1、第十章 降血糖药物Hypoglycemic Drugs,一、 糖尿病简介 二、 胰岛素 三、 口服降血糖药,一、 糖尿病简介,糖尿病（diabetes mellitus）是由于不同的病因引起胰岛素分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要的一组综合症。 临床上表现为三多一少（多尿、多饮，多食，消瘦 ），此外随病情的发展并发一系列心、肾、眼底的微血管病变和神经病变、感染及结核等患者经常感到疲乏、劳累视力下降手或者足部经常感到刺痛或者麻木伤口愈合非常缓慢,经常或者反复发生感染，比如泌尿系感染及霉菌感染男性发生阳痿。,1. 认识糖尿病,3,2. 糖尿病诊断标准,19
2、80年及1988年世界卫生组织WHO关于糖尿病的诊断标准如下：a 空腹血糖7.8mmolL；b 一日中任何时间血糖11.1mmolL；c 空腹血糖7.8mmolL，但口服75葡萄糖 耐量试验二小时血糖11.1mmolL。,4,5,3. 糖尿病的分类,原发性糖尿病即I型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病, Insulin-dependent diabets mellitus IDDM)和II型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病， Non-insulin-dependent diabets mellitus NIDDM),4. 抗糖尿病药,激素类：胰岛素，胰高血糖素样肽1 口服降血糖药促进胰岛素分泌剂：磺酰脲类
3、促进外周葡萄糖的利用：双胍类胰岛素分泌调节剂：苯丙氨酸类胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类 减少肠道葡萄糖吸收的药物：糖苷酶抑制剂二肽基肽酶抑制剂 ：西他列汀，维格列汀 alogliptin; Saxagliptin胰高血糖素样肽类似物：依西纳肽，利拉鲁肽 改善糖尿病并发症的药物：ACEI,7,二、 胰岛素,小分子蛋白质，由51个氨基酸残基组成A、B两个肽链，中间有S-S键连接。人胰岛素是由前体物质胰岛素原裂解C肽而来,8,胰岛素的化学结构,9,胰岛素的化学结构,10,胰岛素存在形式,11,牛结晶胰岛素三维结构,Hocking 1964,12,胰岛素研究史上的重大事件,1、 Banting & Mac
4、Leod and Abel首次从动物胰脏 中提取、分离得到胰岛素结晶。 2、 Sanger 测定了胰岛素的氨基酸序列 3、 中国科学院上海有机研究所首次人工合 成具 有活性的胰岛素 4、 Hocking 揭示了胰岛素的三维结构 5、 Yallow 发明了放射免疫的方法测定胰岛素 6、美国利用基因重组技术生产胰岛素,糖尿病的的发病机制,1、胰岛素分泌不足 2、胰岛素释放延迟 3、胰岛素外周组织作用损害 4、肝糖产生增加,胰岛素及其作用,胰岛素是由胰脏细胞受外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖精氨酸、胰高血糖素等的激动而分泌的一种蛋白激素，它对代谢过程有广泛影响，在体内起调节糖、脂肪及蛋白质代谢作用，是
5、治疗糖尿病的有效药物。,胰岛素的主要作用,促进血中的葡萄糖进入细胞内 促进葡萄糖合成糖原或代谢供能 抑制糖原分解和糖的异生 抑制脂肪的分解,胰岛素的作用机制,胰岛素与胰岛素受体结合后抑制腺苷酸环化酶活性，增强磷酸二酯酶的作用，从而减少ATP转化为cAMP, 同时加速cAMP分解。它也使细胞膜的通透性增加，促进葡萄糖进入细胞，加快葡萄糖磷酸化、氧化及糖原合成，起调节糖代谢作用。此外葡萄糖磷酸化使乙酰辅酶A增加，有利于脂肪的合成，氨基酸的活化增进蛋白质的合成。,17,动物胰岛素,不同动物胰岛素分子中的氨基酸种类稍有差别，其中以猪、牛胰岛素与人胰岛素最为相似，猪胰岛素B链C末端为丙氨酸，而人胰岛素为
