1、辅酶 Q10 治疗线粒体疾病的临床应用进展 姜之歆 王从容 上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科 摘 要： 辅酶 Q10因其在能量代谢中的重要作用已成为治疗线粒体疾病应用最广泛的药物, 其可通过多种机制调节氧化呼吸的进程, 主要作为递电子体在氧化磷酸化过程影响腺苷三磷酸 (ATP) 的生成, 促进电子的主动转移和氧化磷酸化进程, 生成能量贮存的主要物质 ATP, 进而促进能量代谢;并可通过弥补辅酶 Q10合成缺陷, 清除自由基, 减少氧化应激损伤, 干扰线粒体去极化等作用影响线粒体凋亡, 改善线粒体功能障碍, 从而改善线粒体疾病患者异常代谢物水平及相关并发症。关键词： 线粒体疾病; 辅酶
2、Q10; 氧化应激; 作者简介：王从容 E-mail:收稿日期：2017-09-14基金：国家自然科学基金面上项目 (81570808) Clinical Research and Application of Coenzyme Q10 in Mitochondrial DiseasesJIANG Zhixin WANG Congrong Department of Endocrinology and Metabolism, the Sixth Peoples Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University; Abstract： Coen
3、zyme Q10 has become the most widely used drug for the treatment of mitochondrial diseases because of its important role in energy metabolism. It can regulate the process of oxidative respiration by a variety of mechanisms, mainly as an electron donor in the process of oxidative phosphorylation affec
4、ting adenosine triphosphate ( ATP) to promote the active transfer of electrons and oxidation of phosphorylation process, the formation of energy storage of the main material ATP, and thus promote energy metabolism; and can improve the mitochondrial dysfunction and improve the level of abnormal metab
5、olites in mitochondrial diseases and related complications by compensating the mitochondrial apoptosis and scavenging free radicals, reducing oxidative stress injury and interfering with mitochondrial depolarization.Keyword： Mitochondrial diseases; Coenzyme Q10; Oxidative stress; Received： 2017-09-1
6、4辅酶 Q 又名泛醌, 是广泛存在于细胞膜尤其在线粒体中富集的亲脂性醌类化合物, 根据不同物种其侧链异戊烯单位的数目亦不同 (哺乳动物和人类为 10 个异戊烯单位) , 故称辅酶 Q10。研究表明, 辅酶 Q10除参与体内氧化磷酸化进程, 其还原态还可作为有效的抗氧化剂减缓细胞氧化应激带来的危害, 清除自由基, 调节钙离子稳态, 并改善线粒体功能障碍, 缓解细胞凋亡1。此外, 辅酶 Q10还被证实具有调节免疫、缓解疲劳、提高机体活力, 抗肿瘤等作用2。线粒体蛋白大部分由核基因编码, 仅 13 种蛋白由 mt DNA 编码合成, 但大部分线粒体疾病由线粒体 DNA (mitochondrial
