glp的历史_现状及发展[1].pdf

1、36 第 2 期 (总 第 52 期 ) 重 庆 中 草 药 研 究 二 OO 五 年 十 二 月GLP的 历 史 、 现 状 及 发 展丁 季 春(重 庆 市 中 药 研 究 院 重 庆 400065)安 全 、 有 效 、 可 控 是 新 药 研 究 开 发 中 需 要 明 确 的 三 个 基 本 问 题 , 其 中 临 床 前 安 全 性 评 价 是 决 定 新 药 能 否 进 入 临床 试 验 的 关 键 因 素 之 一 。 临 床 前 安 全 性 评 价 的 目 的 是 提 供 新 药 对 人 类 健 康 危 害 程 度 的 科 学 依 据 ,预 测 上 市 新 药 对 人类 健 康

2、 的 危 害 程 度 。 临 床 前 安 全 性 评 价 研 究 的 质 量 直 接 关 系 到 人 民 用 药 的 安 全 , GLP的 建 立 就 是 为 了 确 保 实 验 资 料的 真 实 、 完 整 和 可 靠 。 保 障 人 民 的 用 药 安 全 。 本 文 将 对 GLP的 发 展 情 况 和 动 向 进 行 论 述 。1 GLP的 概 念 和 目 的1. 1 名 称 :英 文 : Good Laboratory Practice ( GLP) forNon - clinical中 文 :药 品 非 临 床 研 究 质 量 管 理 规 范非 临 床 研 究 优 良 实 验 质

3、量 管 理 规 范非 临 床 优 良 实 验 研 究 管 理 规 范1. 2 目 的 :为 了 提 高 药 品 非 临 床 安 全 性 评 价 研 究 的 质量 , 确 保 实 验 资 料 的 真 实 性 、 完 整 性 和 可 靠 性 ,保 障 人 民 用 药 安 全 。1. 3 种 类 :1. 3. 1 人 用 药 品1. 3. 2 兽 用 药 品 、 农 药 、 饲 料 添 加 剂 、 有 毒 物 质等 。1. 4 范 围 :适 用 于 非 临 床 安 全 性 评 价 研 究 。2 GLP的 由 来 及 国 外 形 成 过 程2. 1 GLP的 形 成 背 景随 着 第 二 次 世 界

4、大 战 的 结 束 , 以 欧 美 等 先进 国 家 为 中 心 的 产 业 复 兴 及 现 代 化 , 大 量 的 化学 物 质 涌 入 人 类 生 活 的 社 会 环 境 中 , 伴 随 产 业的 发 展 所 带 来 的 公 害 问 题 也 逐 渐 的 明 显 化 、 深刻 化 。 在 二 十 世 纪 五 十 - 六 十 年 代 西 德 制 药 企业 研 制 开 发 的 一 种 催 眠 药 , 由 于 欧 洲 大 量 孕 妇服 用 “ 反 应 停 “ 而 造 成 近 万 名 胎 儿 畸 形 (海 狗肢 ) ,这 是 著 名 的 “反 应 停 “事 件 。 以 “反 应 停 “为代 表 的

5、“历 史 上 的 十 大 药 害 事 件 “震 惊 全 球 。几 十 年 过 去 了 , 全 世 界 从 事 药 物 研 究 的 科技 人 员 至 今 不 能 忘 记 , 并 以 此 事 作 为 警 钟 长鸣 。反 应 停 事 件 后 , 世 界 各 国 开 始 重 视 临 床 前的 实 验 研 究 。 美 国 议 会 对 医 药 品 规 范 问 题 十 分重 视 , 从 1974 年 开 始 美 国 的 国 会 参 议 院 检 查 了FDA的 新 药 评 审 情 况 , 1975 年 FDA检 查 了 几 家大 药 厂 的 资 料 ,发 现 了 许 多 问 题 严 重 又 普 遍 。2. 2

6、 存 在 的 主 要 问 题 :2. 2. 1 实 验 设 施 条 件 差2. 2. 2 原 始 记 录 不 全 面 、 不 准 确 、 无 签 名 和 日期 、 报 告 与 原 始 记 录 不 一 致2. 2. 3 实 验 方 案 不 合 理 及 不 按 照 方 案 实 施2. 2. 4 实 验 动 物 无 恰 当 的 编 号 、 濒 死 动 物 未 做病 理 检 查2. 2. 5 技 术 人 员 未 进 行 培 训2. 2. 6 管 理 者 缺 乏 对 工 作 人 员 的 有 效 监 督 、 未对 实 验 资 料 进 行 认 真 审 查2. 2. 7 实 验 室 规 章 制 度 不 严 不