6、苏氨酸;牛胰岛素与人胰岛素在序列上分别为A链8位、10位和C末端氨基酸不同。,临床上的胰岛素,短效胰岛素,正规胰岛素 Regular insulin 中性胰岛素 Neutral insulin,中效胰岛素,低精蛋白胰岛素 Isophane insulin 珠蛋白胰岛素 Globin zinc insulin,长效胰岛素,精蛋白锌胰岛素 Protamine zinc insulin 慢胰岛素锌混悬液 Lente insulin zinc suspension,纯度不断提高、免疫原性不断降低 由动物胰脏提取到生化合成人工半合成基因工程人工生物合成 从短效制剂到中长效预混制剂 给药方法不断改进 *注
7、射剂：普通注射器BD胰岛素笔无针注射 器胰岛素泵*喷雾剂*栓剂*口服剂,胰岛素的发展,20,胰高血糖素样肽-1类药物：依西纳肽,依西纳肽（ Exenatide ）是从大毒蜥唾液中提取的39个氨基酸的多肽，可在血糖较高时刺激胰岛素分泌，从而降低血糖；在血糖较低时则无此作用，故不会引起低血糖。临床实验表明：Exenatide能有效控制二甲双胍与磺酰脲类疗效不理想的型糖尿病，降低空腹及餐后血糖，降低糖化血红蛋白含量，减轻体重，对型糖尿病有较好的疗效。 Exenatide是GLP - 1受体( glucagon - like peptide 1 receptor, GLP - 1R )的一种有效的激活
8、剂,与GLP - 1受体具有高度亲和性。,21,glucagon - like peptide 1, GLP-1,GLP-1属于肠肽类激素， 其生物学作用包括： 1 促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌， 有利于组织对葡萄糖的摄取；2 抑制餐后胰高血糖素的分泌， 减少肝糖的释放；3 增强胰岛素的敏感性； 减慢胃的排空和抑制食欲。GLP-1 的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用是血糖依赖性的， 当血糖恢复到正常水平时， GLP-1 的作用减轻。因此， 长期给予外源性的GLP-1 治疗， 不会引起低血糖的发生。,三、口服降血糖药 Hypoglycemic Drugs,磺酰脲类： 甲苯磺丁脲；氯磺丙脲；格列
9、苯脲(优降糖)； 格列齐特(达美康)； 格列波脲(克糖利)；格列喹酮(糖适平)； 格列吡嗪(美吡达，瑞易宁， 迪沙，灭糖尿)； 格列美脲(亚美力)；瑞格列 奈(诺和龙) 苯丙氨酸类：那格列奈（唐力） 双胍类：盐酸二甲双胍（甲福明，美迪康，格华止） 葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖(拜糖平)；伏格列波糖(倍欣) 、伏格列醇 噻唑烷二酮类：罗格列酮（文迪雅）；皮格列酮（艾汀） 二肽基肽酶抑制剂 ：西他列汀；维格列汀； alogliptin；Saxagliptin,1.磺酰脲类降血糖药物起源,1.1 甲苯磺丁脲 Tolbutamide,4-甲基N-(丁氨基）羰基苯磺酰胺,本品分子中含有磺酰胺脲结构，具有酸
10、性，可溶于氢氧化钠溶液，因此可用酸碱滴定进行含量测定。,本品结构中的脲部分不稳定，在酸性溶液中受热水解析出甲苯磺酰胺沉淀，水解液加氢氧化钠中和，即产生正丁胺的臭味。,甲苯磺丁脲作用机制及代谢,磺酰脲类药物作用机制主要是刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛素的消除；磺酰脲脲类还能增加肌肉细胞内葡萄糖的转运和糖原合成酶的活性，减少肝糖的产生，该药用于治疗中度II型糖尿病，尤其是老年糖尿病人。,第一代磺酰脲类药物,药物 R R1 作用时间（h) 氯磺丙脲 Cl- -C3H7-n 4-6 妥拉磺脲 CH3- - 6-18 醋酸己脲 CH3CO 12-18,27,第二代磺酰脲类药物,格列吡嗪,格列美脲,格
11、列本脲,1.2 格列本脲 Glibenclamide,N-2-4-(环己氨基）羰基氨基磺酰基苯基乙基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺,又明优降糖。,优降糖为第一个第二代磺酰脲类药物，作用强、吸收快可用于中、重度II糖尿病人。,Synthesis of Glibenclamide,2. 双胍类降血糖药,甲福明,丁福明,苯乙双胍,盐酸二甲双胍 Metformin Hydrochloride,本品吸收快、半衰期短（1.52.8小时),很少在肝脏中代谢，几乎全部以原形从尿中排出。,该药不促进胰岛素分泌，其降血糖作用主要是促进脂肪组织摄取葡萄糖，使肌肉组织无氧酵解增加，增加葡萄糖的利用，减少肠道对葡萄糖的吸
