1、申明,本幻灯中可能含有探索性药物的科学信息或者已获批药物的探索性研究。本次讲课所提供的信息仅作学术交流用而非建议用药。适应证外的用药可能不在医保范围或第三方报销范围内。,转移性乳腺癌的内分泌治疗策略探讨,朱 丽 乳腺疾病诊治中心 上海交通大学医学院附属瑞金医院,审批编号：57,701.022,转移性乳腺癌 (MBC),在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但是仍有30%-40%会发展为转移性乳腺癌转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的挑战 从确诊转移性疾病起的中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年,Huober J and Thurlimann B. Breast Care
2、2009; 4:367-372.,治疗目的,改善生活质量 缓解症状 在良好的生活质量下获得更长的总生存,一、所有转移性乳腺癌患者必须化疗吗？,LUMINAL型乳腺癌,欧洲HR阳性HER2阴性ABC患者（绝经后）治疗现状,Andre F, et al. 2012 ISPOR 15th Annual European Congress Abstract PCN59.,内分泌优先策略带来更长的PFS,Andre F, et al. 2012 ISPOR 15th Annual European Congress Abstract PCN59.,从内分泌治疗转为化疗影响患者工作状态,化疗降低患者的生产
3、力，因为至少有一倍的患者因治疗不适而病假,Andre F, et al. 2012 ISPOR 15th Annual European Congress Abstract PCN59.,欧洲指南推荐：内分泌治疗 是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选,只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗2 由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗2 化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用2,Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30. 2. Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 20
4、05; 41:346-356.,首部晚期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1),内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的首选，即使在有内脏转移的疾病中，除非存有对内分泌耐药的顾虑或证据或需要疾病快速缓解,Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012),2013 NCCN指南对激素受体阳性的 转移性乳腺癌患者推荐内分泌治疗,NCCN Guideline version 1. 2013. Breast Cancer: BINV-18.
5、,乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制,阻断雌激素合成，降低雌激素水平 代表药物：LHRHa (诺雷得)、AI (瑞宁得) 部分阻断雌激素受体活性 代表药物：他莫昔芬 全部阻断雌激素受体活性，下调雌激素受体 代表药物：氟维司群（芙仕得） 其他作用机制 代表药物：孕激素、雌激素、雄激素,二、非甾体类AI失败：换甾体类AI/ 他莫昔芬/氟维司群？,转移性乳腺癌非甾体类AI失败后 依西美坦的活性：一项II期研究,*氨鲁米特500mg/d或更多；阿那曲唑1mg/d或更多； 来曲唑0.5mg/d或更多；伏罗唑2.5mg/d或更多 *OSR=总体治疗成功率，CR+PR+NC24周,Lonning PE, et
6、al. J Clin Oncol 2000; 18:2234-2244.,241,58,TAMRAD结果提示AI失败后使用TAM疗效不佳,Bachelot T, et al. 2012; J Clin Oncol 2012; 30:2718-2724.,他莫昔芬组患者 (%),COmparisoN of FASLODEX In Recurrent or Metastatic Breast Cancer,芙仕得HD vs AD的III期研究：CONFIRM,CONFIRM：研究设计,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,入组时间200
7、5.8-2007.8,CONFIRM：基线特征,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,CONFIRM：基线特征 (2),Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,CONFIRM：主要终点PFS,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,0.1,0,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,56,60,64,68,
8、72,76,80,氟维司群 HD,氟维司群 AD,Time (months),病人生存比例,处危险患者,至死亡中位时间（月） 氟维司群 HD 26.4 氟维司群 AD 22.3,次要终点：OS,Di leo et al; Cancer Research, volume 72 (24 Suppl.) December 15, 2012 Abs S1-4.,aNominal value, cannot be claimed as statistically significant,CONFIRM：次要终点ORR，CBR,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:
9、4594-4600.,CONFIRM：两组不良事件发生率相近,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,FASLODEX fIRst line Study comparing endocrine Treatments,SABCS 2010,FIRST研究（II期）,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,主要终点 临床获益率 次要终点 客观缓解率 至进展时间 缓解持续时间 临床获益持续时间 安全性,探索性终点 后续治疗最佳疗效 血清肿瘤标记物改变患者中的后续临床结局,激素受体阳性绝经后