7、 全2. 2. 8 不 重 视 实 验 动 物 的 饲 养 管 理2. 2. 9 资 料 缺 乏 准 确 性 和 完 整 性由 此 美 国 国 会 重 视 , FDA 紧 张 。 国 会 拨 专款 ,成 立 了 GLP专 家 委 员 会 。2. 3 GLP的 形 成 过 程1972 年 10 月 20 日 :新 西 兰 在 “实 验 室 注 册法 “中 最 先 提 出 这 一 概 念 ;37二 OO 五 年 十 二 月 重 庆 中 草 药 研 究 第 2 期 (总 第 52 期 )1973 年 3 月 27 日 : 丹 麦 提 出 了 “ 国 家 实 验理 事 会 法 案 ;1975 年 PM

8、A(美 国 制 药 企 业 联 合 会 ) 制 定了 企 业 GLP草 案 ;1976 年 11 月 :美 国 开 始 试 行 GLP规 范 ;1978 年 12 月 22 日 : 美 国 作 为 联 邦 法 规 颁布 ;1979 年 6 月 20 日 :美 国 作 为 联 邦 法 规 正 式生 效 ,84 年 进 行 了 修 订 完 善 ;1979 年 - 1980 年 间 , 欧 共 体 制 定 了 关 于 实施 GLP的 原 则 性 文 件 。1981 年 4 月 1 日 : 日 本 厚 生 省 制 定 的 GLP规 范 , 正 式 生 效 。 并 在 82 年 、 88 年 进 行 了

9、 修 订和 完 善 。1983 年 :欧 洲 国 际 经 合 组 织 (OECD)开 始 实施 GLP。英 、 德 、 法 、 荷 、 意 大 利 、 瑞 士 、 韩 国 等 相 继 实施 各 自 的 GLP。3 我 国 GLP的 发 展 概 况3. 1 历 史1985 年 以 前 , 我 国 新 药 申 报 要 求 有 毒 理 学实 验 资 料 。 1985 年 7 月 1 日 ,我 国 实 施 中 华 人民 共 和 国 药 品 管 理 法 。 根 据 药 品 管 理 法 有 关新 药 审 批 的 规 定 ,卫 生 部 制 定 并 发 布 了 新 药 审批 办 法 。 该 办 法 对 毒 理

10、 学 评 价 作 出 了 要 求 。1993 年 7 月 正 式 颁 布 了 由 中 国 药 学 会 、 中国 药 理 学 会 有 关 专 家 编 写 的 新 药 (西 药 ) 临 床前 研 究 指 导 原 则 。虽 然 我 国 在 新 药 审 批 方 面 制 定 了 新 药 毒 理学 研 究 指 导 原 则 , 但 对 毒 理 试 验 全 过 程 进 行 质量 监 督 管 理 还 不 规 范 , 新 药 审 评 中 毒 理 试 验 资料 的 质 量 不 高 。 为 了 提 高 新 药 安 全 性 的 质 量 ,保 证 人 民 群 众 用 药 安 全 , 使 我 国 的 新 药 安 全 性评

11、价 研 究 符 合 国 际 规 范 , 我 国 决 定 经 过 国 外 考察 和 国 内 多 次 研 讨 会 后 , 1993 年 12 月 11 日 由国 家 科 委 发 布 了 药 品 非 临 床 研 究 质 量 管 理 规定 (试 行 ) , 1994 年 1 月 1 日 开 始 试 行 。 1996年 8 月 6 日 国 家 科 委 又 印 发 了 药 品 非 临 床 研究 质 量 管 理 规 定 实 施 指 南 (试 行 ) 和 执 行 情 况验 收 检 查 指 南 (试 行 ) 。 国 家 科 委 颁 布 的 GLP在 一 定 程 度 上 推 动 了 我 国 GLP 的 发 展 ,

12、 但 我 国的 GLP 处 于 推 行 、 指 导 和 推 荐 阶 段 , 并 未 正 式执 行 ,也 没 有 监 督 检 查 。 由 于 种 种 原 因 ,我 国 的GLP 未 能 得 到 很 好 的 推 广 和 实 施 ,进 展 缓 慢 。3. 2 现 状1998 年 6 月 , 国 家 药 品 监 督 管 理 体 制 进 行了 重 大 改 革 ,成 立 了 国 家 药 品 监 督 管 理 局 ,包 括GLP 在 内 的 所 有 药 品 监 督 管 理 法 规 进 行 了 执 法主 体 的 转 移 , GLP由 国 家 药 品 监 督 管 理 局 安 全监 管 司 研 究 监 督 处 主

13、管 。 理 顺 了 管 理 体 制 , 为GLP 的 发 展 创 造 了 条 件 。 在 研 究 监 督 处 的 组 织领 导 下 , 1998 年 8 月 召 开 了 GLP 专 家 座 谈 会 ,1998 年 10 月 起 重 新 修 订 GLP ,并 于 1999 年 10月 14 日 发 布 , 1999 年 11 月 1 日 起 施 行 药 品非 临 床 研 究 质 量 管 理 规 范 (试 行 ) 。 修 改 后 GLP与 1994 年 版 的 GLP 相 比 有 如 下 改 变 。3. 2. 1 题 目 改 变 由 原 来 的 “ 规 定 ” 改 为 “ 规 范 ” ,体 现 了