12、收，有利于降低餐后血糖；同时抑制肝糖的产生和输出，有利于控制空腹血糖。,32,3.胰岛素分泌调节剂：苯丙氨酸类,那格列奈 nateglinide 唐力 （-）-N-(反式-4-异丙 基环己基-1-羰基）-D- 苯丙氨酸,那格列奈（Nateglinide)为D-苯丙氨酸衍生物，代表了新一代具有氨基酸结构的降糖药物，是治疗2型糖尿病的第一个促胰岛素分泌的氨基酸衍生物，是目前惟一具有氨基酸结构的非磺酰脲类促胰岛素分泌剂。,33,3.1 那格列奈作用与作用特点,新型短效口服进食时降血糖药，应用原则是“进餐服用，不进餐不服药”。口服生物利用度约为72，存在中等程度的首过效应。药物迅速而短暂地升高，约1小
13、时达到血药浓度高峰。对健康志愿者餐前短时间内给药，尤其在餐前10分钟内，吸收加强。适用于通过饮食、运动及其它药物控制不佳的型糖尿病患者。尤其是肥胖、老年人及肾功能不良者。,34,4 -葡糖苷酶抑制剂,米格列醇,伏格列波糖,阿卡波糖,4.1 -葡糖苷酶抑制剂作用原理,-葡萄糖苷酶（麦芽糖酶、蔗糖酶、异构麦芽糖酶、乳糖酶等酶类），其主要分布在小肠上皮绒毛膜刷状沿上,对糖的分解代谢具有重要作用。具体过程为:食物中的多糖,如淀粉经口腔唾液、胰淀粉酶消化成含少数葡萄糖分子的低聚糖,-葡萄糖苷酶便在这些低聚糖的非还原末端切开-1,4糖苷键,释放出葡萄糖,葡萄糖被小肠上皮吸收后进入血液,就成为血糖。-葡萄糖
14、苷酶抑制剂通过可逆性抑制或竞争性抑制小肠刷状缘的-葡萄糖苷酶的活性，从而延迟多糖、双糖转化为可吸收的葡萄糖，减缓餐后血糖的升高。,36,5 噻唑烷二酮类药物,37,5.1 马来酸罗格列酮Rosiglitazone Maleate,5-4-2-(甲基-2-吡啶氨基) 乙氧基苯基-甲基-2，4-噻唑烷二酮马来酸盐,38,5.2 马来酸罗格列酮药理作用,本品可通过增加组织对胰岛素敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用而发挥降低血糖的疗效，可明显降低空腹血糖及胰岛素，对餐后血糖和胰岛素亦有明显的降低作用。,39,5.3 马来酸罗格列酮作用靶点：PPAR,过氧化物酶增殖激活受体(peroxisome proli
15、ferator activated receptor-,PPAR)，在人类，PPAR受体分布在一些胰岛素作用的关键靶组织如：脂肪组织、骨骼肌和肝脏等，激活胰岛素反应基因，而胰岛素反应基因参与控制葡萄糖产生、转运和利用。另外，PPAR对应基因也调节脂肪酸代谢 。,40,6 二肽基肽酶抑制剂,41,6.1 二肽基肽酶IV,DPP-IV （dipeptidyl peptidase IV），是由766 个氨基酸组成的跨膜蛋白质分子（在淋巴细胞表面的DPP-又称为 CD26），DPP-是体内、外促使GLP-1 降解、失活的主要关键酶之一， 该酶能通过水解GLP-1 的N 端第2 位丙氨酸致使其失活， 所
16、以抑制该酶后可以提高GLP-1浓度， 促使胰岛 细胞产生胰岛素， 同时降低胰高血糖素浓度。,42,6.2 二肽基肽酶IV 抑制剂：alogliptin,2 （6 （3R） 3氨基哌啶1基 3甲基2， 4二氧3， 4二氢嘧啶 （ 2H） 基甲基） 苯甲腈,43,Alogliptin作用特点,alogliptin 对DPP-IV 的IC50为7 nmol/L；一日一次服用本品后，受试者血浆DPP-IV下降，GLP-1含量为安慰组的2-3倍。服药两周后，患者血糖平均下降40-68 mg/L。口服生物利用度高平均超过80%药物主要为原型代谢药物毒副性少，彼此相互作用小,44,SYNTHEWSIS OF ALOGLIPTIN,45,小结,胰岛素 口服降血糖药促进胰岛素分泌剂：磺酰脲类促进外周葡萄糖的利用：双胍类胰岛素分泌调节剂：苯丙氨酸类胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类减少肠道葡萄糖吸收的药物：糖苷酶抑制剂二肽基肽酶抑制剂 ：维格列汀；维格列汀； alogliptin,
