1、绿叶制药研发的国际化探索2015年 11月 28日12美国注册经验汇报目录绿叶制药简介绿叶制药研发国际化探索1.2.创立创立 发展发展产品产品影响力影响力1994年10家下属公司员工 4000人50多个中国前 50强绿叶制药成立于 1994年。秉承 “专业技术服务于人类健康 ” 的使命，致力于人类的健康事业。绿叶制药在烟台、芜湖、南京、北京、泸州等地设有生产基地目前有 50多个上市产品，覆盖全国 30个省市区， 4000多家医院，并出口十多个国家和地区。已成为中国健康产业知名企业，是中国最具研发能力的药企之一 ,综合实力居中国医药行业前 50强绿叶制药概况企业使命专业技术服务于人类健康核心价值
2、观诚信 合作 创新 卓越经营理念客户导向、高效运营、成就员工企业愿景：成为最受尊敬的全球领先制药企业战略目标： 2020成为全球 100强国际性专业制药 公司：年销售 200亿￥至少一个自主创新药物在欧美上市绿叶文化与企业愿景中枢神中枢神经系统经系统 抗肿瘤抗肿瘤心脑血管心脑血管糖尿病糖尿病骨骨 科科肝胆及肝胆及消化系统消化系统产品主要治疗领域以研发为基础的专业制药公司创新能力研发领域研发投入研发体系拥有 300余名专业研发人员， 建立了与国际接轨的研发体系承担多项国家课题，与国内外研发机构及跨国企业广泛合作。扎实的研发能力和持续的研发投入为企业长期发展提供了驱动力和保障。每年将销售收入的8%
3、投入自主研发，比例位列国内制药企业前列研发产品涉及新型制剂、天然药物和生物制剂等领域。 在长效缓控释微球技术和脂质体技术等领域达到国际先进水平绿叶制药研发概况项 目 筛选与研 发市 场导 向重大 产 品的缺陷未 满 足的 临 床需求临 床、市 场风险 控制Oncology、 CNS、metabolic disease etcTaxol injectionRisperdal-ConstaCDS for Parkinsons diseaseTri-uptake inhibitor for depressionHigh techless market competitor Lower clinica
4、l riskhigher success rate具有开发国内国际市场潜力 NTE独特的研发战略长效和靶向制剂国家重点实验室国内唯一长效与靶向制剂国家重点实验室主要研究方向l 微球 、微晶、脂质体 、纳米制剂等长效和靶向给药系统和释药技术l 长效和靶向制剂高端辅料主要成就l 国际上唯一成功上市的紫杉醇脂质体制剂l 国内率先突破脂质体产业化技术l 自主知识产权的微球连续动态制备技术l 率先在国际上将长效制剂运用于神经退行性疾病的治疗l 注射用罗替戈汀微球已进入美国临床试验，是国内首个在发达国家进行临床试验的创新制剂绿叶关键技术平台和能力长效制剂研究平台 辅料关键技术研究平台中试及产业化研究平台新
5、 化合物研究 平台靶向制剂研究 平台 产业化关键技术及工艺过程控制国际注册与临 床研究抗体 药物研究平台Code CMC Pre-Clinical IND Phase I Phase II Phase III NDALY03006LY03002LY03001LY03003LY03004LY03005TS1001LY02001TS1002LY04008LY01609LY01610LY01611LY01612LY01007LY01005TS0904LY05006LY05007绿叶制药部分产品线中枢神经系统中枢神经系统心脑血管心脑血管肝胆消化系统肝胆消化系统抗肿瘤抗肿瘤内分泌内分泌 符合公司战略的治
6、疗领域：CNS 快速成长的国内外市场 研发 战略505(b)(2)NDA申报 ，控制成本 和 风险 ， 加快 国际 化 进程 国际化 高水平高质量研发体系：国际化的人才队伍 8位 国际制药界资深科学家 ,39位博士高水平 的国际科学顾问委员会 , 严格的质量管理体系 市 场 战略在中美建设符合 FDA 有关 GMP和 GLP要求的 工厂 ，确保 产品 的 质量，建立战略合作伙伴符合公司发展国际开发战略12p505(b)(1)p505(b)(2)p505(j)FDA注册申请分类分类 申报途径 定义NDA505(b)(1)an application that contains full repo
7、rts of investigations of safety and effectiveness含有安全性和有效性全部研究报告的申请505(b)(2)an application that contains full reports of investigations of safety and effectiveness but where at least some of the information required for approval comes from studies not conducted by or for the applicant and for which
8、the applicant has not obtained a right of reference含有 安全性和有效性全部研究报告的申请，但至少一些 NDA获批所需的资料来自于非申请人开展的研究或申请人未获权引用这些信息ANDA 505(j)an application that contains information to show that the proposed product is identical in active ingredient, dosage form, strength, route of administration, labeling, quality,
9、performance characteristics, and intended use, among other things, to a previously approved product含有信息说明拟开发的品种在活性成分、剂型、规格、给药途径、说明书、质量、性能特性和用途方面与已批准的药品等同的 申请数据独立 完成参考已上市产品数据13FDA注册申请分类14信息来源Published literature公开发表的文献FDAs finding of safety and effectiveness for an approved drugFDA已批准的药品的安全性和有效性发现适用范
