1、第 1 期3-氨 基-6-二 氟 甲 基 喹 啉 的 合 成卢 润 轩1，赵 丽 芳1，张 玲1，徐 卫 良2，徐 炜 政1，2*（1.徐州医科大学 药学院，江苏 徐州 2 2 1 0 0 4；2.苏州康润医药有限公司，江苏 苏州 2 1 5 0 0 0）摘 要：对 重 要 中 间 体 3-氨 基-6-二 氟 甲 基 喹 啉 的 合 成 工 艺 进 行 了 研 究，首 次 以 6-喹 啉 甲 酸 为 起 始 原 料，经过 酰 化、二 氟 甲 基 化、溴 化、钯 催 化 偶 联、氨 基 脱 保 护 等 反 应 合 成 了 3-氨 基-6-二 氟 甲 基 喹 啉，总 收 率 3 1.4%。其 结
2、构 经1H N M R、1 3C N M R 和 L C-M S 确 证。关 键 词：3-氨 基-6-二 氟 甲 基 喹 啉；二 氟 甲 基；合 成中 图 分 类 号：O 6 2 6 文 献 标 志 码：A 文 章 编 号：1 0 0 9-9 2 1 2（2 0 2 3）0 1-0 0 4 9-0 5D O I：1 0.1 9 3 4 2/j.c n k i.i s s n.1 0 0 9-9 2 1 2.2 0 2 3.0 1.0 1 1S y n t h e s i s o f 3-A m i n o-6-d i f l u o r o m e t h y l Q u i n o l i
3、n eL U R u n-x u a n1,Z H A O L i-f a n g1,Z H A N G L i n g1,X U W e i-l i a n g2,X U W e i-z h e n g1,2*(1.S c h o o l o f P h a r m a c e u t i c a l S c i e n c e,X u z h o u M e d i c a l U n i v e r s i t y,X u z h o u 2 2 1 0 0 4,C h i n a;2.S u z h o u K a n g r u nP h a r m a c e u t i c a
4、l s I n c.,S u z h o u 2 1 5 0 0 0,C h i n a)A b s t r a c t：T h e s y n t h e s i s o f 3-a m i n o-6-d i f l u o r o m e t h y l q u i n o l i n e u s i n g 6-q u i n o l i n e c a r b o x y l i c a c i d a s t h e s t a r t i n gm a t e r i a l v i a a c y l a t i o n,d i f l u o r o m e t h y l
5、a t i o n,b r o m i n a t i o n,P d-c a t a l y z e d C-N C r o s s-c o u p l i n g a n d d e p r o t e c t i o n w a sr e p o r t e d.T h e s t r u c t u r e o f t h e t a r g e t m o l e c u l a r w a s c o n f i r m e d b y1H N M R,1 3C N M R a n d L C-M S.K e y w o r d s：3-a m i n o-6-d i f l u
6、o r o m e t h y l q u i n o l i n e;d i f l u o r o m e t h y l;s y n t h e s i s作 者 简 介：卢 润 轩（1 9 9 7），女，陕 西 宝 鸡 人，硕 士 研 究 生，研 究 方 向：药 物 化 学（E-m a i l：l r x 5 2 5 5 2 8 1 6 3.c o m）。联 系 人：徐 炜 政，研 究 方 向：药 物 化 学（E-m a i l：x u w e i z h e n g y a h o o.c o m）。收 稿 日 期：2 0 2 2-1 0-2 6医 药 及 中 间 体第 5 3 卷