14、 法 规 特 点 。3. 2. 2 结 构 修 改 对 内 容 重 复 和 分 散 的 论 述 做了 调 整 和 删 除 ,比 原 规 定 减 少 了 9 条 ;术 语 解释 条 款 提 前 。3. 2. 3 内 容 修 改 更 加 明 确 了 各 层 次 人 员 的 职责 、 质 量 保 证 部 门 的 职 责 ,明 确 了 GLP 的 监 督 、检 查 及 认 证 部 门 。 取 消 了 原 规 定 中 对 违 反 规定 工 作 人 员 的 行 政 处 罚 条 款 。我 国 是 世 界 上 公 布 实 施 GLP 较 晚 的 国 家 ,而 且 一 直 在 试 行 , 与 发 达 国 家 的

15、 GLP 相 比 , 差距 是 明 显 的 。 但 应 该 看 到 , 经 过 努 力 , 我 国 的GLP 水 平 也 在 不 断 地 提 高 。 而 且 ,“ 九 五 ” 期 间 国家 科 委 启 动 了 “ 1035” 工 程 , 资 助 和 扶 持 了 几 个GLP 实 验 室 , 使 得 这 些 实 验 室 的 条 件 得 到 了 相应 的 改 善 。2003 年 5 月 22 日 ,中 国 GLP认 证 步 伐 开 始加 快 。 当 日 , SFDA 公 告 了 首 批 4 家 基 本 符 合GLP要 求 的 非 临 床 研 究 机 构 的 名 单 , 由 此 敲 响了 GLP认

16、证 的 锣 鼓 。 时 至 今 日 ,目 前 已 经 有 中 国生 物 制 品 检 定 所 国 家 药 物 安 全 性 评 价 中 心 等11家 单 位 通 过 了 GLP认 证 。38 第 2 期 (总 第 52 期 ) 重 庆 中 草 药 研 究 二 OO 五 年 十 二 月2004 年 8 月 , 国 家 食 品 药 品 监 管 局 公 布 了 药 物 研 究 监 督 管 理 办 法 (试 行 ) ,其 中 第 73 条规 定 : “ 未 通 过 GLP认 证 的 机 构 所 开 展 的 药 物非 临 床 安 全 性 评 价 研 究 、 未 获 得 药 物 临 床 试 验机 构 资 格

17、认 定 所 开 展 的 药 物 临 床 研 究 , 其 研 究资 料 不 能 作 为 药 品 注 册 的 有 效 申 报 资 料 。 ” 也就 是 说 , 药 物 的 安 全 性 评 价 研 究 将 逐 步 强 制 实施 GLP。 2005 年 1 月 1 日 起 , 药 物 研 究 与 监 督管 理 办 法 (以 下 简 称 办 法 )将 分 步 实 施 、 逐 步完 善 ,创 新 药 、 中 药 注 射 剂 、 生 物 制 品 等 产 品 类别 被 首 批 确 定 强 制 实 施 GLP。此 外 , 还 有 一 个 令 人 颇 为 振 奋 的 消 息 。 在今 年 (2005) 上 半 年

18、 召 开 的 第 17 次 国 际 经 济 合作 发 展 组 织 (OECD) 工 作 会 议 上 ,我 国 被 认 可 为OECD 的 观 察 员 。我 国 成 为 观 察 员 后 , OECD 将 派 工 作 组 , 对我 国 主 管 部 门 的 GLP 检 查 方 式 、 体 制 进 行 检查 , 符 合 要 求 的 将 被 批 准 为 OECD 化 学 品 资 料互 认 的 正 式 成 员 。 之 后 ,OECD 将 建 议 成 员 国 接受 我 国 符 合 GLP的 试 验 数 据 。 这 将 意 味 着 长 久以 来 制 约 我 国 新 药 研 发 的 临 床 前 数 据 认 可

19、瓶颈 ,很 可 能 从 这 里 找 到 突 破 口 ,为 今 后 我 国 药 物研 究 与 国 际 接 轨 、 研 究 数 据 国 际 互 认 打 下 基础 。3. 3 存 在 的 问 题虽 然 现 在 我 国 实 施 GLP 的 步 伐 已 经 加 快 ,但 应 当 认 识 到 当 前 我 国 有 关 安 全 性 评 价 的 资 料还 存 在 较 严 重 的 不 足 , GLP的 实 施 工 作 仍 有 待于 继 续 努 力 。3. 3. 1 新 药 审 评 中 有 关 安 全 性 评 价 资 料 存 在的 问 题3. 3. 3. 1 非 毒 理 学 、 药 理 学 家 负 责 毒 理 学