7、DNA, mt DNA) 突变引起, 目前已有 300 多种致病线粒体基因点突变被发现3。mt DNA 突变可影响编码线粒体蛋白、转运 RNA (transfer RNA, tRNA) 、核糖体 RNA 的相关基因, 使线粒体呼吸链氧化磷酸化功能异常, 进而导致 ATP 合成不足、胞内钙离子稳态失调、活性氧类产物聚集、细胞凋亡等进一步加剧线粒体疾病的进展1。线粒体疾病的临床表现取决于多种因素, 主要包括各系统组织突变水平的高低、个人或组织的供能需求以及核遗传背景等, 并可因各系统突变受累程度的不同而出现各种临床表型相结合的复杂表现。现就线粒体疾病的发病机制, 辅酶 Q10的功能及其在各类线粒体
8、疾病中的临床治疗进展予以综述, 为防治线粒体疾病提供新思路。1 辅酶 Q10在线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作综合征、母系遗传的糖尿病伴耳聋中的应用线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作综合征 (mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and strokelike episodes, MELAS) 是 80%由线粒体 tRNA Leu (UUR) 3243AG 突变所致的线粒体脑肌病4, 其他少见致病基因亦有报道5。患者临床表现多样化, 其主要的神经系统表现有突发性脑卒中、偏瘫、偏盲、皮质盲、智力低下、反复癫痫发作、神经性耳聋、呕
9、吐等, 还可累及运动系统, 使肢体无力、运动不耐受, 以及导致母系遗传的糖尿病伴耳聋 (maternally inherited diabetes and deafness, MIDD) 5。MIDD 与 MELAS 最常见的病因线粒体 m.3243AG 点突变的关系现已经被广泛认可。目前辅酶 Q10治疗 MELAS 的潜在效应主要集中在改善代谢水平, 降低运动后血乳酸、丙酮酸水平6-8, 改善 MELAS 及 MIDD 患者肌无力和运动不耐受症状7,9-11。然而, 辅酶 Q10在改善其他各系统临床症状的报道较少, 且尚存在争议, Suzuki 等12用辅酶 Q10 (150 mg/d) 治
10、疗 28 例 m.3243AG 突变的 MIDD患者, 3 年后患者胰岛素分泌功能、听力均得到改善, 运动后乳酸水平亦降低。Salles 等13报道了 1 例以辅酶 Q10 (150 mg/d) 治疗 MIDD 充血性心力衰竭的患者, 6 个月后患者左心室收缩功能增强, 心力衰竭症状得到改善, 并且停药3 个月后, 超声心动图评价的各项收缩功能参数均降低。Glover 等14对 30 例线粒体患者进行了一项随机、安慰剂对照交叉试验, 予患者口服大剂量辅酶 Q10 (1 200 mg/d) 60 d 后, 结果显示, 患者运动后血乳酸水平降低, 而尿氧化应激指标、人体组分、日常活力、生活质量、前
11、臂握力及心肺功能等未见明显变化。有研究进一步指出辅酶 Q10治疗后可降低 MELAS 患者脑脊液乳酸和丙酮酸水平, 进而减少卒中发作和癫痫发生, 改善认知功能9,15, 但具体作用机制尚未明确, 可能由于辅酶 Q10可有效控制乳酸酸中毒而间接影响脑脊液乳酸水平所致, 亦可使患者由卒中发作导致血脑屏障受损, 从而增加对辅酶 Q10的通透性引起9。2 辅酶 Q10在肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维综合征中的应用肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维综合征 (myoclonic epilepsy with ragged-red fibers, MERRF) 是线粒体脑肌病的一种类型, 80%为线粒体 tRNALYS 基因
12、 8344位点 AG 点突变所致, 该突变破坏了参与 tRNA 与核糖体连接的 TC 环结构, 使翻译进程受阻, 从而影响维持线粒体正常功能的氨基酸及蛋白的合成, 亦有少部分由 m.8356TC 和 m.8363GA 点突变导致, 其中 m.8356TC 突变患者有MERRF 和 MELAS 重叠表现16。患者发病年龄较早, 除易累及线粒体富集的脑和肌肉, 引发进行性肌阵挛性癫痫发作、强直-阵挛发作、小脑性共济失调和痴呆, 还可出现感音神经性耳聋、周围神经病变和多发性对称性脂肪瘤3。该病最具特征的病理形态改变是光镜下看到破碎红纤维、线粒体堆积及晶格状包涵体。已有相关研究显示, 辅酶 Q10在改