7、第 1 期2 0 2 3 年 2 月精 细 化 工 中 间 体F I N E C H E M I C A L I N T E R M E D I A T E SV o l.5 3 N o.1F e b.2 0 2 3喹 啉 环 是 活 性 天 然 产 物 和 畅 销 药 物 中 常 见 的结 构 单 元，喹 啉 类 化 合 物 具 有 丰 富 的 生 物 活 性 1，如 抗 疟 疾、抗 炎、抗 糖 尿 病、抗 肿 瘤 2-4 等。二 氟甲 基 化 合 物 具 有 改 良 化 合 物 生 物 活 性 的 性 质 5。在药 物 分 子 中 引 入 二 氟 甲 基 可 以 调 节 药 物 活 性 和
8、 分子 的 亲 脂 性 和 半 衰 期，从 而 增 强 药 物 的 效用 6-9。二 氟 甲 基 氨 基 喹 啉 类 化 合 物 是 重 要 的 药 物合 成 中 间 体 之 一。S H E R E R 等 1 0 在 喹 啉 环 的 8 位 引入 二 氟 甲 基，此 类 化 合 物 属 于 T o l l-l i k e r e c e p t o r s（T L R）拮 抗 剂，用 于 治 疗 免 疫 疾 病，T L R 是 细 胞 病原 体 模 式 识 别 系 统 的 一 部 分，用 于 预 防 各 种 感 染。C H O B A N I A N 等 1 1 在 喹 啉 环 的 3 位
9、引 入 二 氟 甲 基，该 类 化 合 物 属 于 脂 肪 酸 酰 胺 水 解 酶（F A A H）抑 制剂，用 于 治 疗 抑 制 脂 肪 酸 酰 胺 水 解 酶 和 内 源 性 脂肪 酸 酰 胺 增 加 的 疾 病，同 样 在 喹 啉 环 其 他 位 引 入二 氟 甲 基，可 能 有 潜 在 药 理 作 用。因 此，本 文 从喹 啉 的 6 位 引 入 二 氟 甲 基，开 发 一 种 3-氨 基-6-二氟 甲 基 喹 啉 的 合 成 路 线。笔 者 以 6-喹 啉 甲 酸 为 起 始 原 料，经 过 酰 化、二氟 甲 基 化、溴 化、钯 催 化 偶 联、氨 基 脱 保 护 等 多 步反应，
10、得到 3-氨基-6-二氟甲基喹啉。1 实 验 部 分1.1 合 成 路 线合 成 路 线 如 下。第 5 3 卷 精 细 化 工 中 间 体1.2 仪 器 与 试 剂仪 器：A g i l e n t 1 2 0 0 型 高 效 液 相 色 谱 仪-串 联 质谱 仪（美 国 安 捷 伦 科 技 有 限 公 司）、B r u k e r A v a n c e 4 0 0 型 核 磁 共 振 波 谱 仪（德 国 布 鲁 克 仪 器 有 限 公司）、D 2 0 0 4 W 电 动 搅 拌 器（上 海 司 乐 仪 器 有 限 公司）、C C A-2 0 低 温 冷 却 水 循 环 泵（巩 义 市 予
11、 华 有 限公 司）、O S B-2 1 0 0 旋 转 蒸 发 仪（巩 义 市 予 华 有 限 公司）、柱 层 析 硅 胶（1 4 9 7 4 m，青 岛 硕 远 硅 胶 高 新科 技 有 限 公 司）。试 剂：二 乙 胺 基 三 氟 化 硫（D A S T，安 徽 泽 升 科技 有 限 公 司），所 用 试 剂 均 为 分 析 纯。1.3 实 验 步 骤1.3.1 N-甲 氧 基-N-甲 基 喹 啉-6-酰 胺（2）的 合 成5 0 0 m L 三 口 瓶 中，加 入 1 0 0 m L 二 氯 甲 烷，5.0 2 g（2 8.8 m m o l）6-喹 啉 甲 酸（1），加 热 到 3