20、评 价研 究 。3. 3. 1. 2 实 验 操 作 人 员 对 毒 理 学 不 熟 悉 。3. 3. 1. 3 动 物 管 理 和 饲 养 工 作 人 员 不 是 专 业人 员 。3. 3. 1. 4 实 验 方 案 设 计 不 科 学 ,不 符 合 统 计 学原 则 。3. 3. 1. 5 实 验 记 录 不 全 。3. 3. 1. 6 原 始 记 录 缺 失 。3. 3. 1. 7 观 察 记 录 不 细 、 不 准 确 。3. 3. 1. 8 统 计 处 理 不 准 确 。3. 3. 1. 9 实 验 室 设 施 不 健 全 。3. 3. 1. 10 先 进 仪 器 缺 乏 。3. 3

21、. 1. 11 动 物 饲 养 管 理 设 施 不 符 合 要 求 。3. 3. 1. 12 环 境 控 制 达 不 到 要 求 。3. 3. 2 实 施 GLP 存 在 的 问 题3. 3. 2. 1 法 规 体 系 尚 不 健 全 。3. 3. 2. 2 投 入 严 重 不 足 。3. 3. 2. 3 研 究 用 新 药 申 请 ( investigational newdrug application , IND 申 请 ) 造 假 者 尽 有 发 生 , 缺乏 处 理 办 法 和 法 律 依 据 。3. 3. 2. 4 没 有 一 套 严 格 的 GLP 实 验 室 管 理 制度 。3

22、. 3. 2. 5 缺 乏 GLP 意 识 。3. 3. 2. 6 具 体 要 求 不 够 ,没 有 监 督 检 查 。3. 3. 2. 7 没 有 开 展 谁 工 作 谁 负 责 , 管 理 力 度 不大 。3. 3. 2. 8 缺 少 学 科 带 头 人 和 管 理 人 才 。3. 3. 2. 9 真 正 符 合 GLP 标 准 的 实 验 室 尚 在 建设 中 。认 识 这 些 不 足 有 助 于 我 国 政 府 主 管 部 门 和非 临 床 研 究 机 构 增 强 实 施 GLP 的 紧 迫 感 和 有的 放 矢 地 解 决 问 题 。我 国 已 制 定 了 实 施 GLP 的 总 体

23、 思 想 和 工作 目 标 , 即 在 “ 十 五 “ 期 间 建 立 起 我 国 药 品 研 究监 督 管 理 体 系 , 使 新 药 的 安 全 性 评 价 研 究 在GLP 的 条 件 下 进 行 。为 实 施 工 作 目 标 主 要 采 取 以 下 措 施 。 颁 布 GLP (已 颁 布 ) 。 新 修 改 的 药 品 法 第 十 三 条 规 定 , 药 品 的非 临 床 安 全 性 评 价 研 究 机 构 和 临 床 试 验 机 构 必须 按 照 国 务 院 药 品 监 督 管 理 部 门 的 规 定 , 实 施GLP 、 GCP。 颁 布 GLP 实 施 指 南 (2001 年

24、) 。 严 格 药 品 研 究 监 督 管 理 , 实 施 药 品 研 究机 构 登 记 备 案 制 度 , 对 不 具 备 药 品 研 究 基 本 条件 的 单 位 ,不 受 理 其 新 药 申 报 。 已 印 发 药 品 研39二 OO 五 年 十 二 月 重 庆 中 草 药 研 究 第 2 期 (总 第 52 期 )究 机 构 登 记 备 案 管 理 办 法 (试 行 ) 。 严 格 药 品 研 究 实 验 记 录 管 理 , 已 正 式 下发 药 品 研 究 实 验 记 录 暂 行 规 定 。 推 行 GLP 认 证 制 度 , 逐 步 开 展 对 符 合GLP 要 求 的 实 验 室

25、 的 认 证 。 大 力 开 展 对 实 施 GLP 的 培 训 , 逐 步 提 高实 施 GLP 的 水 平 。 加 大 监 督 检 查 的 力 度 ,例 行 检 查 ,抽 查 和有 因 调 查 相 结 合 。 加 大 对 药 品 研 究 违 规 行 为 处 罚 力 度 , 减少 或 杜 绝 弄 虚 作 假 行 为 , 保 证 药 品 研 究 资 料 的真 实 性 和 可 靠 性 。 已 正 式 下 发 药 品 研 究 和 申报 注 册 违 规 处 理 办 法 (试 行 ) 。4 我 国 实 施 GLP应 加 强 的 问 题药 品 非 临 床 安 全 性 评 价 研 究 机 构 实 施 GL

