1、眼肌型重症肌无力的诊断方法,山东省立医院神经内科 陈春富,重症肌无力是指乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与，主要累及神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病。,定义,中国重症肌无力诊断和治疗专家共识,平均发病率约为7.40/百万人/年（女性7.14，男性7.66） 患病率约为1/5,000。,流行病学,中国重症肌无力诊断和治疗专家共识,40岁之前，女性发病高于男性（男:女为3:7） 40-50岁之间男女发病率相当 50岁之后，男性发病率略高于女性（男:女为3:2）,流行病学,中国重症肌无力诊断和治疗专家共识,自身免疫 被动免疫（暂时性新生儿重症肌无力） 遗传性（先天性肌
2、无力综合征） 药源性（D-青霉胺等）,病因,病理改变,免疫复合物沉积,突触后膜的变化,某些特定的横纹肌群表现出具有波动性和易疲劳性的肌无力症状 晨轻暮重，持续活动后加重、休息后可缓解,临床表现,型：眼肌型 A型：轻度全身型 B型：中度全身型 型：重度激进型 型：迟发重度型 型：肌萎缩型,改良Osserman分型,临床表现,眼外肌无力所致非对称性上睑下垂和双眼复视是最为常见的首发症状，瞳孔大小正常 面肌受累可致鼓腮漏气、眼睑闭合不全、鼻唇沟变浅、苦笑或面具样面容 咀嚼肌受累可致咀嚼困难 咽喉肌受累出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等 颈部肌肉受累以屈肌为著。肢体各组肌群均可出现肌无
3、力症状，以近端为著 呼吸肌无力可致呼吸困难、发绀等,1962年Bcumer等发现MG患者血清中存在抗心肌抗体 伴心肌损害者都是病情较重的患者 一般无心脏不适的症状，随MG症状的好转而心脏损害的表现好转 有心跳骤停而猝死的病例 MG的心脏损害主要表现：心电图表现为窦性心动过缓，窦速、房早、室早、不完全性右束支传导阻滞等，可见左心室肥厚、心房肥大，T波低平、倒置、ST段压低或抬高等心肌酶谱增高，主要为天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、羟丁酸脱氢酶、肌酸磷酸激酶等,少见的症状、体征,MG患者脑电图异常 1-2%患者有锥体束征 认知功能和记忆功能损害者甚至可高达70% 可有视、听、 体感诱发电位不同程
4、度异常，以视觉诱发电位的异常率最高(达68%) 表明MG患者可伴有中枢神经系统损害,少见的症状、体征,波动性视物模糊、瞳孔一侧或双侧扩大 以吞咽困难为唯一症状 味觉减退 伴尿潴留 伴周围神经病变 伴手足血管舒缩功能和皮肤营养障碍 伴胃轻瘫、血压不稳定 伴耳鸣和听力下降,少见的症状、体征,眼外肌无力,眼外肌无力所致非对称性上睑下垂和双眼复视是MG最为常见的首发症状(见于50以上的MG患者)，还可出现交替性或双侧上睑下垂、眼球活动障碍，通常瞳孔大小正常。眼外肌受累的发病率高达90。其中70以上睑下垂为初发症状。,眼外肌无力,根据眼外肌的解剖特点、组织形态学特点、电生理特性、神经支配形式等，不能将眼