12、0 3 5，分 批 加 入 5.6 2 g（3 4.6 m m o l）N，N-羰 基 二 咪唑（C D I），加 完 后 混 合 物 继 续 搅 拌 反 应 1 2 h，冷却 到 室 温。在 另 一 个 1 L 的 三 口 瓶 中，加 入 2 0 m L二 氯 甲 烷，同 时 加 4.2 2 g（4 3.2 m m o l）N，O-二 甲 羟胺 盐 酸 盐 和 1 0 0 m L 饱 和 碳 酸 氢 钠 溶 液。将 冷 却 后的 溶 液 加 入 上 述 1 L 三 口 瓶 中，室 温 搅 拌 过 夜。经T L C 监 测 反 应 完 全 后，分 液，水 相 用 C H2C l2萃 取，合 并
13、 有 机 相，并 用 无 水 N a2S O4干 燥，过 滤，浓 缩后，粗 产 品 经 柱 层 析 洗 脱 液 V（石 油 醚）V（乙 酸 乙酯）=1 0 1 得 到 5.0 5 g 棕 黄 色 液 体 即 化 合 物 2，收 率8 0.6%。1H N M R（D M S O-d6，4 0 0 M H z），：8.9 8（d d，J=1.6，4.0 H z，1 H），8.4 9（d，J=7.6 H z，1 H），8.2 8（d，J=1.6 H z，1 H），8.0 7（d，J=8.8 H z，1 H），7.9 2（d d，J=1.6，8.4 H z，1 H），7.6 1（d d，J=4.0，8
14、.0 H z，1 H），3.5 7（s，3 H），3.3 3（s，3 H）；E S I-M S，m/z：2 1 6.1（M+H）+。1.3.2 喹 啉-6-甲 醛（3）的 合 成1 0 0 m L 三 口 瓶 中，加 入 1 5 m L 四 氢 呋 喃、5.0 0 g（2 3.1 m m o l）N-甲 氧 基-N-甲 基 喹 啉-6-酰 胺（2），N2保 护，控 制-1 5 左 右，分 批 加 1.0 5 g（2 7.6 m m o l）氢 化 铝 锂。经 T L C 监 测 反 应 完 全，用 饱 和 氢 氧 化 钠溶 液 淬 灭，乙 酸 乙 酯 萃 取，合 并 有 机 相，并 用 无水
15、N a2S O4干 燥，过 滤，浓 缩 后，粗 产 品 经 柱 层 析纯 化 洗 脱 液 V（石 油 醚）V（乙 酸 乙 酯）=1 0 1 得 到2.8 3 g 棕 黄 色 液 体 即 化 合 物 3，收 率 7 7.5%。1H N M R（D M S O-d6，4 0 0 M H z），：1 0.1 9（s，1 H），9.0 6（d d，J=1.2，4.0 H z，1 H），8.6 6（s，1 H），8.6 1（d，J=8.0 H z，1 H），8.1 5（s，2 H），7.6 8（d d，J=1.2，4.0 H z，1 H）；E S I-M S，m/z：1 5 8.1（M+H）+。1.3.
16、3 6-二 氟 甲 基 喹 啉（4）的 合 成5 0 0 m L 三 口 瓶 中，加 入 4 0 m L 二 氯 甲 烷、4.0 8 g（2 5.8 m m o l）喹 啉-6-甲 醛（3），N2保 护，控 制 0 以下，分 批 加 入 8.7 3 g（5 4.1 m m o l）D A S T，保 持 2 0 搅拌 过 夜，经 T L C 监 测 反 应 完 全，倒 入 冰 中，用 饱 和氢 氧 化 钠 水 溶 液 淬 灭，乙 酸 乙 酯 萃 取，合 并 有 机相，并 用 无 水 N a2S O4干 燥，过 滤，浓 缩 后，粗 产品 经 柱 层 析 纯 化 洗 脱 液 V（石 油 醚）V（乙
17、 酸 乙酯）=2 0 1 得 3.2 4 g 棕 黄 色 液 体 即 化 合 物 4，收 率7 0.1%。1H N M R（D M S O-d6，4 0 0 M H z），：9.0 1（d d，J=1.6，4.4 H z，1 H），8.5 1（d，J=8.0 H z，1 H），8.2 6（d，J=1.2 H z，1 H），8.1 6（d，J=8.8 H z，1 H），7.9 1（d d，J=1.6，8.4 H z，1 H），7.6 3（d d，J=4.0，8.0 H z，1 H），7.2 6（t，J=5 5.6 H z，1 H）；E S I-M S，m/z：1 7 9.1（M+H）+。1.3.