26、P已 是 大 势 所 趋 , 但 目 前 我 国 GLP实 施 的 现 状 不容 乐 观 。 存 在 相 当 大 的 差 距 ,主 要 表 现 在 :组 织结 构 不 够 完 善 , 研 究 人 员 的 素 质 和 技 术 水 平 亟待 提 高 ;缺 乏 严 格 的 监 督 措 施 ,管 理 规 范 难 以 落到 实 处 ;实 验 条 件 不 符 合 要 求 ,这 些 问 题 其 实 反映 了 一 些 我 国 实 施 GLP的 根 本 问 题 , 为 此 对 我国 GLP应 注 意 以 下 问 题 。4. 1 GLP意 识 有 待 提 高大 多 数 实 验 室 难 以 树 立 正 确 的 GL

27、P 意 识 ,对 GLP的 要 点 不 明 确 , 仅 把 实 施 GLP当 作 一 项任 务 ,走 个 过 场 。 实 施 GLP ,首 先 要 求 非 临 床 研究 机 构 上 下 共 同 树 立 正 确 的 GLP意 识 , 清 楚 地意 识 到 自 己 的 职 责 , 即 非 临 床 研 究 工 作 是 一 项与 用 药 安 全 和 人 民 健 康 息 息 相 关 的 基 础 性 工作 , 工 作 的 每 一 个 环 节 都 必 须 在 科 学 的 、 全 面的 、 全 过 程 的 质 量 管 理 下 完 成 。 表 现 在 每 个 人身 上 就 是 全 体 工 作 人 员 人 人 从

28、 我 做 起 , 自 觉 遵守 GLP中 与 自 己 工 作 职 责 相 关 的 要 求 , 以 获 得准 确 的 、 可 信 的 实 验 数 据 、 结 果 、 结 论 、 报 告 。 具体 地 说 就 是 实 验 室 主 任 要 管 好 实 验 室 , 保 障 实验 必 须 有 明 确 的 方 案 、 计 划 、 程 序 、 规 范 ;工 作 人员 要 认 真 接 受 技 术 培 训 , 严 格 按 照 书 面 指 令 完成 任 务 ; 建 筑 和 设 备 、 仪 器 必 须 正 常 维 护 ,良 好运 转 ;全 部 数 据 应 有 完 好 的 记 录 和 档 案 ;总 结 报告 必 须

29、准 确 反 映 和 记 录 所 采 用 的 方 法 与 全 部 数据 。4. 2 促 进 GLP实 施 的 机 制国 家 药 品 研 发 向 “ 创 新 “ 转 制 ; 中 药 走 向 现代 化 和 面 向 世 界 ;上 市 药 的 再 评 价 ;进 口 药 品 的安 全 评 价 ;出 口 药 品 国 际 注 册 ;甚 至 化 学 物 质 保健 品 、 食 品 、 农 药 、 杀 虫 剂 、 化 妆 品 、 添 加 剂 、 色 素的 出 口 等 , 都 需 要 在 GLP条 件 下 安 全 评 价 数 据支 持 , 因 此 在 国 内 迅 速 建 立 促 进 GLP实 施 的 机制 , 使 一

30、 批 条 件 好 的 安 全 评 价 实 验 室 尽 快 通 过认 证 已 是 当 务 之 急 。 可 以 选 择 一 些 有 条 件 、 有 基础 的 单 位 , 由 国 家 投 资 , 首 先 建 立 几 个 国 家 中心 ,大 学 研 究 所 、 药 厂 和 企 业 公 司 根 据 需 要 和 可能 (资 格 、 人 才 、 基 础 ) 创 办 或 改 造 一 批 专 业 的 、合 同 服 务 的 实 验 室 。 一 方 面 要 统 筹 规 划 ,合 理 利用 有 限 资 金 ,建 立 国 家 中 心 和 重 点 实 验 室 ;另 一方 面 利 用 行 政 监 督 和 新 药 审 评 技

31、 术 杠 杆 的 作用 , 使 这 些 实 验 室 在 药 品 的 非 临 床 研 究 中 担 当领 头 羊 角 色 ,力 争 在 3 - 5 年 内 真 正 推 动 我 国 新药 的 安 全 评 价 的 研 究 水 平 上 一 个 新 台 阶 。4. 3 应 坚 持 高 起 点 不 放 松 要 求我 国 GLP实 施 已 经 近 7 年 , 实 践 中 的 种 种困 难 使 一 些 单 位 在 实 践 中 降 低 要 求 , 搞 起 了 所谓 “中 国 式 “的 GLP ,其 实 这 样 是 行 不 通 的 。 这 是因 为 动 物 实 验 预 测 人 体 用 药 安 全 所 提 供 的 信

