1、血小板与肿瘤相关性研究进展 李晶晶 钟春生 蚌埠医学院附属蚌埠市第三人民医院肿瘤内科 摘 要： 恶性肿瘤患者常伴随血液系统的高凝状态, 外周血血小板计数明显增高, 而且有大量研究表明血小板与肿瘤的生长、转移密切相关, 它可以帮助肿瘤细胞逃脱免疫系统的识别、攻击杀伤, 帮助肿瘤细胞存活、转移扩散。恶性肿瘤患者发生血栓的风险比正常人高, 严重影响患者生活质量、缩短患者生命, 血小板计数增高常常提示预后差。因此临床上应用抗血小板药物治疗恶性肿瘤、抑制肿瘤转移扩散前景广阔, 本文就血小板与肿瘤关系的研究进展综述如下。关键词： 血小板; 肿瘤; 转移; 作者简介：李晶晶 (1991-) , 女, 安徽阜
2、阳人, 在读硕士研究生, 主要从事肿瘤内科治疗研究。E-mail:作者简介：钟春生 (1960-) , 男, 安徽合肥人, 主任医师, 硕士生导师, 主要从事肿瘤的临床诊治研究。收稿日期：2017-03-30Research progress on the correlation of platelets and tumorLi Jingjing Zhong Chunsheng Department of Oncology, the Third Peoples Hospital of Bengbu, Affiliated to Bengbu Medical College; Abstract：
3、 Malignant tumor patients are often accompanied by hypercoagulability of the bolld system, peripheral blood platelet count is significantly increased, and there are a large number of studies have shown that platelet is closely related to tumor growth and metastasis, it can help tumor cells escape id
4、entification, destruction of the immune system, and help tumor cells survive, metastatic spread. The risk of thrombosis in patients with malignant tumor is higher than the normal people, which seriously affect the quality of life and shorten the lives of patients, thrombocytosis often indicates poor
5、 prognosis. Therefore, the clinical application of antiplatelet drugs in the treatment of malignant tumor, inhibition of tumor metastasis has promising prospects, thus we review the research progress of platelet and tumor relations as follows in this paper.Keyword： platelets; tumor; metastasis; Rece
6、ived： 2017-03-30关于血小板与肿瘤关系的研究最早可以追溯到 1865 年, Trousseau 的研究报道了癌症患者合并血栓、血栓性静脉炎, 首次描述了二者之间可能存在临床联系, 此后, 越来越多的研究发现在恶性肿瘤患者血常规检查中血小板计数增高比较常见, 而且对于处于肿瘤进展期、晚期的患者此现象更多见1。Gonzalez Barcala FJ 等2的研究更是将血小板计数增多作为评估肺癌预后的危险因素。因此血小板有希望成为新的肿瘤标记物, 帮助预测肿瘤发生、发展、转移以及预后。1 恶性肿瘤患者的外周血血小板计数血小板是具有生物活性的小块胞质, 它来源于成熟巨核细胞胞质的裂解脱落,