13、善 MERRF 患者代谢物水平 (血乳酸、丙酮酸) 和运动系统症状方面具有一定疗效7,17-19, Chen 等7对 8 例线粒体脑肌病, 包括 4 例 MERRF、3 例 MELAS、1 例慢性进行性外眼肌麻痹 (chronic progressive external ophthalmoplegia, CPEO) 患者进行了短期双盲交叉试验, 经过 3 个月辅酶 Q10 (160 mg/d) 口服治疗, 发现患者运动后血清乳酸和丙酮酸水平降低, 肌力增加, 运动耐力得以改善。Lii 等18对 1 例 MERRF 重症儿童进行了研究, 该患儿自幼精神发育迟滞, 4 岁开始出现伴进行性肌阵挛癫
14、痫, 脑电图显示广泛多棘慢波爆发, 在经过辅酶 Q10 (90 mg/d) 治疗后, 肌阵挛性发作症状获得改善。另有研究报道了 1 例线粒体 tRNA 罕见点突变的男孩, 其幼年早发听力损失和肌张力减退, 进展为肌阵挛性癫痫, 并伴有发育不良、重度精神发育迟滞及糖尿病, 在经辅酶 Q10 (100 mg/d) 治疗 8 年后, 精神发育和运动能力均得到改善, 且听力未出现恶化, 未出现肌阵挛现象19。在体外治疗 MERRF 患者成纤维细胞的实验中, 发现辅酶 Q10能够改善细胞氧化应激、线粒体自噬状态的能力20。也有研究发现, 辅酶 Q10 (300 mg/d) 及多种维生素治疗 16 例线粒
15、体疾病患者, 2 个月后患者各项代谢指标及临床症状未得到改善, 提示短期疗效较差21。3 辅酶 Q10在 CPEO、Kearns-Sayre 综合征、Pear-son 综合征中的应用CPEO、Kearns-Sayre 综合征 (Kearns-Sayre syndrome, KSS) 、Pearson 综合征均为单一大片段 mt DNA 缺失突变导致, 约 1/3 的患者是由 mt DNA 4 977 个碱基对片段缺失所致22, 少数为 mt DNA 1.310 kb 缺失所致。基于线粒体基因缺失的数量多少, 以及组织或器官受累情况, 临床表型上由轻到重主要分为以下 3 种。 (1) CPEO:
16、仅累及肌肉组织, 多表现为双侧眼睑下垂、外眼肌麻痹及轻微的近侧肌肉病变。 (2) KSS:患者通常在 20 岁前出现眼外肌麻痹及视网膜色素变性, 并常合并多个系统病变, 包括心脏转导阻滞、近端肌病、共济失调、糖尿病、身材矮小等异常及脑脊液蛋白增多。 (3) Pearson 综合征:此型最为严重, 常表现为小儿难治性铁粒幼细胞贫血和胰腺外分泌功能障碍, 患者大部分的组织中可发现线粒体基因的大片缺失3。已有相关研究表明, 服用辅酶 Q10可降低 CPEO 或 KSS 患者血乳酸、丙酮酸水平, 并改善外眼肌麻痹症状23-25。1 例病例报道显示, 以小剂量辅酶 Q10 (30 mg/d) 结合饮食疗
17、法糖类 7.5 g/ (kgd) , 脂肪 3.2 g/ (kgd) 治疗 3 个月后, 患者血乳酸水平下降, 外眼肌麻痹症状获得改善, 共济失调症状得到好转23。再给予 5 例KSS 患者辅酶 Q10 (120150 mg/d) 治疗 4 个月后, 发现骨骼肌内丙酮酸和还原型辅酶的代谢得到改善, 并且脑脊液蛋白、乳酸/丙酮酸比例亦降低, 心电图异相和神经症状获得好转24。但也有研究对 7 例 CPEO 和 KSS 患者予辅酶 Q10 (120 mg/d) 治疗后发现, 1 年后患者运动后血乳酸、丙酮酸水平均降低, 神经功能改善, 但心电图和超声心动图结果无变化, 上睑下垂和外眼肌麻痹症状亦未
18、获得改善25, 推测治疗后的疗效差异可能与个体病变严重程度及核基因遗传背景有关。4 辅酶 Q10在 Leigh 综合征、视网膜色素变性共济失调性周围神经病、Leber 遗传性视神经病变中的应用Leigh 综合征 (Leigh syndrome, LS) 、视网膜色素变性共济失调性周围神经病 (neuropathy, ataxia and retinitis pigmentosa, NARP) 、Leber 遗传性视神经病变 (Lebers hereditary optic neuropathy, LHON) 均为线粒体内负责编码呼吸链复合体亚基或氧化磷酸化酶的基因突变所致。NARP 和 LS,
19、 通常为线粒体基因 ATPase6 的 m.8993TG/C 突变导致呼吸链复合体 V 亚单位合成异常, 通常认为当突变率在 70%90%时可表现为 NARP26, 主要临床特征是神经病变、共济失调和视网膜炎性色素变性;当突变率90%时, 表现为严重的 LS, 患者通常 2 岁内起病, 病变主要累及神经系统, 以双侧基底神经节变性, 血管增生, 神经元丢失和脱髓鞘为特点, 临床表现为喂养困难、精神运动迟滞、肌无力、锥体束征、惊厥、呼吸衰竭等严重症状, 多数患者 5 岁内死亡27。针对辅酶Q10治疗 LS 的临床研究较少, 且结果尚存在争议。有研究报道, 对 1 例 16 岁肌无力、厌食症, 伴