5、外肌归类于骨骼肌。眼外肌对某些疾病的易患性也与骨骼肌不同，如Duchenne肌营养不良和运动神经元病并不累及眼外肌，但是眼外肌对慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）和MG易感。,眼外肌的神经支配,80%以上眼外肌纤维由单神经支配（SIFs），其收缩速度很快并具有很强的耐受疲劳、无力的特点。研究表明，SIFs的眼外肌的终板较四肢肌终板结构单一，提示SIFs眼外肌神经肌肉接头（NMJ）突触后膜终板皱褶少，表面积小，AChR量和钠离子通道量也少，致使眼外肌NMJ产生的终板电位和其所需产生的动作电位之间存在较大差距，导致眼外肌安全系数降低，致使眼外肌易疲劳。 约20%的眼外肌是由多终末神经纤维支配（MIF
6、s）。MIFs的眼外肌终板上的皱褶少，终板电位非常小，使MG 患者突触后膜对去极化降低更为敏感。,眼外肌的生化代谢,为耐受肌疲劳，眼外肌比骨骼肌需要更多能量，因而需要更多的线粒体提供能量。 眼外肌具有丰富的微血管床、充分的血流供应和高浓度的线粒体及高代谢率。,眼外肌无力与免疫异常,约在40%50%的眼肌型MG患者血中检测不到AChR-Ab，但是眼外肌NMJ处的AChR数量可减少80%。 眼肌型MG患者抗体滴度在病程中不断变化。部分MG患者，病初抗体滴度较低或者阴性，随着病情变化，抗体滴度上升或转为阳性。 部分眼肌型MG患者胆碱酯酶抑制剂治疗无效或效果不佳，而用免疫调节剂或抑制剂治疗有效。,疲劳
7、试验,注意疲劳试验的正确应用，如让患者反复闭目不易发现睑下垂，这使提上睑肌得到一定休息而使眼轮匝肌疲劳，反而易于发现埋睫征不全。且需要让患者最大程度坚持每项检查。,疲劳实验,疲劳试验（Jolly试验）：重复活动(眨眼50次）,疲劳试验,受试者在眉间描记一固定标志作基准，取直立体位双眼自然睁开，向正前方平视不压迫额肌状态下进行，用精度到0.5mm钢尺作测量工具。,上睑无力计分：病人平视正前方，观察上睑遮挡角膜的水平，以时钟位记录，左、右眼分别计分，共8分。 _ 绝对 记分标准 记分 _ _ 111点 102点 93点 84点 75点 _,上睑疲劳实验：令病人持续睁眼向上方注视，记录诱发出眼睑下垂
8、的时间（秒）。眼睑下垂：以上睑遮挡角膜93点为标准，左、右眼分别计分，共8分。,_ 绝对 记分标准（秒） 记分 _ _ 60 3160 1630 615 5 _,眼球水平活动受限计分：病人向左、右侧注视，记录外展、内收露白的毫米数相加，左、右眼分别计分，共8分。,_ 绝对 内收露白外展露白(mm) 记分 _ _ 2，无复视 4, 有复视 4, 8， 有复视 8, 12，有复视 12, 有复视 _,休息试验,在暗室内双眼闭目休息30 min。,冰试验,将装有碎冰块的外科手指套置于受试眼上睑表面2-30 min分钟。用9 cm6 mm塑料袋装满水密闭冰冻后制成小冰袋，贴敷于患者下垂眼睑或下垂更明显
9、的眼睑2 min，眼裂宽度改善2 mm以上为阳性。 2 mim冰试验假阳性反应可见于睑肌痉挛，20 min冰试验假阳性反应可见于睑肌痉挛、动眼神经麻痹、Tolosa-Hunt综合征、Horner征、肌营养不良症。 若以睑裂变化差值3 mm为阳性标准，20 min冰试验假阳性反应仅见于睑肌痉挛患者。,冰试验,临床观察到冷刺激可以改善重症肌无力症状，可能是乙酰胆碱酯酶的功能受到抑制，增加乙酰胆碱的释放，而热刺激则使这一症状恶化。电生理学发现局部降温可以改善神经肌肉的传导。冰试验原理可能是通过其局部低温使乙酰胆碱酯酶的功能受到抑制，增加了乙酰胆碱的释放，从而改变了神经肌肉的传导。,冰试验前 2 mi