18、4 3-溴-6-二 氟 甲 基 喹 啉（5）的 合 成5 0 0 m L 单 口 反 应 瓶 中，加 入 1 0 0 m L 冰 醋 酸 溶液、5.0 0 g（2 7.9 m m o l）6-二 氟 甲 基 喹 啉（4），于8 0 分 批 缓 慢 加 入 5.4 0 g（3 0.3 m m o l）N-溴 代 琥 珀酰 亚 胺（N B S），经 T L C 监 测 反 应 完 全，旋 干 溶 剂，用 N a2C O3调 p H 至 弱 碱 性，乙 酸 乙 酯 萃 取，合 并 有机 相，并 用 无 水 N a2S O4干 燥，过 滤，浓 缩 后，粗50第 1 期产 品 经 柱 层 析 纯 化 洗
19、 脱 液 V（石 油 醚）V（乙 酸 乙酯）=3 0 1 得 到 5.7 5 g 棕 黄 色 液 体 即 化 合 物 5，收 率8 0.1%。1H N M R（D M S O-d6，4 0 0 M H z），：9.1 7（d，J=2.4 H z，1 H），8.9 6（d，J=2.4 H z，1 H），8.3 0（d，J=8.4 H z，2 H），7.2 6（t，J=5 5.6 H z，1 H）；E S I-M S，m/z：2 5 7.0（M+H）+。1.3.5 叔 丁 基（6-二 氟 甲 基）喹 啉-3-基 氨 基 甲 酸 酯（6）的 合 成1 0 0 m L 三 口 瓶 中，将 5.0 2
20、g（1 9.4 m m o l）3-溴-6-二 氟 甲 基 喹 啉（5）溶 入 3 0 m L 1，4-二 氧 六 环，依次加入 8.0 0 g（2 4.5 m m o l）碳酸 铯、1.5 8 g（1 3.5 m m o l）氨 基 甲 酸 叔 丁 酯（N H2B o c）、0.1 5 g（0.6 m m o l）醋 酸钯、0.5 0 g（0.8 m m o l）4，5-双（二 苯 基 膦）-9，9-二 甲基 氧 杂 蒽（X a n t p h o s）。反 应 瓶 用 N2置 换 3 次，将 混合 液 升 温 至 9 0 搅 拌 反 应，经 T L C 监 测 反 应 完 全后，反 应 液
21、 冷 却 至 室 温，抽 滤，滤 液 旋 干 得 粗 品，粗 品 经 柱 层 析 纯 化 V（石 油 醚）V（乙 酸 乙 酯）=6 1 得 4.6 0 g 白 色 固 体 即 化 合 物 6，收 率 8 0.0%。1H N M R（D M S O-d6，4 0 0 M H z），：9.9 8（s，1 H），8.9 5（d，J=2.4 H z，1 H），8.5 7（s，1 H），8.1 3（s，1 H），8.0 5（d，J=8.4 H z，1 H），7.7 2（d d，J=1.2，8.8 H z，1 H），7.1 8（t，J=5 5.6 H z，1 H），1.5 2（s，9 H）；E S I-M
22、 S，m/z：2 9 5.1（M+H）+。1.3.6 3-氨 基-6-二 氟 甲 基 喹 啉（7）的 合 成5 0 m L 单 口 瓶 中，加 入 5.0 1 g（1 6.9 m m o l）化 合物 6、1 2 m L 甲 醇、1 2 m L 浓 盐 酸，混 合 液 在 常 温 下搅 拌，经 T L C 监 测 反 应 完 全。旋 干 溶 剂，用N a2C O3调 p H 至 碱 性，乙 酸 乙 酯 萃 取，有 机 相 用 无水 N a2S O4干 燥，浓 缩 得 2.9 8 g 粉 色 固 体 即 化 合 物 7，收 率 为 9 0.0%。1H N M R（D M S O-d6，4 0 0
23、 M H z），：8.5 8（d，J=2.4 H z，1 H），7.9 0（d，J=8.4 H z，1 H），7.8 6（d，J=1.6 H z，1 H），7.4 5（d d，J=1.6，8.4 H z，1 H），7.2 6（d，J=2.8 H z，1 H），7.1 8（t，J=5 6 H z，1 H），5.8 9（s，2 H）；1 3C N M R（D M S O-d6，4 0 0 M H z），：1 4 5.4 2，1 4 3.6 4，1 4 2.0 0，1 3 2.3 0，1 2 9.6 8，1 2 4.3 4，1 2 0.3 7，1 1 8.0 0，1 1 5.6 5，1 1 2.7
24、4；E S I-M S，m/z：1 9 5.1（M+H）+。2 结 果 与 讨 论2.1 3-溴-6-二 氟 甲 基 喹 啉（5）合 成 路 线 的 选 择3-氨 基-6-二 氟 甲 基 喹 啉（7）和 3-溴-6-二 氟 甲基 喹 啉（5）均 为 全 新 化 合 物，其 合 成 路 线 未 见 文 献报 道，因 此 设 计 合 适 的 合 成 路 线 非 常 重 要。笔 者对 3-溴-6-二 氟 甲 基 喹 啉（5）合 成 路 线 的 设 计 尝 试了 两 种 方 案，方 案 一 是 以 对 碘 苯 胺 为 原 料，关 环生 成 6-碘 喹 啉，与 格 氏 试 剂 反 应 生 成 6-醛 基