20、轻微面瘫的 LS 患者进行辅酶 Q10 (90 mg/d) 治疗, 3 个月后发现患者运动耐力提升, 厌食症得到改善, 体质量增长 10 kg, 并且治疗 1 年后复查磁共振成像, 结果显示 T1、T2 异常加权信号消失, 血浆乳酸水平也下降到正常水平28。Yang 等29对 65 例 LS 患者给予高剂量的辅酶 Q10、维生素B、左旋肉碱治疗后, 7.7%的患者临床表现有所好转, 但仍无法避免因呼吸衰竭而死亡的风险。LHON 是被首次发现的 mt DNA 点突变引起的线粒体疾病30。95%的患者由m.11778GA、m.14484TC 和 m.3460GA 点突变引起, 因参与线粒体呼吸链复
21、合体合成的蛋白质结构异常, 导致 ATP 生成受阻。LHON 临床表现为急性或亚急性双侧 (可由单侧发展为双侧) 无痛性中心视力损伤, 伴视神经和视网膜萎缩, 主要发病人群为青少年男性, 是引起青少年失明的主要原因3。目前有关辅酶 Q10治疗 LHON 疗效的报道较少, 但其短链类似物艾地苯醌被证实具有一定效果31-32。一项随机、双盲、安慰剂对照试验纳入了 85 例病程长达 5 年的 LHON 患者, 经过 24 周艾地苯醌 (900 mg/d) 治疗后, 患者双眼视敏度均有提升趋势31。另一项回顾性研究中, 予 44 例早期发病的 LHON 患者艾地苯醌 (270675 mg/d) 治疗
22、5 年或以上时间, 发现患者视力恢复情况优于对照组 (未治疗组) , 其改善效果在早期治疗的患者中更为明显32。以上研究结果均显示出一定疗效, 但治疗的最佳剂量和疗程长短, 以及无症状携带者和长期病变者是否也应接受治疗, 尚需大量临床研究证实。5 辅酶 Q10在遗传性缺陷辅酶 Q10缺乏症中的应用辅酶 Q10缺乏综合征是由于辅酶 Q10合成不足导致呼吸链复合体之间电子传递障碍的罕见遗传异质性综合征。其发病机制尚未明确, 主要包含与泛癸利酮生物合成相关的常染色体基因突变所致的原发性辅酶 Q10缺乏综合征, 以及与辅酶Q10生物合成无关的基因突变所致的继发性辅酶 Q10缺乏综合征, 该病除表现为与
23、线粒体功能障碍相关的脑肌病、婴儿严重的多系统疾病、小脑共济失调、生长迟缓, 还可表现为孤立性肌病和激素抵抗型肾病综合征33。研究表明, 原发性辅酶 Q10缺乏者对口服大剂量辅酶 Q10效果较好, 且早期治疗是改善患者预后和各系统症状体征的关键34。各种类型的辅酶 Q10缺乏症患者口服辅酶 Q10均可改善临床症状, 但治疗标准尚未统一, 临床效果也存在差异, 大部分研究结果集中在改善肌张力、肌力和肾功能水平方面35-36, 其中对表现为激素抵抗型肾病综合征和感音神经性耳聋的 2 个月龄儿童进行 30 mg/ (kgd) 辅酶Q10治疗, 发现其尿白蛋白/肌酐水平降低, 听力水平改善36。1 例
24、12 个月月龄发展为激素抵抗型肾病综合征, 并渐进性脑肌病患者 (表现为认知障碍, 18个月月龄出现卒中样癫痫) 经辅酶 Q10口服治疗后, 神经影像学结果显示病情改善, 但仍遗留认知障碍、癫痫、偏瘫等神经系统后遗症, 可能由于治疗前已发生不可逆转的结构性脑损伤, 或是由辅酶 Q10渗透血脑屏障受限所致37-39, 其肾功能也未改善, 可能因其已发展为晚期肾功能衰竭, 而患者同龄妹妹, 在病情尚未进展前接受了辅酶 Q1030 mg/ (kgd) 治疗, 20 d 后肾功能逐渐恢复, 尿蛋白、低蛋白血症和水肿症状亦获得改善37, 提示严重的肾脏损伤难以被逆转。此外, 其他类型线粒体细胞病的辅酶
25、Q10临床治疗研究较少, 且结果尚未统一, 可能由于疾病的发展水平、检测方法、给药剂量、治疗时间长短等差异所致。6 小结在线粒体疾病中, 线粒体功能障碍和氧化应激损伤互为因果, 形成恶性循环, 线粒体氧化磷酸化受阻导致过多自由基的生成, 反之自由基聚集将加重氧化应激带来的损伤, 从而促进线粒体疾病的进展。辅酶 Q10是人体内源性合成的脂溶性高效抗氧化剂, 具有促进 ATP 生成、减少氧化应激损伤、稳定细胞膜结构等重要作用, 尤其针对肌肉、神经、大脑等耗能高、易受累的组织, 辅酶 Q10在治疗线粒体功能障碍上表现出巨大的潜力。辅酶 Q10的治疗作用主要体现在降低异常代谢物水平、提高运动过程中氧利