10、n后,疲劳试验,每试验一旦结束立即在短时间内，采用试验前同样体位、方法、工具测量并记录试验眼的上睑下垂量，并观察改善程度。然后对比试验前后上睑下垂的数据及改善程度，将试验后上睑下垂改善并提高2 mm者为有效。,辅助检查,药理实验 电生理检查 低频重复电刺激（RNS）单纤维肌电图（SFEMG） 免疫检查 胸腺检查,新斯的明试验,成人皮下注射胆碱酯酶抑制剂甲基硫酸新斯的明1.01.5 mg，可同时皮下注射阿托品消除其M胆碱样不良反应；儿童可按体质量0.020.03 mg/kg进行皮下注射，最大剂量不超过1 mg。注射前可参照MG临床绝对评分标准记录一次单项肌力情况，注射后每10 min记录1次，持
11、续记录60 min。,新斯的明试验注意事项,假阴性 注射前后进行疲劳试验时对患者的鼓励和要求不同：注射前任其自然而注射后反复强调坚持。 药物剂量和观察时间不足：最大剂量为每千克体重成人0.02mg/次。可从较小剂量开始，如无明显改善则增加剂量重做，两次注射应间隔24 h以上，服胆碱酯酶抑制剂者如病情允许至少停服8 h以上。一些患者在4050 min后才起效，故应从注射后2060 min内每10 min定量检查1次。 如注射后消失的症状4 h后重新出现则进一步支持阳性。阿托品-新斯的明试验不仅减少副作用还可减少暗示性造成的假阳性。,新斯的明试验注意事项,新斯的明会使胃肠道蠕动增强，宜在餐后2小时
12、以后行此试验；会引起支气管平滑肌痉挛和心律改变，故支气管哮喘和心律紊乱者慎用。正在服用胆碱酯酶抑制剂的患者，应在服药2小时后行此试验。 由于不同肌群受累程度可以不同，在此项试验时可出现对某些肌群已显示胆碱酯酶过量，而另一些肌群仍处于用量相对不足的状态。故应观察影响最大的肌群，或呼吸和延髓肌肌群。 有时此试验能使胆碱能危象加重到危及生命的程度，试验时应在有人工呼吸机等相应急救设施的条件下进行，若推注这些药物2 mg后立即出现出汗、流涎、腹痛等症状时，可立即肌注阿托品0.51 mg来终止反应。,新斯的明试验注意事项,患者不宜空腹饥饿时做新斯的明试验，妇女在月经期间有痛经者、感冒发热期间也不宜做此试
13、验。 重症肌无力严重病例，可因神经-肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体破坏过重而致试验结果阴性，因此不能单凭此项试验阴性来否定重症肌无力 的诊断。 不能静推：引起心脏骤停。,新斯的明试验注意事项,因为其在多发性硬化、糖尿病神经病变等疾病中出现假阳性，因此只有在出现明显上睑下垂、眼外肌麻痹时，进行胆碱酯酶药物试验才有意义。 假阳性：Lambert-Eaton综合征、医源性因素、MS、糖尿病 医源性因素：强调足量、同一医师完成、最大力量最长时间坚持、足够观察时间,电生理检查,低频重频刺激波幅递减10%以上，75%全身型患者，50%眼肌型。 单纤维肌电图，Jitter增加。最敏感，95%以上。 针电极
14、肌电图和神经传导检查：鉴别诊断。有时MG患者的肌电图亦可见肌源性改变，如肌酶正常且药物试验后肌源性改变恢复正常，则该表现为MG所致。,重复电刺激,神经重复频率刺激检查：常规检查分别用低频（23Hz和5Hz）和高频（10Hz以上）重复刺激尺神经、腋神经或面神经，如出现动作电位波幅递减10以上为阳性。 检测的阳性率因MG型别不同而异：型为17.2%，A型85.1%，B型100%。 应在停用新斯的明8-24小时后检查，否则可出现假阳性。,假阳性： ALS、脊髓灰质炎、先天性肌强直、多发性肌炎、局限性肌炎、有再生的周围神经病、肉毒中毒、LES、用新斯的明,单纤维肌电图,FEMG被认为是最敏感的神经-肌