25、 喹 啉，与 D A S T 反 应 生 成 6-二 氟 甲 基 喹 啉（4），再 与 N B S反 应 生 成 3-溴-6-二 氟 甲 基 喹 啉（5），但 前 2 步 反应 收 率 均 过 低，并 且 需 要 高 温 关 环，安 全 性 低，不 利 于 放 大 实 验。方 案 二 为 本 文 合 成 方 法，以 6-喹 啉 甲 酸（1）为原 料，先 与 C D I、N，O-二 甲 羟 胺 盐 酸 盐 生 成 N-甲氧 基-N-甲 基 喹 啉-6-酰 胺（2），经 氢 化 铝 锂 还 原 生成 喹 啉-6-甲 醛（3），再 与 D A S T 反 应 生 成 6-二 氟 甲基 喹 啉（4），
26、经 N B S 溴 化 反 应 生 成 3-溴-6-二 氟 甲基 喹 啉（5）。该 合 成 路 线 经 4 步 反 应，总 收 率 达4 1.2%。与 方 案 一 相 比，该 路 线 不 需 高 温 等 苛 刻 的条 件 且 收 率 更 高，易 于 放 大。2.2 对 氢 化 铝 锂 反 应 条 件 的 选 择在 研 究 中 发 现 温 度 对 该 反 应 影 响 较 大，反 应条 件 同 1.3.2，考 察 不 同 温 度 对 化 合 物 3 收 率 的 影响，结 果 如 表 1。由 表 1 可 知，以 四 氢 呋 喃 为 溶 剂，当 温 度为-2 5 时，反 应 进 行 很 慢，致 使 原
27、 料 在 较 长 时 间卢 润 轩，等：3-氨 基-6-二 氟 甲 基 喹 啉 的 合 成51第 5 3 卷 精 细 化 工 中 间 体内 不 能 反 应 完 全，收 率 仅 6 5%，而 在-5 时，反应 较 为 激 烈，原 料 反 应 完 全，有 少 量 杂 质 产 生，收 率 7 0%。当 温 度 在-1 5 时，反 应 较 为 理 想，杂质 较 少，后 处 理 方 便，收 率 可 达 7 7%。2.3 D A S T 反 应 条 件 的 选 择反 应 条 件 同 1.3.3，二 氯 甲 烷 作 溶 剂，考 察 温度 对 反 应 收 率 的 影 响，结 果 如 表 2。反 应 温 度 是
28、 D A S T 二 氟 甲 基 化 反 应 的 重 要 影 响因 素，由 表 2 可 知，在-1 0 时，收 率 只 有 1 6%，由 于 温 度 过 低 导 致 大 部 分 原 料 未 反 应，升 温 至2 0 反 应，收 率 达 7 0%，当 温 度 继 续 升 高 时，收率 下 降。D A S T 用 量 同 样 也 会 影 响 收 率，因 此 在 二 氯 甲烷 作 溶 剂，温 度 在 2 0 时，考 察 了 D A S T 用 量 对 反应 的 影 响，结 果 如 表 3。由 表 3 可 知，n（D A S T）n（3）=3 1 时，收 率 达7 7%，当 n（D A S T）n（3
29、）3 1时，有 较 多 杂 质 生 成，收 率 也 不 理 想。因 此 确 定 该 反 应 优 化 条 件 为：二 氯 甲 烷 为 溶剂，氮 气 保 护 下，反 应 温 度 为 2 0，D A S T 用 量 为n（D A S T）n（3）=3 1。2.4 溴 代 反 应 条 件 的 优 化溴 代 反 应 容 易 产 生 二 溴 产 物，因 此 需 要 对 N B S单 次 用 量 以 及 添 加 时 间 间 隔 进 行 考 察，由 文献 1 2-1 3 可 知，喹 啉 及 其 异 喹 啉 的 溴 代 反 应 选 定 乙酸 作 溶 剂，反 应 条 件 同 1.3.4，考 察 N B S 总 用
30、 量 和单 次 N B S 用 量 对 化 合 物 5 收 率 的 影 响。由 表 4、表 5 可 知，当 n（N B S 总 用 量）n（4）=0.7 1.0 时，收 率 为 7 0%，增 加 N B S 用 量 至 n（N B S总 用 量）n（4）=0.9 1.0 时，且 n（N B S 单 次 用 量）n（4）=0.0 2 1.0 0 时，收 率 达 8 0%。若 继 续 增 加 总 用量 以 及 单 次 用 量，会 使 收 率 降 低，由 于 其 产 生 二溴 产 物 且 分 离 纯 化 困 难。2.5 B u c h w a l d-h a r t w i g 胺 化 反 应 条