26、用率, 改善心脏转导功能、眼肌麻痹以及肾功能等。另外, 辅酶 Q10在线粒体疾病患者中的早期应用对延缓疾病进展亦具有重要作用。但关于不同类型线粒体疾病应用辅酶 Q10的疗效, 最佳治疗剂量、作用机制等还有待进一步研究与探讨。参考文献1Garrido-Maraver J, Cordero MD, Oropesa-Avila M, et al.Clinical applications of coenzyme Q10J.Front Biosci (Landmark Ed) , 2014, 19:619-633. 2Schmelzer C, Lindner I, Vock C, et al.Func
27、tional connections and pathways of coenzyme Q10-inducible genes:An in-silico studyJ.IUBMB Life, 2007, 59 (10) :628-633. 3Davis RL, Sue CM.The Genetics of Mitochondrial DiseaseJ.Semin Neurol, 2011, 31 (5) :519-530. 4Mehrazin M, Shanske S, Kaufmann P, et al.Longitudinal changes of mt DNA A3243G mutati
28、on load and level of functioning in MELASJ.Am J Med Genet A, 2009, 149a (4) :584-587. 5OToole JF.Renal manifestations of genetic mitochondrial diseaseJ.Int J Nephrol Renovasc Dis, 2014, 7:57-67. 6Bresolin N, Doriguzzi C, Ponzetto C, et al.Ubidecarenone in the treatment of mitochondrial myopathies:A
29、multi-center doubleblind trialJ.J Neurol Sci, 1990, 100 (1/2) :70-78. 7Chen RS, Huang CC, Chu NS.Coenzyme Q10treatment in mitochondrial encephalomyopathies.Short-term double-blind, crossover studyJ.Eur Neurol, 1997, 37 (4) :212-218. 8Remes AM, Liimatta EV, Winqvist S, et al.Ubiquinone and nicotinami
30、de treatment of patients with the 3243AG mt DNA mutationJ.Neurology, 2002, 59 (8) :1275-1277. 9Abe K, Fujimura H, Nishikawa Y, et al.Marked reduction in CSF lactate and pyruvate levels after Co Q therapy in a patient with mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episod
31、es (MELAS) J.Acta Neurol Scand, 1991, 83 (6) :356-359. 10Donovan LE, Severin NE.Maternally inherited diabetes and deafness in a North American kindred:Tips for making the diagnosis and review of unique management issuesJ.J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91 (12) :4737-4742. 11Berbel-Garcia A, Barbera-F
32、arre JR, Etessam JP, et al.Coenzyme Q10improves lactic acidosis, strokelike episodes, and epilepsy in a patient with MELAS (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes) J.Clin Neuropharmacol, 2004, 27 (4) :187-191. 12Suzuki S, Hinokio Y, Ohtomo M, et al.The effec