15、疼接头疾病检查方法。 正常人颤抖为15-20s，若超过55s为颤抖增宽。检测的阳性率为91-94%。服用胆碱酯酶抑制剂者检查前无需停药。 敏感性高，特异性差,正常：15-20微秒 异常：一块肌肉记录20个，有2个大于55微秒,单纤维肌电图,SFEMG在OMG中的阳性率低于其在全身型MG中的阳性率，这可能与患者病情轻，被检测肌肉系非OMG直接累及的肌肉有关。OMG可直接累及眼外肌，如上睑提肌、上斜肌、外直肌，国外研究报道OMG患者在上直肌、上睑提肌SFEMG检测阳性率达100%，在眼轮匝肌SFEMG检测阳性率为62%，但由于眼外肌SFEMG检测创伤较大且操作技术要求高，在国内尚未开展。 额肌SF
16、EMG检测的阳性率（80%-85%）高于指总伸肌SFEMG检测阳性率（59%-62%），提示对于症状仅限于眼肌的MG患者可首选额肌SFEMG。,单纤维肌电图,假阳性： 正在发生神经再支配的疾病：ALS等 有肌纤维破坏和再生的疾病：多发性肌炎等 LEMS 必须结合普通肌电图综合分析,血清学检查,乙酰胆碱受体（AChR）抗体 抗骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶（抗-MuSK）抗体 抗横纹肌抗体 抗titin抗体：连接素。肌纤维骨架收缩蛋白 抗RyR抗体：兰尼碱受体。肌浆网钙通道，兴奋收缩藕联,乙酰胆碱受体抗体,85%90全身型。 5060单纯眼肌型。 抗体滴度的高低与临床症状的严重程度并不完全一致（如眼
17、肌型及临床完全缓解患者）,乙酰胆碱受体抗体,血清AChR-Ab测定 通常应用酶联免疫吸附试验（ELISA）。全身型MG的AChR-Ab滴度明显高于眼肌型，且阳性率也较高，以型（重症急进型）MG病人的抗体滴度最高。对于发病早期的、病情较轻的或临床表现不典型的MG患者，一旦检测AChR-Ab阳性，基本上可以确定本病的诊断，因此，检测AChR-Ab有很重要的价值。,乙酰胆碱受体抗体,AChR-Ab检测的局限性 临床可见有些眼肌型、胸腺瘤切除后缓解期MG患者可能检测不出AChR-Ab，有时也可发现某些MG患者的抗体滴度与临床症状并不一致。例如，有严重症状的患者可能测不出该抗体，而临床完全缓解的患者抗体
18、滴度却可能很高。因此，高滴度的AChR-Ab可以支持MG的临床诊断，但是正常滴度的AChR-Ab则不能排除MG的诊断。AChR-Ab检测的特异性可达99%以上，而敏感性则仅为88%。,乙酰胆碱受体抗体,假阳性 无MG的胸腺瘤患者 胆汁性肝硬化 线粒体肌病 红斑狼疮 多发性肌炎,乙酰胆碱受体抗体,假阳性 自身免疫性甲状腺疾病 服青霉胺者 骨髓移植后 蛇毒治疗的患者 家族性重症肌无力患者的无症状同胞 肌肉萎缩,乙酰胆碱受体抗体,血清抗体阴性的MG 尽管绝大多数MG患者可检出血清AChR-Ab，但10%-15%的MG患者血清中检测不到AChR-Ab，该类MG患者被称为血清抗体阴性的MG。有的研究结果
19、支持其它体液因素在血清抗体阴性的MG患者的发病机制中起作用。另一方面，还应注意到，即便是在其余85%-90%AChR-Ab呈阳性的MG病人中，该抗体的水平与其临床分型、疾病的严重性及并发症的发生也无必然的联系，由此可见，AChR-Ab具有多样性。因此，尽管阻断效应细胞即B细胞的激活及其抗体的产生被认为是MG最有效的治疗方法，但多年来的实践却证明这一途径是不可行的。,其他血清学检查,AChR结合抗体（AChR-binding Ab）测定 该结合抗体阳性对MG患者来说是特征性的，而非诊断性的，因该抗体或横纹肌自身抗体也可见于Lambert-Eaton肌无力综合征病人。一般不建议把AChR封闭Ab用