7、 对机体生理性和病理性的止血、血栓形成、炎症反应、伤口愈合等过程的实现意义重大。关于血小板计数升高标准, 目前尚未达成统一定论, 比如在 Cho DS等人3的研究中, 就以外周血血小板计数38010/L 作为男性患者血小板升高标准进行统计分析, 而女性患者则以血小板计数37010/L 为增多标准。有研究显示大约 20%30%的卵巢恶性肿瘤患者存在血小板计数增多4,5, 而在晚期卵巢癌患者中, 其增高可达 42.9%6。马伟达等7对 156 例胃癌患者与 52例健康体检者血小板计数进行分析比较, 发现与健康者血小板计数水平相比, 胃癌患者血小板计数常增高, 并且血小板计数增高与胃癌的淋巴结及血行
8、转移、临床分期相关, 胃癌临床分期达 III 期、IV 期患者的血小板计数高于 I 期, 有大量类似研究也得出同样结论8。然而这种现象发生机制仍难以捉摸, 可能有以下几个方面原因: (1) 促血小板生成因子可由肿瘤细胞产生, 它能刺激多能干细胞, 促进骨髓巨核细胞集落形成, 使血小板增多。 (2) 在肿瘤患者血液循环中, 白介素 (interleukin, IL) 1、IL3、IL6、肿瘤坏死因子 (TNF) 等促进骨髓增殖的细胞因子增多。Stone RL 等9的研究提示, IL6 使肝脏分泌血小板生成素 (thrombopoietin, TPO) 增多, 而卵巢肿瘤细胞可分泌 IL6, 产生
9、的增多的 TPO 作用骨髓, 从而血小板生成增多。 (3) 代偿性的血小板增多:恶性肿瘤为一种慢性消耗性疾病, 由肿瘤引起的慢性失血、营养不良、组织坏死等现象较常见, 机体为了弥补修复损伤, 需要骨髓巨核细胞代偿性增生产生更多的血小板, 而且肿瘤细胞能使血小板聚集、释放功能增强, 导致其消耗利用增多。 (4) 转化生长因子 (transforming growth factor, TGF) 等因子可由增多的血小板释放, 它们能直接刺激某些肿瘤细胞的生长, 增殖的肿瘤组织又可分泌更多的促进骨髓巨核细胞生成的刺激因子, 从而形成一个恶性循环。2 恶性肿瘤患者的血小板聚集能力研究显示恶性肿瘤患者不仅
10、外周血血小板计数常明显增高而且其聚集能力也明显增强, 早在 1962 年 Gasic 等人就做了一个实验, 他们成功通过肿瘤细胞的作用实现了血小板聚集。血小板之间互相黏着的过程即为血小板聚集, 它参与生理性或病理性的止血, 而且它属于凝血的过程。二磷酸腺苷 (ADP) 、去甲肾上腺素、血清素等能够诱导血小板聚集的物质存储在血小板致密小体中, 这些物质和血小板相互作用, 诱导血小板聚集, 然而聚集的血小板又可大量释放这类物质, 增多的诱导血小板聚集物质能扩大聚集反应, 引起其它血小板聚集。浆膜微泡 (microvesicles, MVs) 中含有组织因子 (tissue factor, TF)
11、, TF能促进血小板活化及血栓形成, 而许多类型的肿瘤细胞可以释放 MVs10。在肿瘤微环境中, 肿瘤细胞能诱导血小板聚集 (tumor cell induced platelet aggregation, TCIPA) 使血小板聚集能力增强, 比如有研究在小鼠膀胱癌 MBT-2 细胞系和人类膀胱癌 SCa BER 细胞系表面发现了内源性血小板凝集诱导因子Aggrus (又称为 Podoplanin) 的表达, 血小板表面存在的 C 型凝集素受体-2 (C-type lectin-like receptor, CLEC-2) 与 Aggrus 结合, 能促进血小板活化、聚集以及肿瘤进展, 若抑