32、 息是 有 限 的 ,如 不 按 GLP严 格 要 求 ,实 验 的 可 信 度更 差 ,难 以 支 持 临 床 研 究 ,更 不 利 保 证 新 药 的 安全 。 而 GLP标 准 作 为 国 际 认 可 的 通 行 证 ,没 有 符合 GLP要 求 的 实 验 室 , 就 不 可 能 有 双 边 或 国 际的 认 可 , 就 谈 不 上 新 药 走 向 世 界 和 最 大 经 济 效益 。 因 此 必 须 坚 持 高 起 点 和 国 际 接 轨 ,不 能 再 走低 水 平 、 重 复 建 设 的 老 路 。 但 在 标 准 不 能 降 低 的前 提 下 也 必 须 从 中 国 的 实 际

33、出 发 , 决 不 搞 奢 侈浪 费 ,加 强 监 督 检 查 ,决 不 搞 虚 假 的 GLP达 标 的实 验 室 ,只 有 这 样 ,才 能 达 到 建 立 和 推 行 GLP的真 正 目 的 。4. 4 应 因 地 制 宜 ,不 奢 华 也 不 应 付GLP履 行 应 从 实 际 出 发 , 首 先 应 该 确 定 纳入 GLP管 理 的 范 围 : 全 机 构 ; 部 分 区 域 ; 40 第 2 期 (总 第 52 期 ) 重 庆 中 草 药 研 究 二 OO 五 年 十 二 月指 定 区 域 。 要 从 原 有 的 条 件 出 发 , 因 地 制 宜 地去 考 虑 规 模 、 地

34、理 环 境 、 使 用 面 积 、 内 部 配 置 、 空调 、 净 化 、 消 毒 等 , 对 GLP要 求 理 解 越 深 , 就 越能 把 握 住 。 既 不 “ 豪 华 “ 、 追 求 不 切 实 际 的 高 标准 ,也 决 不 降 低 标 准 、 勉 强 对 付 。4. 5 管 理 部 门 应 摆 正 角 色 ,监 督 和 倡 导 并 重从 世 界 各 国 的 GLP来 看 , 国 家 对 实 验 室 的要 求 ,单 位 的 管 理 者 对 实 验 室 的 要 求 ,都 是 采 用GLP , 不 论 是 作 为 法 律 、 标 准 或 推 荐 性 规 定 , 都是 提 出 要 求 ,

35、培 训 和 倡 导 为 前 提 ,但 也 都 制 定 了严 格 的 监 督 和 处 罚 措 施 。 如 有 的 国 家 对 故 意 隐瞒 、 造 假 是 以 欺 诈 罪 诉 诸 法 庭 的 ;有 的 国 家 对 提供 评 价 报 告 的 单 位 进 行 定 期 和 不 定 期 检 查 , 随问 题 抽 查 、 调 阅 检 查 报 告 和 原 始 资 料 等 ,并 根 据不 同 情 节 ,采 取 警 告 、 限 期 改 正 和 拒 绝 接 受 等 措施 , 甚 至 永 久 停 止 对 其 报 告 的 承 认 。 因 此 我 国药 监 系 统 在 促 进 我 国 新 药 发 展 时 , 也 不 能

36、 放 松研 究 的 稽 查 工 作 ,对 违 法 行 为 应 严 厉 处 理 ,树 立GLP的 威 慑 力 ,推 进 GLP取 得 预 期 的 成 果 。5 GLP在 我 国 实 施 的 必 要 性GLP作 为 保 证 药 品 非 临 床 研 究 质 量 的 一 种管 理 规 范 , 它 能 使 研 究 工 作 有 章 可 循 、 严 密 有序 、 相 互 衔 接 、 紧 密 配 合 ,保 证 实 验 数 据 和 结 论的 科 学 性 、 可 信 性 和 重 复 性 。 笔 者 认 为 我 国 实 施GLP已 是 一 种 趋 势 。5. 1 有 利 于 改 善 我 国 药 品 非 临 床 研

37、究 存 在 的问 题 ,消 除 新 药 研 究 的 某 些 隐 患我 国 的 药 品 非 临 床 研 究 与 国 外 发 达 国 家 相比 起 步 晚 ,有 许 多 不 完 善 之 处 ,主 要 表 现 在 : 过 去 管 理 部 门 没 有 严 格 的 数 据 审 查 和 充 分 的 监督 制 度 ; 研 究 人 员 不 具 备 相 应 的 专 业 资 格 、 经历 和 充 分 的 培 训 ; 实 施 数 据 记 录 与 报 告 不 一致 ,原 始 资 料 没 有 完 好 的 保 存 ; 实 验 中 死 亡 动物 发 病 过 程 ,没 有 详 细 的 观 察 记 录 ; 不 遵 守 正确 的

38、 操 作 程 序 和 方 法 ; 缺 乏 对 检 测 样 品 、 试剂 、 仪 器 、 监 测 环 境 的 详 细 记 录 ; 随 意 挑 选 或放 弃 数 据 , 只 采 用 好 的 数 据 ; 实 施 动 物 分 组 、标 记 、 记 录 不 清 楚 、 不 完 整 ; 数 据 不 完 整 、 不 正确 、 缺 乏 审 查 跟 踪 。 这 些 问 题 必 然 会 影 响 实 验结 果 和 评 价 报 告 的 完 整 性 可 信 性 , 产 生 错 误 的研 究 结 果 ,从 而 严 重 危 害 人 体 健 康 ,造 成 重 大 隐患 。这 些 隐 患 虽 然 在 我 国 没 造 成 重 大

