 后各种因素导致的血小板减少症，共 14 例报道（表一）。其中男性 5 例（35.7%），女性 9 例（64.3%）。年龄范围波动于 2280 岁，小于 45 岁者 9 例（64.2%）。导致血小板减少病因：抗磷脂抗体综合征（APS）6 例（42.8%），特发性血小板减少
42、7 例（50%），药物引起血小板减少者 1 例。血栓发生急性期低分子肝素抗凝者 8 例（57.1%）；溶栓治疗者 4 例（28.6%），其中 1 例同时局部溶栓加全身溶栓，4 例均局部溶栓治疗，溶栓治疗的 4 例患者中，2 例（50%）分别于溶栓过程中及溶栓后 1d 出现咯血。下肢深静脉血栓 7 例患者中，2 例（28.6%）行下腔静脉滤器置入治疗。2 例肠系膜静脉血栓致肠段梗死患者均手术治疗，术后肝素抗凝。文献回顾的 14 例患者长期治疗中，9 例（64.2%）口服华法林抗凝，2 例（14.2%）采用新型口服抗凝药物利伐沙班抗凝。有随访资料的 8 例患者中，2 例在溶栓过程中及溶栓后出现咯血
43、，1 例长期治疗过程中发生心肌梗死，5 例无不良事件发生。表 1 文献复习 14 例血小板减少合并静脉血栓栓塞症患者资料讨论VTE 是一种病死率较高的血管疾病，尤其是 PE，其 90 天死亡率可高达 17.4%。有效的抗栓治疗是防治血栓栓塞症致残、致死的重要手段，其主要并发症为出血。在此基础上合并血小板减少症患者出血风险会显著增加，不良事件发生率可增加至 34%，出血事件及出血致死高峰一般发生在 VTE 后 60 至 90 天。文献回顾 14 例患者中有随访资料者 8 例，2 例（25%）分别于溶栓过程中及溶栓后出现咯血。但是本组研究的 5 例患者中，在随访 3 月过程中均无 出血不良事件发生
44、。血小板减少症是临床常见的以凝血功能障碍、出血为特点的一组疾病。常见病因有以下几方面：原发性因素包括特发性血小板减少、MDS 等血液系统疾病，继发性因素包括抗磷脂抗体综合征等自身免疫性疾病、血栓消耗、药物、感染、甲亢等。血小板减少症不仅是一种出血性疾病，同时也是一种血栓前疾病。临床上血小板减少合并 VTE 已有相关报道，血小板降低程度对血栓发病率及长期死亡率具有一定预测作用，肺栓塞患者早期血小板即有下降趋势，可降低约基线值的 20%。其发生机制目前尚未十分明确，研究认为可能与 Anti-GPIX 抗体、Anti-GPIIb-IIIa 抗体或 Anti-CD9 抗体等抗血小板抗体诱导血小板聚集；
45、脾切除、IVIG、达那唑等治疗手段诱发血栓形成及抗磷脂抗体等有关。血小板减少症患者本身出血发生率高，针对 VTE 积极抗凝或溶栓治疗会在此基础上增加其出血风险，因此血小板减少症合并 VTE 患者在治疗上存在相互矛盾。对于此类患者如何选择抗凝剂类型、剂量及使用持续时间，目前尚无统一指南指导临床。肝素治疗血栓栓塞性疾病过程中可诱发肝素诱导的血小板减少症（HIT）发生，一般在肝素使用后 514d，普通肝素（UFH）与低分子肝素（LMWH）发生率并无差异，磺达肝葵钠、人工重组水蛭素及阿加曲班等新型口服抗凝药物发生率则相对较低。研究发现，UFH 出血风险要高于 LMWH。因此，临床上对于血小板减少症合并
46、 VTE 患者，急性期治疗过程中为降低 HIT 发生率、降低出血风险及监测方便性，一般使用 LMWH，而避免 UFH 抗凝。长期治疗则以维生素 K 拮抗剂为主，并且推荐血小板计数恢复正常后才考虑换用口服华法林抗凝。本组研究的 5 例患者，初期抗凝治疗中，3 例采用低分子肝素抗凝，1 例使用黄达肝葵钠抗凝，均长期口服华法林。文献研究的 14 例患者治疗过程中，8 例（57.1%）低分子肝素抗凝，9 例（64.3%）长期口服华法林抗凝。对于次大面积 PE 的患者是否积极溶栓治疗仍存在争议，此类患者积极溶栓获益大小目前尚未明确，需评估其出血及血栓栓塞风险后，确定治疗方案。文献研究 14 例患者中，4 例（28.6%）采用溶栓治疗，其中 1 例同时局部溶栓加全身溶栓，4 例均局部溶栓治疗。溶栓治疗的 4 例患者中，2 例（50%）分别于溶栓过程中及溶栓后 1d 出现咯血。对于血小板减少症治疗主要包括糖皮质激素、静脉用免疫球蛋白、脾切除、免疫抑制剂、化疗、血小板输注等对症治疗，及引起血小板减少症原发病病因治疗。但是由于输注血小板可促进血栓素释放及血栓形成, 此类患者应避免使用 。此类患者预后评估主要包括出血风险、血栓复发率及死亡率。临床治疗过