31、件 的 选 择反 应 条 件 同 1.3.5，考 察 了 碱、溶 剂 和 催 化 剂对 化 合 物 6 收 率 的 影 响，结 果 见 表 6。由 表 6 可 知，以 N H2B o c 为 胺 源，X a n t p h o s 为配 体，醋 酸 钯 为 催 化 剂，1，4-二 氧 六 环 为 溶 剂，C s2C O3为 碱 时，收 率 达 8 0%。表 1 温 度 对 化 合 物 3 收 率 影 响T a b l e 1 T h e e f f e c t o f t e m p e r a t u r e o n t h e y i e l d o fc o m p o u n d 3实
32、 验 序 号123温 度/-2 5-1 5-5收 率/%6 57 77 0表 2 温 度 对 化 合 物 4 收 率 影 响T a b l e 2 T h e e f f e c t o f t e m p e r a t u r e o n t h e y i e l d o fc o m p o u n d 4序 号1234567温 度/-2 0-1 001 02 03 03 5收 率/%未 反 应1 62 84 87 05 03 0表 3 D A S T 用 量 对 化 合 物 4 收 率 影 响T a b l e 3 E f f e c t o f D A S T d o s a g
33、e o n t h e y i e l d o f c o m p o u n d 4实 验 序 号1234n（D A S T）n（3）1 12 13 14 1收 率/%4 56 07 77 0表 4 N B S 总 用 量 对 化 合 物 5 收 率 的 影 响T a b l e 4 I n f l u e n c e o f t h e t o t a l a m o u n t o f N B S o n t h e y i e l do f c o m p o u n d 5实 验 序 号123n（N B S 总 用 量）n（4）0.7 1.00.9 1.01.1 1.0收 率/%7
34、08 07 2表 5 N B S 单 次 用 量 对 化 合 物 5 收 率 的 影 响T a b l e 5 I n f l u e n c e o f s i n g l e d o s a g e o f N B S o n t h e y i e l d o fc o m p o u n d 5实 验 序 号123n（N B S 单 次 用 量）n（4）0.0 1 1.0 00.0 2 1.0 00.0 3 1.0 0收 率/%7 48 07 252第 1 期3 结 论首 次 报 道 以 简 单 易 得 的 6-喹 啉 甲 酸 为 起 始 原料，经 过 酰 化、溴 化、二 氟 甲 基
35、化、钯 催 化 偶 联、氨 基 脱 保 护 等 多 步 反 应，得 到 3-氨 基-6-二 氟 甲 基喹 啉，总 收 率 3 1.4%，考 察 了 氢 化 铝 锂 反 应 的 条件，二 氟 甲 基 化 的 反 应 条 件，N B S 用 量 对 3 位 溴 代反 应 的 影 响 以 及 胺 化 反 应 条 件。该 工 艺 路 线 成 本低、收 率 高、易 操 作、安 全 性 高，为 二 氟 甲 基 喹啉 类 化 合 物 的 合 成 提 供 了 一 种 经 济 可 行 的 新 方 法。参 考 文 献：1 M A D A P A S,T U S I Z,B A R A S.A d v a n c
36、e s i n t h e s y n t h e s e s o fq u i n o l i n e a n d q u i n o l i n e-a n n u l a t e d r i n g s y s t e m s J.C u r r e n tO r g a n i c C h e m i s t r y,2 0 0 8,1 2(1 6):1 1 1 6-1 1 8 3.2 M E H N D I R A T T A A S,S A P R A B S,S I N G H C G,e t a l.Q u i n a z o l i n e sa s a p o p t o
37、s i s i n d u c e r s a n d i n h i b i t o r s:a r e v i e w o f p a t e n t l i t e r a t u r e J.R e c e n t P a t e n t s o n A n t i-c a n c e r D r u g D i s c o v e r y,2 0 1 6,1 1(1):2-6 6.3 Y A M A S H I T A M,S A I T O Y,R A H I M A,e t a l.N o v e lf u r o q u i n o l i n o n e s f r o m
