1、雷帕鸣作用机制和临床应用,上 海 长 征 医 院 全军 器官移植研究所 张 雷,Sirolimus简介,Rapamune雷帕鸣(商品名) Sirolimus(化学名)由Easter Island上的泥土中分离出的吸水链霉菌产生，Easter Island在当地的语言称为Rapa Nui，故得名Rapamycin,免疫抑制发展回顾,第一代:抗增殖 放射 核苷酸合成抑制剂(AZA/MMF)第二代:淋巴细胞直接清除 放射 单克隆和多克隆抗淋巴细胞抗体,第三代:CNI 环孢素 他克莫司第四代:增殖信号抑制剂 西罗莫司 RAD,mTOR是细胞周期中重要的激酶,Adapted from Wyeth Res
2、earch. Subcommittee of the Antiviral Advisory Committee on Immunosuppressive Drugs. Jan 24, 2002,不同免疫抑制剂对T细胞激活信号的作用,Principles and practice of renal transplantation P316,416,Sirolimus(雷帕鸣)的作用机理,免疫抑制作用 T细胞 B细胞 间质细胞 DC细胞 抗增生作用副作用：对细胞因子的全面抑制,雷帕鸣对DC细胞的作用,雷帕鸣可诱导凋亡:人体单核细胞和CD34细胞来源的DC细胞 FK506可拮抗雷帕鸣诱导凋亡的作用
3、体内实验证实,雷帕鸣可抑制DC细胞的分化和功能,从而干扰免疫反应的早期阶段 雷帕鸣可破坏DC细胞的递呈功能,Blood, 1 July 2001: 174-180 Abstract 681, ATC2003 Abstract 682, ATC2003,肾移植诱导治疗,理 论,急性排斥源于供体和受体来源的DC与受者T细胞crosstalk及其后T细胞级联瀑布反应。 DC和T细胞的活化一旦启动不再回头。 上游控制的优势。 术前给药可能在DC和T细胞启动前预先灭活DC，有效阻断下游反应。,Rapamune药代动力学：(参考产品说明书) 1 健康受试者单剂量口服后平均达峰时间（Cmax）1小时。 2肾
4、移植患者剂量浓度关系：2mg，qd, Cmax=12.2+/-6.2ng/ml; Cmin=8.59+/-4.01 ng/ml,初步实践,Rapa 术前2小时开始服用，loading dose 6mg。 而后每天2mg。 两周后根据浓度调整剂量。 术后3天开始CsA（6mg/kg）。 激素常规使用。,Rapamune 浓度观察,Loading dose 6mg 之后，24小时后浓度测不出。 个体差异：2mg 维持量，一周以后，最高26.9ng/ml, 最低1.7ng/ml。 2mg 维持量大部分一周以后浓度在 59ng/ml。 一个月后浓度会上升。在这个时候药物减量。,患者资料,2004年2月
5、肾移植患者5名4男1女平均年龄32岁,肾功能恢复（Scr umol/l）,肾功能（Hgb g/L),肝功能（ALT u/L),血小板（ 109/L ）,负压引流相对多，平均拔管时间延长，一周左右。不影响切口愈合。,小结,术前开始使用rapamune 肾功能恢复迅速没有明显的不良事件发生,慢性移植物失功,慢性移植物失功引起移植物存活期明显缩短,Chronic Rejection and Kidney Graft Survival,Almond P.S. et al. 1993. Transplantation. 55:752-757,钙调磷酸酶抑制剂（环孢素/FK506）的肾毒性是引起慢性移植物
6、失功的重要因素,Sirolimus（雷帕鸣 ）通过抑制各类细胞因子显示抗增殖作用,血小板源性的生长因子(PDGF) 血管平滑肌细胞(VSMC)的趋化作用 成纤维细胞生长因子(b-FGF) 促血管平滑肌细胞(VSMC)的有丝分裂 内皮细胞生长因子(ECGF) 促内皮细胞增生 转移生长因子Beta (TGF-b) 刺激平滑肌细胞迁徙 刺激血管平滑肌细胞沉积 间质纤维化,Chen J et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 1997;38:63-64. Cao W, et al. Transplantation. 1995;59:390-395. Marx SO, et a
7、l. Circ Res. 1995;76:412-417. Nair RV, et al. Transplant Proc. 1997;29:614-615. Mohacsi PJ et al. J Heart and Lung Transplant. 1997;16:484-492.,钙调磷酸酶抑制剂（环孢素/FK506）有肾毒性,CsA 和 FK506 在肾移植，肝移植和心脏移植患者中都出现了类似的早期和晚期肾毒性 长期应用CsA 和 FK506 导致肾脏的组织病理学改变（条索状间质纤维化和小动脉透明变性） 研究表明在肾移植后2年出现慢性移植物肾病的组织病理学改变,其中72% 与CsA有关
8、，62% 与FK506有关,Platz K-P, et al. Transplantation. 1994;58:170178. Andoh TF, et al. Semin Nephrol. 1997;17:3445. Randhawa PS, et al. Am J Surg Pathol. 1993;17:6068.,使用钙调磷酸酶抑制剂（环孢素/FK506）后出现的肾脏慢性失功的病理表现,雷帕鸣没有肾毒性,轻-中度肾功能不全的肾移植患者从环孢素转换为雷帕鸣后肾小球滤过率（GFR）明显改善,P=0.036,肾小球滤过率（GFR）改变,肾功能不全的肾移植患者 从环孢素转换为雷帕鸣后血清肌酐