12、制 MBT-2 细胞和 SCa BER 细胞上 Aggrus 的表达可以减弱血小板聚集和形成肺部转移的能力11。练练等12的研究发现, 在乳腺癌MCF-7 细胞诱导血小板聚集过程中, 可能有 GP IIb/IIIa-、ADP-和 GP Ib-IX-这 3 条血小板活化途径共同参与, 而 TXA2-活化途径不起重要作用。总之在不同类型肿瘤细胞中最常见的血小板活化途径是 ADP-、TXA2-、GP IIb/IIIa-和GP Ib-IX-, 活化的血小板其聚集能力大大增强, 更易形成癌栓, 癌栓栓塞脏器引起功能障碍、衰竭, 甚至危及生命, 严重缩短肿瘤患者寿命, 而且形成的癌栓能阻碍肿瘤细胞的去路,
13、 使之阻塞于血管, 利于肿瘤细胞定植生存。3 血小板与肿瘤转移恶性肿瘤细胞的转移是导致患者死亡的主要原因, 大约 90%的患者因肿瘤转移死亡13, 抑制肿瘤细胞的转移是病人治疗过程中的重大挑战, 人们进行了大量实验及研究探索肿瘤转移机制, 1878 年 Billroth 的研究认为血栓中存在的肿瘤细胞在血栓裂解后释放到身体其它部位是转移的关键, 到 1958 年 Wood 等人的研究发现癌细胞血行转移的前提条件是血栓形成。肿瘤转移是一个复杂的过程, 包括了肿瘤细胞从原发病灶脱落、进入循环、输送到身体不同部位、在血管壁表面停留然后透过管壁到达特定组织、器官。肿瘤细胞、宿主微环境及靶器官三者共同参
14、与肿瘤转移。3.1 血小板对肿瘤血管生成的促进作用血管生成不仅是机体正常生长所必须的, 而且许多疾病的发生、发展也需要它的参与, 尤其是肿瘤的生长和转移。原有微血管是血管生成的基础, 以出芽或其它方式在原血管上生成新血管14, 因此原微血管的完整必然会出现不同程度的损坏, 可能因血管损坏出现血管内物质的外渗甚至发生出血, 此时血小板就会及时到达血管损坏部位止血、维护毛细血管的完整, 由此可见血小板与血管生成之间存在密切联系。肿瘤组织恶性增殖生长速度快、对营养需求高, 需要新生血管建立自己的供血系统, 为其提供营养和氧气。人们认为可能有多种参与血管生成的调节因子存储在血小板中, 并进行了大量实验
15、研究, 发现确实如此, 这些调节因子大多数储存在血小板的 颗粒中15, 包括促进血管生成的调节因子如血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 等, 及抑制血管生成的调节因子, 如血管内皮抑素 (endostatin) 、血小板反应蛋白 (thrombospondin) 等, 而且这些调节因子对于肿瘤血管的调节作用也被实验证实16。当多种刺激作用于血小板时, 血小板即发生活化, 然后大量血管生成调节因子从 颗粒释放出来, 调节血管生成, 而许多类型的肿瘤细胞能活化血小板17,18。VEGF 在血小板活化后释放, 然后与内皮细胞上存在的
16、血管内皮生长因子受体 (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) 结合, 有研究表明 VEGF 通过信号通路 Akt/ERK 抑制本构泛素化, 快速诱导 VEGFR-1 累积到内皮细胞, VEGFR-1 主要存在于内皮细胞细胞核, 同时还可通过 JNK-c-Jun 信号通路介导下调 VEGFR-2, VEGFR-1 对内皮细胞的生存至关重要, 而 VEGFR-2 对调节毛细血管管道的形成意义重大19。一般情况下 VEGFR-2 的表达在健康成人血管中是比较低的, 而在病态性血管生成时, 其表达则明显增高, 病态性血管生成的主要步骤即
17、是 VEGF 与 VEGFR-2 结合20。因此有研究认为可以研发出一种专门针对血管内皮细胞的疫苗来防治肿瘤21。在正常情况下血小板释放的促进血管生成的调节因子与抑制血管生成调节因子之间处于相互平衡的状态, 但是在肿瘤患者中, 二者之间的平衡则被打破, 促进血管生成作用占主导地位, 可能与肿瘤作用于血小板的蛋白酶激活受体有关。血小板不仅在调节肿瘤血管生成中意义重大, 而且研究显示, 它还可以维持肿瘤血管的完整性, 保护肿瘤血管, 防止肿瘤内出血22。肿瘤细胞进入血管然后顺着血液循环到达全身其他部位这个过程即是肿瘤的血行转移, 血小板促进血管生成、保护血管, 因此它对肿瘤细胞血行转移意义重大。此