10、乳腺癌一线治疗的 随机 (1:1)、II期、 开放研究 (n=205),氟维司群 HD (500 mg i.m. 第0、14、28天， 之后每28天治疗) n=102,阿那曲唑1 mg (1 mg p.o. 每日) n=103,进展,进展,入组时间2006.1-2009.1,FIRST研究设计,FIRST研究主要终点：CBR,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,FIRST研究次要终点：TTP,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,对于激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者的一线内分泌治疗，
11、芙仕得HD与AI相比： CBR为72.5%，高于阿那曲唑的67% 可显著延长TTP(23.4月vs13.1月，p=0.01) 耐受性良好问题：TTP为次要终点，需III期研究确认,FIRST研究小结,芙仕得在AI治疗失败的患者中疗效确切,John F.R. Robertson, et al.J Clin Oncol 27:4530-4535. 2009 Angelo Di Leo, 2012 SABCS Oral Presentation,三、mTOR抑制剂：怎样用才更有效？,内分泌耐药乳腺癌 信号转导通路与ER信号传导的交叉对话,Villarreal-Garza C, et al. Ann
12、Oncol 2012; 23:2526-2535.,乳腺癌内分泌治疗主要通过ER/PR起作用ER信号通路和其他信号传导通路间的crosstalk是引起内分泌治疗耐药的重要原因因此，阻断和ER有crosstalk的信号传导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案PI3k- Akt mTOR是其中的一条重要通路,依维莫司单药治疗MBC：缓解率不佳,LoRusso PM. Oncology 2013; 84:43-56.,*II期研究，随机分为依维莫司10mg/d组和70mg/周组，结果70mg/周组因疾病进展率较高而停止入组，10mg/d组(n=33)中1例CR，3例PR，中位缓解持续时间分别为13.1
13、个月和3.7个月；15例SD,BOLERO-2中有17%的患者既往接受过芙仕得治疗, 提示芙仕得序贯mTOR抑制剂能够获益,Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.,724例患者,联合组延长PFS,Piccart-Gebhart MJ, et al. 2012 ASCO Abstract 559.,分层分析带给我们什么启示？,欧洲要求完成BOLERO-6: 依维莫司+依西美坦 vs. 依维莫司 or 卡培他滨单药 用于 HR+, HER2
14、ABC,PFS分层分析： 既往接受过治疗的次数越多，获益越大,Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.,亚组,No.,HR (95% CI),EVE+EXE更好,PLB+EXE更好,既往治疗次数,1,2,3,最近的治疗,AI,抗雌激素,其他,最近治疗的目的,晚期或转移性疾病的姑息性治疗,辅助治疗,既往氟维司群治疗,是,否,既往化疗,是,仅新辅助或辅助治疗,转移性疾病的治疗 (有或无新辅助或辅助治疗),否,孕激素受体阳性,是,否,118,217,389,532,122,70,586,138,119,605,306,186,232,523,
15、184,0.1,0.3,0.5,1.0,10.0,EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂,依维莫司联合组不良事件发生率高于依西美坦组,Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529. *Piccart M, et al. Presented at the 2012 CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium. Poster P6-04-02. *Data from Noguchi S, et al. Breast Cancer. 2013. Epub ahead of print,依维
16、莫司联合组3/4级不良事件发生率高于依西美坦组,3/4级不良事件发生率 (%),Piccart-Gebhart MJ, et al. 2012 ASCO Abstract 559.,EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂,依维莫司联合组 因不良事件中止治疗的发生率可高达19%,因不良事件中止治疗率 (%),Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529. Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7. Piccart-Gebhart MJ, et al. 2012 ASCO Abst
17、ract 559. LoRusso PM. Oncology 2013; 84:43-56.,EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂,mTOR抑制剂小结,依维莫司BOLERO-2研究的分层分析提示既往接受治疗的次数越多，mTOR联合组带来的获益似乎越大mTOR抑制剂的主要毒性为口腔炎、肺炎以及代谢异常，这些毒性将影响这类药物的使用和患者的依从性,mTOR抑制剂应该在多线内分泌治疗后，化疗开始前使用,现今/未来可能的治疗策略,辅助治疗使用AI,疾病复发,化疗,氟维司群,疾病进展,内分泌治疗联用? 只针对于Lminal A型未经内分泌治疗的患者?,内分泌+ CDK 4-6 抑制剂 ? 需要三期临床的验证,PI3K/MTOR 抑制剂+ 内分泌,疾病进展,疾病进展,总结,对于内分泌敏感型的转移性乳腺癌，内分泌治疗是首选非甾体类AI治疗失败后，换用TAM或者甾体类AI的临床证据不足。CONFIRM和FIRST结果显示氟维司群为此类人群的有效选择。基于对依维莫司研究的亚组及不良反应分析，mTOR抑制剂应该多线内分泌治疗后，化疗开始前使用,THANK YOU!,谢 谢,