39、 的 人 体 危害 ,但 不 能 视 而 不 见 ,必 须 清 醒 地 加 以 警 惕 。 因为 我 国 大 量 的 创 新 药 物 基 本 上 都 是 走 仿 制 路线 , 仿 制 的 西 药 在 国 外 已 进 行 过 临 床 安 全 性 研究 、 临 床 研 究 , 甚 至 上 市 广 泛 用 于 患 者 ; 而 中 药的 研 究 开 发 主 要 集 中 在 传 统 中 药 。 因 此 就 我 国目 前 的 药 品 研 究 来 看 , 新 药 的 安 全 性 其 实 在 开发 前 就 已 经 经 过 了 大 量 的 验 证 , 因 此 即 使 非 临床 研 究 不 够 规 范 , 对 药

40、 品 的 安 全 性 评 价 影 响 也不 大 。 所 以 我 国 过 去 虽 然 没 有 实 施 GLP却 没 有发 生 大 的 药 害 事 件 也 就 不 足 为 奇 了 。但 是 随 着 我 国 加 入 WTO 后 药 品 知 识 产 权保 护 的 加 强 , 我 国 的 新 药 研 究 必 须 要 走 上 自 行研 制 的 路 线 。 对 这 样 的 创 新 药 物 来 说 ,安 全 性 是没 有 保 障 的 , 如 果 不 立 即 规 范 我 国 现 有 的 非 临床 安 全 性 研 究 , 就 难 以 保 障 人 民 群 众 的 用 药 安全 ,所 以 ,我 国 必 须 实 施 G

41、LP。 这 有 利 于 改 善 我国 药 品 非 临 床 研 究 存 在 的 问 题 , 消 除 新 药 研 究的 一 些 隐 患 ,保 证 药 品 的 安 全 有 效 。5. 2 有 利 于 减 少 偶 然 误 差 ,保 障 结 果 的 正 确 性和 可 靠 性GLP专 家 曾 经 对 动 物 实 验 的 误 差 做 了 认 真的 分 析 。 绝 对 偏 差 :非 人 为 控 制 的 生 物 自 身 和 环境 自 身 的 变 动 。 如 季 节 变 化 ,性 周 期 ,日 周 期 营养 、 发 育 等 。 相 对 偏 差 ;对 实 施 处 理 、 操 作 产 生 不同 的 反 应 ,如 给

42、药 、 手 术 、 刺 激 等 。 偶 然 误 差 :偶然 出 现 , 多 方 面 , 不 同 程 度 , 不 规 则 , 如 自 然 感染 ,忘 记 给 水 、 给 食 、 给 药 ,记 录 错 误 ,操 作 不 注意 ,失 误 等 。 对 于 非 人 为 控 制 绝 对 偏 差 和 相 对 偏差 , 即 使 实 施 GLP也 难 以 减 少 。 因 为 虽 然 GLP要 求 专 题 负 责 人 在 研 究 工 作 开 展 前 制 定 详 细 的书 面 实 施 方 案 , 从 而 督 促 其 事 先 仔 细 考 虑 实 施模 型 、 供 试 品 和 一 系 列 与 研 究 工 作 有 关 的

43、 实 际问 题 ,但 能 否 控 制 绝 对 偏 差 和 相 对 偏 差 ,如 是 否探 明 了 影 响 它 们 的 各 个 因 素 和 作 用 机 制 , 是 否可 以 推 知 可 能 出 现 的 实 验 偏 差 的 范 围 , 这 是 研41二 OO 五 年 十 二 月 重 庆 中 草 药 研 究 第 2 期 (总 第 52 期 )(上 接 第 9 页 ) 可 按 养 虫 室 空 间 大 小 安 排 养 虫 容器 ,按 养 虫 容 器 的 体 积 控 制 饲 料 植 物 的 栽 种 量 ,按 养 虫 空 间 的 大 小 ,饲 料 植 物 多 少 ,合 理 投 放 蝙蝠 蛾 昆 虫 , 调

44、控 至 合 理 经 济 的 虫 口 密 度 。 因 而充 分 利 用 空 间 和 光 能 ,饲 料 充 分 满 足 幼 虫 所 需 ,减 少 了 浪 费 。3. 3 幼 虫 能 够 获 得 活 体 饲 料 的 营 养 。 环 境 中 有良 好 的 光 照 , 使 仍 然 处 于 光 合 生 长 状 态 中 的 植物 具 有 生 命 力 , 可 源 源 不 断 合 成 新 的 营 养 物 质供 给 幼 虫 ,为 幼 虫 提 供 良 好 的 饲 料 ,与 以 往 采 用割 断 了 生 长 过 程 的 饲 料 植 物 相 比 , 更 利 于 保 障幼 虫 的 生 长 。活 体 饲 料 植 物 有 抗