9、明显改善 （美国孟菲斯）,*p 0.01 (1) 2 例病人因为透析被排除 (严重的溶血性尿毒综合症),血清肌酐 (mg/dL) 改变,治疗肾功能延迟恢复,患者基本情况,Case 1 male 54y Case 2 female 48y Case 3 female 46y Case 4 male 40y,去年69月我中心肾移植发生DGF的4例患者采用了雷帕鸣过渡的方法，同时暂停CsA的使用。,造成DGF的可能原因,Case 1 冷缺血时间24h Case 2 14年前首次移植，此为二次移植 Case 3 开放后经历了3分钟的动脉痉挛 Case 4 冷缺血时间27h,个体化的治疗,Case 1,
10、0 2 5 10 35,Mp 500mg,Rapa 2mg,MMF 1.5g,ATG 100mg,Case 2,0 2 5 10 21 35,Mp 500mg,Rapa 2mg,MMF 1g,ATG 100mg,CsA 400mg,Case 3,0 2 5 10 35,Mp 500mg,Rapa 2mg,MMF 1g,Simulect,Case 4,0 2 5 10 20 35,Mp 500mg,Rapa 2mg,MMF 1.5g,ATG 100mg,OKT3 5mg,FK506 8mg,尿量随时间变化,尿量变化分析,4例在d3尿量降至500以下，在1428天均恢复至1000以上。 先恢复的两
11、例DGF早期没有使用CsA；RAPA使用早（d2, d7)。 最晚恢复的一例是二次移植患者；早期使用了CsA；RAPA使用的较晚（d21)。,肌酐变化,在一周左右血液透析过渡。28天肌酐均降至正常。,血压时间曲线,术前血压都偏高，个体差异较大。尿量恢复后，血压都降至正常，个体差异小。,肝功能变化,血小板变化,国外的相关报道,Clin Transplant 2003;17(suppl.9):31-34,0 2 4 10 21 35,Mp 500mg*1, 30mg p.o.,Rapa 10 mg*3, 5mg,10-20ng/ml,MMF 2g,ATG 1mg/kg (PRA20%) OR ba
12、siliximab d0&d4(PRA20%),results,19 cases were followed. One year patient survival was 100% and graft survival was 93%. The only graft loss was due to PNF. The incidence of AR was 16%. Mean creatinine 1.6mg/dL. Lymphocele(1), wound infection(2), interstitial pneumonitis(1),其他常见药物对西罗莫司AUC的影响,M 11,雷帕鸣和
13、环孢素的药物相互作用,雷帕鸣血浓度增加的Mean SD,0,1,2,3,4,新山地明 山地明同时使用雷帕鸣 间隔使用雷帕鸣 同时使用雷帕鸣,雷帕鸣谷浓度 (ng/mL),低剂量环孢素 标准剂量环孢素 P值术后1个月 病例数 151 148 0.0627 平均值 + 标准差 8.1 + 3.83 9.2 + 6.15 术后3个月 病例数 128 136 0.1540 平均值 + 标准差 9.3 + 4.66 10.2 + 5.69 术后6个月 病例数 118 120 0.6174 平均值 + 标准差 9.3 + 5.43 9.0 + 3.67 术后12个月 病例数 85 91 0.2362 平均
14、值 + 标准差 8.3 + 3.75 9.0 + 4.17,环孢素谷浓度 (ng/mL),低剂量环孢素 标准剂量环孢素 p值术后1个月 病例数 153 155 平均值 + 标准差 206.1 + 88.28 227.0 + 82.33 0.033 术后3个月 病例数 145 150 平均值 + 标准差 125.7 + 51.84 180.2 + 80.07 0.001 术后6个月 病例数 133 129 平均值 + 标准差 102.0 + 39.19 162.3 + 63.60 0.001 术后12个月 病例数 103 101 平均值 + 标准差 87.0 + 30.90 135.1 + 57
15、.13 0.001,雷帕鸣和他克莫司,MOA独特FKBP-12过多表达任何一种免疫抑制剂达最大免疫抑制量仅占据5-10%的FKBP-12的位点 研究显示,要达到竞争性的抑制需要的浓度远远大于临床使用浓度,他克莫司PK,浓度 ng/mL,Time (hours),Lancet Vol. 355; Num.9201 1/29/00,雷帕鸣PK,浓度ng/mL,Time (hours),Lancet Vol. 355; Num.9201 1/29/00,Mycophenolic Acid (MPA) Levels,SRL+MMF,CsA+MMF,Months,Months,*,*,*,*,*,*,* P .001 * P .01,Flechner SM, Goldfarb D, Modlin C, et al. Transplantation. 2002;74:1070-1076,1.93,1.81,1.88,4.16,Drug Dose and Blood Levels,SRL,Months,Flechner SM, Goldfarb D, Modlin C, et al. Transplantation. 2002;74:1070-1076,8.62,4.26,谢 谢 ！,