20、作筛选试验，但若AChR调节Ab阳性，则AChR封闭Ab阳性可用作为其后临床病程和治疗定量检测的比较指标。血清P/Q型钙离子通道结合抗体 阳性有助于MG与Lambert-Eaton肌无力样综合征的鉴别，因后者的阳性率（95%）显著高于前者（5%）。,其他血清学检查,肌纤蛋白（如肌凝蛋白、肌球蛋白、肌动蛋白）抗体 可见于85%胸腺瘤患者，是某些胸腺瘤最早的表现。血清抗随意肌抗体阳性高度提示有胸腺瘤。抗核抗体、类风湿因子、甲状腺抗体 MG患者的出现率也较正常者多见。突触前膜受体抗体 MG患者中还存在突触前膜受体抗体，其与AChR-Ab不同，约67%的MG患者有突触前膜受体抗体。,其他血清学检查,钙
21、释放肌浆膜蛋白抗体 某些MG患者体内可检出钙释放肌浆膜蛋白抗体等，该抗体可能也具有MG的致病作用。抗神经节甘酯抗体 39%的病人有一种抗神经节甘酯抗体，发生率最高的是年轻起病（57%）和眼肌型病人（38%）,胸腺影像学,胸腺影像学检查约15%左右伴有胸腺瘤，约70%患者有胸腺肥大，淋巴滤泡增生 胸腺瘤检出率： 常规胸片：65% CT：83% 纵膈CT：94%,胸部X线可发现胸腺异常（胸腺瘤40岁以上）,胸部CT可发现胸腺异常（胸腺瘤40岁以上）,MRI,重症肌无力伴发胸腺瘤的诊断,胸腺影像学检查,除MG复发后疗效不如初次时应行胸腺影像学复查，同时还应定期行胸腺影像学检查。有关胸腺影像学检查的确
22、切价值和复查间隔时间等需进一步进行前瞻性研究。,特殊检查,重症肌无力的膈神经和肋间神经重复电刺激 庄立,汤晓芙,许贤豪,王湘,蒋景文 中华内科杂志,2000,39(8):536 对型患者常规行膈神经和肋间神经重复电刺激检查。,特殊检查,重症肌无力患者发声功能的检测 孙文海,刘华敏,万秀明,丛志强,杨洪伟,孙彦 临床耳鼻咽喉科杂志,2005,19(15)685 计算机声学测试对型重症肌无力患者的临床诊断和疗效观察具有一定的辅助参考价值。,特殊检查,应用视频眼震电图分析新斯的明试验中的睑裂变化 赵桂萍,周红,张淑琴,杜玉曼,黄一宁 中华神经科杂志，2011,44(12):844 频眼震电图检查系统
23、为新斯的明试验中睑裂大小的观察提供了客观、可靠的测量方法。睑裂变化值大于1.17 mm或变化率大于17.5者高度怀疑MG的可能。,辅助检查的评价,AchR抗体、RNS、SFEMG，100%至少一项异常 仅9%的病例需要SFEMG AchR抗体特异性最高 SFEMG敏感性最高,诊断,临床特征 肌无力症状晨轻暮重，持续活动后加重，经休息后缓解 药理学特征 新斯的明试验阳性 电生理学特征 低频重复频率刺激可使波幅衰竭50%以上。单纤维肌电图测定的“颤抖”增宽。 血清学特征：可检测到AChR抗体，或抗-MuSK抗体,诊断,临床可能典型的临床特征、同时具备药理学特征和/或电生理学特征，并排除其他可能疾病