38、a n i n d o n e s i a n p l a n t,L u n a s i a a m a r a J.T e t r a h e d r o n L e t t e r s,2 0 2 0,6 1(2 0):1 5 1 8 6 1.4 S H A N G X F,M O R R I S-N A T S C H K E S L,L I U Y Q,e t a l.B i o l o g i c a l l y a c t i v e q u i n o l i n e a n d q u i n a z o l i n e a l k a l o i d s p a r t l
39、 J.M e d i c i n a l R e s e a r c h R e v i e w s,2 0 1 8,3 8(3):7 7 5-8 2 8.5 曾 俊 良,许 志 红,马 军 安.3,4-二 取 代-3-(二 氟 甲 基)吡 唑 类 化合 物 的 构 建 J.有 机 化 学,2 0 2 0,4 0(5):1 1 0 5-1 1 1 6.6 L I N C L A U B,P E R O N F,B O G D A N E,e t a l.I n t r a m o l e c u l a r O H-f l u o r i n e h y d r o g e n b o n d
40、 i n g i n s a t u r a t e d,a c y c l i c f l u o r o h y d r i n s:t h eg-f l u o r o p r o p a n o l m o t i f J.C h e m E u r J,2 0 1 5,2 1:1 7 8 0 8-1 7 8 1 6.7 S E S S L E R C D,R A H M M,B E C K E R S.C F2H,a h y d r o g e n b o n dd o n o r J.J A m C h e m S o c,2 0 1 7,1 3 9:9 3 2 5-9 3 3 2
41、.8 Z A F R A N I Y,S O D-M O R I A H G,Y E F F E T D.C F2H,a f u n c t i o n a lg r o u p d e p e n d e n t h y d r o g e n b o n d d o n o r:i s i t a m o r e o r l e s sl i p o p h i l i c b i o i s o s t e r e o f O H,S H a n d C H3 J.J M e d C h e m,2 0 1 9,6 2:5 6 2 8-5 6 3 7.9 秦 文 兵,陈 嘉 怡,熊 威,
42、等.亲 电 二 氟 甲 基 试 剂 及 其 应 用 研 究 进展 J.有 机 化 学,2 0 2 0,4 0(1 0):3 1 7 7-3 1 9 5.1 0 S H E R E R B R I A N A,B R U G G E R N A D I A,e t a l.P o l y c y c l i c T L R 7/8 a n t a g o n i s t s a n d u s e t h e r e o f i n t h e t r e a t m e n t o f i m m u n ed i s o r d e r s:W O,2 0 1 7 1 0 6 6 0 7 A
43、 1 P.2 0 1 6-1 2-1 6.1 1 C H O B A N I A N H A R R Y,L I N L I N U S S,e t a l.O x a z o l e d e r i v a t i v e su s e f u l a s i n h i b i t o r s o f f a a h:W O,2 0 1 0 0 1 7 0 7 9 A 1 P.2 0 0 9-0 7-3 0.1 2 赵 丽 芳,卢 润 轩,张 玲,等.3-氨 基-6-三 氟 甲 基 喹 啉 的 合 成 J.精 细 化 工 中 间 体,2 0 2 2,5 2(4):4 4-4 8.1 3 晋