10、围New chemical entity (NCE)/new molecular entity (NME)新分子实体Changes to previously approved drugs改变已批准药品I. Dosage form 剂型II. Strength 规格III.Route of administration 给药途径IV.Substitution of an active ingredient in a combination product替换复方制剂中的某个 活性成分V.Formulation. 制剂处方 /配方 （ 与已上市的参照药相比辅料的种类或用量不同 ，超出 仿制 药申
11、请范围 的 药品）VI.Dosing regimen. 给药方案的 改变VII.Active ingredient. 活性成分的改变 （与已批上市的参照药含有相同的活性实体，但是不同的盐、酯、复合物、螯合物、络合物、外消旋物、对应异构体的药品的申请）VIII. New molecular entity 新分子实体IX. Combination product. 复方制剂X. Indication. 新适应症XI. Rx/OTC switch OTC转化XII. OTC monograph OTC专论XIII. Naturally derived or recombinant active in
12、gredient天然衍生或重组活性成分XIV. Bioinequivalence 生物不等效改变已批准 药品FDA注册申请分类 - 505(b)(2)血脂康LY02405注射用利培酮缓释微球LY03004注射用罗替戈汀缓释微球LY03003盐酸安舒法辛缓释片LY03005产品 I期 II期 III期 新药申请（ NDA）类别临床试验植物药505(b)(2)505(b)(2)505(b)(1)适应症植物药植物药植物药植物药高脂血症精神分裂症抑郁症帕金森病15另三个项目在 IND或 IND准备阶段4个产品在美国进行临床研究16临床 Glenn J Treisman, MD PhD 约翰斯霍普金斯医
13、院精神科 Eugene Meyer 教授Jonathan E. Alpert, MD, PhD 麻省总医院精神科付主任 Maurizio Fava, MD 麻省总医院精神科执行付主任 Peter LeWitt, MD 亨利福特医疗集团神经科学研究所Jonathan Seltzer, MD, Lankenau医院帕金森病和运动异常科主任 Luana Pesco Koplowitz MD, PhD Duck Flats公司首席科学家产品开发 Robert Langer, PhD FDA科学委员会成员，美国科学院、工程院和医 学院院士注册 Thomas Laughren, MD， 麻省总医院注册中心
14、主任，前 FDA CDER精神病 学部主任PK Joga Gobburu, PhD 马里兰大学转化医学中心教授，前 FDA 定量药理学部主任GCP Steve Gilbrate, PhD SG Research InternationalCMC ZiQian Gu, PhD 前 FDA CDER CMC审评员兼检查员GMP Mike Hudson, PhD 美国南方研究所高级工程师27年制药 GMP建设与生产经验国际 项目 顾问 团队17p 项目特点和 优势p IND审评期间的沟通和 共识p 临床试验阶段的动态沟通美国注册经验1801 Add your texts here01 特点 和优势0
15、2 Pre-IND沟通交流03 IND审评期间的沟通和共识04临床试验阶段的动态沟通精神分裂症患病率： 约 7的成年人 患病，全球约有 2400万 人诺贝尔奖获得者约翰 纳什国际项目介绍 -LY0300419+两周肌肉注射一次前三周需同时口服利培酮片两周肌肉注射一次不用同时服用片剂LY03004的特点和优势Risperdal Consta注射 用利培酮微球绿叶提交 Pre-IND会议申请FDA回复同意 召开会议FDA对绿叶问题初步回复2012年 7月 30日2012年 8月 13日2012年 9月 12日2012年 10月 11日2012年 10月 15日2012年 10月 25日 FDA发出
16、书面会议纪要20LY03004案例 Pre-IND沟通交流会前 30天提交会议资料 包Pre-IND Meeting 会议 绿叶提交的临床 方案随机、开放、交叉、 单次 /多次 给予 25mg LY03004 / Risperdal Consta 相对生物利用度试验（ BA）2012年 10月 11日2012年 10月 15日2012年 10月 25日 FDA发出书面会议纪要FDA基于已提交资料，不认为二者生物等效，否认 BA方案；认为需要设计 随机、双盲、安慰剂对照的维持治疗试验 。21LY03004案例 Pre-IND沟通交流FDA对绿叶问题初步 回复Pre-IND Meeting 会议B
17、ased on the release properties and expected clinical PK profile of LY03004 compared to Risperdal Consta, it appears that you would not be able to demonstrate bioequivalence with Risperdal Consta. Thus, you will be required to conduct a placebo-controlled efficacy and safety study. This must be a pla