18、外 5-羟色胺 (5-hydroxy tryptamine, 5-HT) 是由肠嗜铬细胞分泌然后进入消化道和血液循环的, 血小板不能合成 5-HT, 但分泌到血液循环中的 5-HT 可以被血小板利用储存到其致密颗粒中, 当受刺激活化后即会释放。5-HT 有增加血管通透性的功能, 循环肿瘤细胞 (circular tumor cells, CTCs) 则更易于穿过血管发生侵袭和转移23。肿瘤血管生成还需要骨髓源性前体细胞 (bone marrow-derived progenitor cells, BMDCs) 的参与, BMDCs 有多种类型, 其中以内皮细胞来源的前体细胞 (endothel
19、ial progenitor cells, EPCs) 为主, 如VEGFR2、VEGFR2 等, BMDCs 到达新生血管部位即为动员和归巢, 随后分化成熟, 参与生成新生血管。有研究显示在肝细胞癌进展转移中 BMDCs 就起了重要作用, 各种不同类型的 BMDCs 共同协同作用促进肝细胞癌生长、侵袭24。然而细胞外基质与 BMDCs 不能直接黏附, 必须在血小板黏附分子 P-选择素 (P-selectin) 的介导下才能相互黏附, 促进肿瘤新生血管增生。虽然肿瘤新生血管丰富, 但是它与正常血管相比, 内皮细胞不完整、更新速度快、管壁薄、缺乏神经肌肉组织、基膜少、通透性大、容易损伤, 肿瘤细
20、胞易渗出形成 CTCs 发生转移。3.2 血小板对癌栓形成的影响恶性肿瘤患者血小板计数增多、聚集能力明显增强, 利于形成癌栓及肿瘤细胞-血小板聚集体。癌栓可发生在大小动静脉、淋巴管、微循环等, 癌栓形成不仅需要血小板参与, 还需要多种黏附分子参与, 其中不可或缺的有 P-选择素和整合素。P-选择素即 CD62p, 是一种黏蛋白型糖蛋白黏附受体, 能够对含唾液酸化 Lewis 结构进行识别, 主要位于血小板 颗粒膜上, 也出现在巨核细胞、血管内皮细胞的 Weibel-Palade 小体膜上。同时它也是血小板活化标志, 对血小板和肿瘤细胞之间黏附作用进行调节, 促进肿瘤生长侵袭及癌栓的形成25。P
21、-选择素在受到刺激后能够识别肿瘤细胞上的 P-选择素糖蛋白 1 (P-selectin glycoproteinlig and 1, PSGL-1) 及糖脂分子的糖配体, 然后与之结合, 直接捕获 CTCs 形成癌栓, 所以有研究认为可以应用 PSGL-1 的类似物与 P-选择素结合, 抑制 P-选择素的作用, 对于治疗血栓疾病、肿瘤等可能是一种有效的方法26。血小板表面可以表达多种整合素, 如整合素 II b3、21、51、61 等, 它们对调节血小板与肿瘤细胞之间相互作用、促进肿瘤细胞转移意义重大。有研究通过体内和体外实验证实, 血小板可以依赖整合素 61 的作用直接与肿瘤细胞上表达的解聚
22、素金属蛋白酶 9 (adisintegrin and metallopeptidase domain 9, ADAM9) 结合, 实现血小板与肿瘤细胞之间相互黏附, 促进血小板活化、肿瘤细胞远处扩散、癌栓形成27。此外血小板表面的受体 CLEC-2 与肿瘤细胞表达的 Aggrus 结合, 能诱导血小板聚集, 从而促进癌栓形成11。血小板微粒 (platelet microparticle, PMP) 具有很强的促凝作用, 它由血小板活化后释放, 与癌栓形成、肿瘤血管生成、转移关系密切28。组织因子 (tissue factor, TF) 在信号转导、炎症、肿瘤生长和转移中有重要作用, 在多种肿
23、瘤细胞中异常表达, 它与因子 VII/VIIa 结合后血液凝固级联反应被激活, 促进血栓形成29。3.3 血小板对肿瘤细胞的保护作用肿瘤细胞必须先存活才能形成转移, 然而肿瘤细胞进入血液循环后会受到机体防御系统攻击, 比如血液流动产生机械力量及机体免疫系统 (包括巨噬细胞、NK 细胞) 的杀伤, 所以肿瘤细胞必需逃脱这些攻击才能存活、实现肿瘤转移进展30。自然杀伤细胞 (natural killer cell, NK) 能识别发现肿瘤细胞并将其杀伤, 而且能作用于已形成的微转移癌栓31。研究发现, 凝血因子如血小板、纤维蛋白原等可能有保护肿瘤细胞逃脱 NK 细胞识别和杀伤的作用, 因活化后的血