44、 浩 文,黄 家 慧,张 玲,等.4-氨 基-7-三 氟 甲 基 异 喹 啉 的 合 成 J.精 细 化 工 中 间 体,2 0 1 9,4 9(3):3 5-3 9.表 6 B u c h w a l d-h a r t w i g 胺 化 反 应 条 件T a b l e 6 B u c h w a l d-h a r t w i g a m i n a t i o n r e a c t i o n c o n d i t i o n s碱K2C O3K3P O4C s2C O3C s2C O3C s2C O3C s2C O3溶 剂1，4-二 氧 六 环1，4-二 氧 六 环1，4-二
45、氧 六 环N，N-二 甲 基 甲 酰 胺甲 苯1，4-二 氧 六 环催 化 剂P d（O A c）2P d（O A c）2P d（O A c）2P d（O A c）2P d（O A c）2P d（d p p f）C l2收 率/%3 34 58 05 67 27 0 8 史 鑫 霞.过 渡 金 属 催 化 C-H 官 能 团 化 构 建 异 喹 啉 及 2-氨 基 吲哚 衍 生 物 研 究 D.杭 州:杭 州 师 范 大 学,2 0 1 9.9 Z H A O Y,L U O M,L I Y,e t a l.E f f i c i e n t s y n t h e s i s o f i s
46、 o q u i n o l i n e sb y A g N O3-c a t a l y z e d s e q u e n t i a l i m i n a t i o n-a n n u l a t i o n o f 2-a l k y n y l a l d e h y d e s w i t h a m m o n i u m b i c a r b o n a t e J.C h i n J C h e m,2 0 1 6,3 4:8 5 7-8 6 0.1 0 C U I H,B A I J K,A I T Y,e t a l.S e l e c t i v e p h o
47、 s p h o r a n a t i o n o fu n a c t i v a t e d a l k y n e s w i t h p h o s p h o n i u m c a t i o n t o a c h i e v ei s o q u i n o l i n e s y n t h e s i s J.O r g L e t t,2 0 2 1,2 3:4 0 2 3-4 0 2 8.1 1 Z I Q X,L I M Y,C O N G J L,e t a l.S u p e r-e l e c t r o n-d o n o r 2 a z a a l l y
48、 la n i o n s e n a b l e c o n s t r u c t i o n o f i s o q u i n o l i n e s J.O r g L e t t,2 0 2 2,2 4:1 7 8 6-1 7 9 0.1 2 S U N K,L I G,L I Y,e t a l.O x i d a t i v e r a d i c a l r e l a y f u n c t i o n a l i z a t i o nf o r t h e s y n t h e s i s o f b e n z i m i d a z o 2,1-a i s o q
49、 u i n o l i n-6(5 H)-o n e s J.A d v S y n t h C a t a l,2 0 2 0,3 6 2:1 9 4 7-1 9 5 4.1 3 袁 园.通 过 自 由 基 C-H 键 活 化 合 成 官 能 团 化 的 喹 啉、异 喹 啉 D.扬 州:扬 州 大 学,2 0 2 1.1 4 B U C H M A N M,F A R N E Y E P,G R E S Z L E R S N,e t a l.L i t h i o a r e n ec y c l i a c y l a t i o n a n d P d-c a t a l y z e
50、 d a m i n o e t h y l a t i o n/c y c l i z a t i o n t oa c c e s s e l e c t r o n i c a l l y d i v e r s e s a t u r a t e d i s o q u i n o l i n e d e r i v a t i v e s J.J O r g C h e m,2 0 2 2,8 7:7 7 6 7 8 9.1 5 高 亚 年,张 梦 烨,钱 海 燕,等.室 温 条 件 下 无 溶 剂、无 催 化 剂、绿色 快 速 合 成 8-芳 基-5,7,7-三 氰 基 异 喹 啉