24、 临床确诊在临床可能的基础上，同时具备血清学特征,眼肌型鉴别诊断,Miller-Fisher综合征 属于Guillain-Barr综合征变异型 表现急性眼外肌麻痹，共济失调和腱反射消失 可有周围神经传导速度减慢 脑脊液蛋白-细胞分离现象,眼肌型鉴别诊断,慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO） 属于线粒体脑肌病 I 型 表现双侧无波动性眼睑下垂，可伴有近端肢体无力。视网膜色素变性，眼球活动受限，心脏传导阻滞，矮小，弱智。 EMG：可有肌源性损害，部分可伴周围神经传导速度减慢。 血乳酸轻度增高，肌肉活检和基因检测有助于诊断。,眼肌型鉴别诊断,眼咽型肌营养不良（OPMD） 属于进行性肌营养不良症 可伴无波
25、动性的睑下垂，斜视明显但无复视 瞳孔正常 可有肌源性损害 肌酶轻度增高，肌肉活检和基因检测有助于诊断,眼肌型鉴别诊断,眶内占位病变 眶内肿瘤、脓肿或炎性假瘤等 眼外肌麻痹，可伴有结膜充血、眼球突出、眼睑水肿 眼眶MRI、CT或超声检查有助于诊断,眼肌型鉴别诊断,脑干病变 如滑车、外展和部分动眼神经麻痹、核间性眼肌麻痹、一个半综合征等 眼外肌麻痹，可伴有相应的中枢神经系统症状和体征 脑干诱发电位可有异常 头颅MRI检查有助于诊断,眼肌型鉴别诊断,动眼神经麻痹 除睑下垂外，常伴有眼外肌麻痹和瞳孔散大，可见于糖尿病、动脉瘤和脑干病变。 动脉病、脑外伤、脑膜炎、糖尿病、脑干病变、白血病、MS 糖尿病：
26、上睑下垂前，常有前额、眶上区疼痛。,眼肌型鉴别诊断,内侧纵束综合征 伴辐辏麻痹：前部型 不伴辐辏麻痹：后部型 一侧：脑干血管病、脑干肿瘤 双侧：MS,眼肌型鉴别诊断,Horner综合征 睑下垂较轻，可伴同侧瞳孔缩小和同侧面部出汗减少，但用力睁眼可使貌似下垂的上眼睑充分抬起。 颈椎外伤、颈肋、颈椎结核、颈部淋巴瘤、颈神经细胞瘤、肺尖病变、脊髓病变（肿瘤、脊髓灰质炎等）,眼肌型鉴别诊断,Graves眼病 属于自身免疫性甲状腺病 突眼，限制性眼外肌无力不伴眼睑下垂，可有眼睑退缩症状，球结膜水肿 眼眶CT显示眼外肌肿胀、眶内间隙缩小 甲状腺功能亢进或减退、抗体+,眼肌型鉴别诊断,眼睑痉挛 多见于老年人
27、，患者双侧阵发性睁眼困难，但无复视和畏光，眼睑闭合呈痉挛样，瞬目动作明显增多 令其睁眼常常反而闭得更紧,眼肌型鉴别诊断,Meige综合征 中老年人，女性，眼睑痉挛，1-4年后下颌异常运动。,眼肌型鉴别诊断,痛性眼肌麻痹 眶上、眶内顽固性疼痛，数日后眼肌麻痹，数日、数周后自行缓解，常可复发。 损害神经：、的第支,眼肌型鉴别诊断,Marcus-Gunn综合征(下颌瞬目综合征) 儿童一侧眼睑下垂。张口自主睑上举，闭口又下垂。翼外肌与提上睑肌的神经支配相互联系而引起异常联合运动。先天性发育异常或动眼神经麻痹后的再生异常。,眼肌型鉴别诊断,老年性睑下垂 上睑皮下脂肪减少，上睑松垂 提上睑肌肌腱断裂 上睑
28、肌病变,眼肌型鉴别诊断,先天性睑下垂 出生时即存在，一侧或双侧，新斯的明试验阴性。,眼肌型鉴别诊断,韦尔尼克脑病 三联征：意识、眼动、认知。,眼肌型鉴别诊断,共同性斜视 双眼球运动障碍，但无复视，而遮住一侧眼球分别单眼视物时，眼球运动正常。 提示中枢性损害，多见于先天性异常，常有家族史,眼肌型鉴别诊断,一个半综合征 只保留一侧外展功能 病变位于眼球固定侧 脑干梗塞、脑干出血、脑桥胶质瘤、基底动脉瘤,眼肌型鉴别诊断,鉴别诊断,中国重症肌无力诊断和治疗专家共识,眼肌型MG患者中10-20%可以自愈，20-30%始终局限于眼外肌，而在其余的50-70%中，绝大多数（85%）可能在起病3年内逐渐累及延髓和肢体肌肉，发展成为全身型重症肌无力。 三分之二的患者在发病1年内疾病严重程度达到高峰。 20%的患者在发病1年内出现MG危象。,预后,THANKS,