24、小板能产生凝血酶, 而纤维蛋白原在凝血酶作用下可于肿瘤细胞周围凝集, 从而产生一层保护罩, 使其免受 NK 细胞杀伤。活化的血小板与血管内皮细胞、肿瘤细胞在多种黏附分子 (VWF、P-选择素等) 作用下相互黏附聚集, 形成瘤细胞-血小板聚集体, 耐受血流剪切力 (shear force) 冲击32。恶性肿瘤细胞可被血小板包围, 形成物理屏障, 使 NK 细胞不能直接接触肿瘤细胞33, 而且肿瘤细胞外包围的血小板属于机体的正常细胞, 能降低其免疫原性, 使之更易存活。此外, 血小板分泌的转化生长因子- (transforming growth factor, TGF-) , 它能通过减少 NK
25、细胞动员作用抑制其对肿瘤细胞的杀伤34, 而且越来越多证据表明, TGF- 在肿瘤细胞向侵袭性表型转化中至关重要, 即上皮间质样转化 (epithelial-mesenchymal-like transition, EMT) , 这是肿瘤转移的重要步骤35。4 抗血小板治疗血小板在肿瘤转移发展中起着至关重要的作用, 与肿瘤细胞所显示的异质性相反, 血小板是相对不变的, 因此抗血小板治疗是一种潜在的、有前途的治疗肿瘤的途径, 一些实验结果表明应用抗血小板药物对改善肿瘤患者的生活质量, 延长生存期有一定的作用, Rothwell PM 等36的研究表明恶性肿瘤患者每日服用抗血小板药物阿司匹林能降低
26、死亡风险, 因此临床上应当重视应用抗血小板药物的作用。抗血小板药物种类众多: (1) 抑制血小板花生四烯酸 (AA) 的药物, 如阿司匹林, 它能抑制环氧化酶, 阻止血小板 AA 衍变为血栓素 A2 (TXA2) , 一定程度上能延缓肿瘤细胞生长和转移。 (2) 潘生丁等增加血小板内环腺苷酸 (c AMP) 和腺苷含量的药物, 抑制血小板磷酸二酯酶 (PDEs) , 还能抑制 TXA2。 (3) 阿西单抗等抗血小板膜特异受体的药物, 它作用于血小板膜 GP IIB/IIIA 受体。 (4) 凝血酶抑制剂, 凝血酶能够激活血小板, 因此理论上可通过抗凝血酶的作用来抑制肿瘤转移, 如水蛭素37。肝
27、素能够通过抑制黏附分子 P-选择素的作用, 抑制肿瘤转移38。 (5) 具有抗血小板功能的其它类型药物, 如一氧化氮 (NO) 和前列环素等。有实验认为可以利用脂质体纳米粒子携带血小板抑制剂替格瑞洛, 进入肿瘤组织特异性抑制与肿瘤相关的血小板功能, 载药纳米粒子 (CREKA-Lipo-T) 积极结合肿瘤血管微血栓和局部释放替格瑞洛, 阻断血小板释放 TGF-, 抑制肿瘤细胞向侵袭性表型转化, 而且无明显不良反应及出血等并发症。因此, 靶向纳米材料为抗血小板药物的安全有效传递提供了新的策略39。5 总结及展望关于血小板增高与恶性肿瘤关系的研究至今已有 100 多年的历史, 研究表明活化的血小板
28、通过多种途径促进肿瘤生长、转移侵袭, 血小板计数作为血液常规检查中的一项, 操作方便易行。据统计晚期肿瘤患者的第二大死亡诱因就是血栓形成, 而且恶性肿瘤患者发生静脉血栓栓塞 (venous thromboembolism, VTE) 的风险是正常人的四倍10, 严重影响其生活质量、缩短生存期限。关于血小板如何促进肿瘤生长、转移的研究有待进一步深入, 同时也需要加强在临床上应用抗血小板药物治疗恶性肿瘤的实施以及疗效评估。综上所述, 血小板与肿瘤之间关系密切, 为肿瘤转移提供了新的依据, 因此可以通过外周血血小板计数来推断恶性肿瘤患者预后40, 并且抗血小板治疗有广阔的应用前景, 有望成为抗肿瘤转
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