45、 腐 保 鲜 的 能 力 , 可 以 延长 使 用 期 和 减 少 饲 料 腐 烂 对 生 境 造 成 的 污 染 ,减 少 由 于 使 用 保 鲜 剂 对 环 境 造 成 的 浪 费 和 可 能产 生 的 药 害 。3. 4 能 够 减 少 病 虫 害 。 在 室 内 可 以 人 为 控 制 其他 害 虫 的 进 入 ,控 制 或 减 少 病 原 菌 的 传 入 ,从 而减 少 病 虫 害 。 活 体 植 物 生 长 可 以 分 解 吸 收 幼 虫取 食 掉 落 在 环 境 中 的 饲 料 残 屑 、 排 泄 的 虫 粪 以及 死 虫 尸 体 作 为 有 机 肥 料 。 这 不 但 有 利

46、于 植 物生 长 ,还 对 饲 养 环 境 有 净 化 作 用 ,减 少 了 饲 料 残渣 和 虫 粪 腐 烂 造 成 的 环 境 恶 化 , 减 少 了 病 原 菌的 滋 生 ,从 而 减 少 了 病 害 。 光 照 也 可 以 抑 制 饲 养环 境 中 霉 菌 的 滋 生 。究 本 身 的 技 术 问 题 , GLP 可 以 说 与 之 没 有 关系 。 GLP作 用 的 对 象 是 实 验 中 可 能 人 为 产 生 的偶 然 误 差 。 实 施 GLP后 首 先 可 以 最 大 限 度 地 排除 由 于 人 为 的 原 因 而 产 生 的 错 误 , 从 而 尽 可 能地 在 实 施

47、的 早 期 阶 段 发 现 和 改 正 这 类 错 误 ; 其次 及 时 发 现 这 类 错 误 ,在 事 后 可 能 追 究 其 原 因 ,防 止 对 实 验 的 最 终 结 果 产 生 不 良 影 响 , 在 相 当大 的 程 度 上 提 高 非 临 床 安 全 性 试 验 的 可 信 性 。因 此 , 实 施 GLP 有 利 于 尽 可 能 减 少 人 为 的 误差 ,得 到 可 信 性 高 的 实 验 结 果 。5. 3 有 利 于 我 国 的 新 药 研 究 和 国 际 接 轨GLP 是 我 国 新 药 研 究 和 国 际 接 轨 的 铺 路石 。 我 国 研 制 和 开 发 的 新

48、 药 要 获 得 国 际 认 可 ,就 必 须 具 有 在 GLP 条 件 下 实 验 获 得 的 非 临 床研 究 结 果 。 ICH就 有 规 定 :凡 是 不 符 合 GLP标 准的 药 品 非 临 床 安 全 性 研 究 试 验 数 据 都 属 于 假 数据 、 不 可 信 赖 的 数 据 。 不 实 施 GLP极 大 地 制 约了 我 国 自 主 创 新 的 新 药 走 向 世 界 。 以 中 药 新 药研 究 为 例 , 中 药 虽 然 有 几 千 年 的 历 史 和 长 期 临床 实 践 的 基 础 ,但 就 其 新 药 的 研 究 开 发 ,仍 需 要十 分 重 视 它 的 安

49、 全 性 、 真 实 性 、 完 整 性 和 可 靠性 。 由 于 我 国 新 药 非 临 床 安 全 性 研 究 体 系 未 能与 国 际 接 轨 , 使 我 国 中 药 新 药 难 以 进 入 国 际 市场 。 因 此 , 有 必 要 对 人 才 素 质 好 、 管 理 水 平 高 、研 究 思 路 活 跃 的 科 研 机 构 增 加 投 入 , 使 中 医 药非 临 床 研 究 的 实 验 室 逐 步 向 GLP标 准 靠 拢 , 尽快 达 到 GLP标 准 。 GLP是 中 医 药 全 面 振 兴 、 走 向世 界 的 需 要 , 是 中 药 研 究 科 学 化 、 标 准 化 、 国 际化 的 必 要 条 件 。 作 为 科 学 的 、 规 范 的 药 品 非 临 床全 面 质 量 管 理 的 规 定 , GLP的 实 施 ,对 药 品 非 临床 安 全 性 研 究 的 全 过 程 提 出 了 一 套 规 范 化 的 要求 ,使 药 品 非 临 床 研 究 纳 入 了 规 范 化 轨 道 ,实 现管 理 科 学 与 实 验 科 学 的 有 机 结 合 。 所 以 ,从 长 远利 益 出 发 , 为 适 应 我