18、cebo-controlled maintenance study, because the product would be used for the maintenance treatment of schizophrenia.图 2 第 5次给药后 达稳态后总活性物质的血药浓度 曲线 (n=6)LY03004和 Risperdal Consta比格犬 BA试验结果图 1 多次给药血药浓度曲线 (n=6)该数据在 Pre-IND Meeting 上现场提交22LY03004案例 Pre-IND 沟通交流达成共识23FDA同意绿叶进行 LY03004和 Risperdal Consta 的
19、25mg 多次给药BA临床试验（ MD）。若 PK结果显示二者在达稳态后生物等效，则可不必进行随机、双盲、安慰剂对照的维持治疗试验。Depending on the results from the PK studies, the sponsor may or may not be required to conduct a placebo-controlled efficacy and safety study.2012年 10月 15日2012年 10月 25日 FDA发出书面会议纪要Pre-IND Meeting 面对面会议图 1 MD临床试验 PK图图 2 MD临床试验稳态 PK图24
20、LY03004案例 临床试验阶段的动态沟通统计分析的结果表明， 90%置信区间的 Css-max几何平均比例是 89.07% - 117.57%，总活性物质 AUCss-tau是 81.88% -108.10%。两种治疗药以 Css-min和 FI%来看是可比的。25LY03004案例 临床试验阶段的动态沟通参数 治疗药 例数 几何平均数 (CV%)几何平均数比例(试验药 :对照药 )90%置信区间 (%)(试验药：对照药 )最低 最高Css-max(ng/mL) 试验药 51 24.71 (5.79) 102.33 89.07 117.57对照药 47 24.15 (6.03)AUCss-t
21、au(天 *ng/mL) 试验药 51 230.19 ( 5.80) 94.08 81.88 108.1026PK simulation of active moiety plasma concentration-time profiles (A)switching patients from oral RISPERDAL at 2 mg to LY03004(B) oral RISPERDAL at 2 mg supplement during the first 21 days after the 1st injection of RISPERDAL CONSTA at 25 mgType
22、 C 会议： 2015年 9月 10日召开FDA认为 当前已完成的由 108名病人参与的关键性临床实验足以支持该新药的申请 ,不需要再进行任何临床试验。至少节省 4千万 美元的费用、 2年时间！27The Agency indicated that BE study can be used to support a 505 b(2) submission without additional clinical trials.28商业价值 (各投资银行预测年销售）：Merrill Lynch: US$300500mn UBS: US$250400mnCredit Suisse: US$27052
23、0mn Citi(只含美国市场 ): US$140280mnFirst month Second month Third month Fourth month1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4LY03004Risperdal ConstaInvega SustennaInvega TrinzaAbilify MaintenaAristadaZeprexacombine oral tablets for first 3 weeks Initiation dosing with one dose on day 1 and another dose one week la
24、ter, and difference between initiation dose and maintenance dose Need to take Sustenna with complicated dosage adjustments for 4 monthscombine oral tablets for first 2 weeks combine oral tablets for first 3 weeks Difficult-to-treat metabolic disorders, continuous observation at least 3 hours after d
25、osing, difference between initiation dose and maintenance doseLY03004 is the only long-acting anti-schizophrenia drug without dosage adjustments 注射用罗替戈汀缓释微球临床研究中国 首个 在发达国家开展临床研究的注射 用微球制剂l 首个有可能实现持续 多巴胺能 刺激（ CDS）治疗帕金森病的新制剂，解决临床治疗帕金森病悬而未决的问题。注射用罗替戈汀缓释微球临床研究1998年 Chase首次提出持续性多巴胺能刺激 ( continuous dopaminergic stimulation, CDS )的 理念CDS 是针对帕金森病患者 的运动失调等 并发症非常 理想的治疗 策略，能有效减少或推迟运动并发症的发生大量临床前及临床研究数据支持持续性多巴胺能刺激的 PD治疗 概念 有效维持并 /或恢复持续性多巴胺能刺激，是当前开发研制治疗 PD的药物研发 方向 研究开发背景 持续性 多巴胺能 刺激（ CDS）