33、ts of coenzyme Q10treatment on maternally inherited diabetes mellitus and deafness, and mitochondrial DNA 3243 (A to G) mutationJ.Diabetologia, 1998, 41 (5) :584-588. 13Salles JE, Moises VA, Almeida DR, et al.Myocardial dysfunction in mitochondrial diabetes treated with Coenzyme Q10J.Diabetes Res Cl
34、in Pract, 2006, 72 (1) :100-103. 14Glover EI, Martin J, Maher A, et al.A randomized trial of coenzyme Q10in mitochondrial disordersJ.Muscle Nerve, 2010, 42 (5) :739-748. 15Shinkai T, Nakashima M, Ohmori O, et al.Coenzyme Q10improves psychiatric symptoms in adult-onset mitochondrial myopathy, encepha
35、lopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes:A case reportJ.Aust N Z J Psychiatry, 2000, 34 (6) :1034-1035. 16Zeviani M, Muntoni F, Savarese N, et al.A MERRF/MELAS overlap syndrome associated with a new point mutation in the mitochondrial DNA tRNA (Lys) geneJ.Eur J Hum Genet, 1993, 1 (1) :80-87
36、. 17Rodriguez MC, Mac Donald JR, Mahoney DJ, et al.Beneficial effects of creatine, Co Q10, and lipoic acid in mitochondrial disordersJ.Muscle Nerve, 2007, 35 (2) :235-242. 18Lii YP, Chi SC, Mak SC, et al.Myoclonic epilepsy with ragged-red fibers:Report of one caseJ.Zhonghua Min Guo Xiao Er Ke Yi Xue
37、 Hui Za Zhi, 1991, 32 (4) :251-256. 19Ramelli GP, Gallati S, Weis J, et al.Point mutation tRNA (Ser (UCN) ) in a child with hearing loss and myoclonus epilepsyJ.J Child Neurol, 2006, 21 (3) :253-255. 20De la Mata M, Garrido-Maraver J, Cotn D, et al.Recovery of MERRF fibroblasts and cybrids pathophys
38、iology by coenzyme Q10J.Neurotherapeutics, 2012, 9 (2) :446-463. 21Matthews PM, Ford B, Dandurand RJ, et al.Coenzyme Q10with multiple vitamins is generally ineffective in treatment of mitochondrial diseaseJ.Neurology, 1993, 43 (5) :884-890. 22Moraes CT, Di Mauro S, Zeviani M, et al.Mitochondrial DNA
39、 deletions in progressive external ophthalmoplegia and Kearns-Sayre syndromeJ.N Engl J Med, 1989, 320 (20) :1293-1299. 23Berio A, Piazzi A.Improvement of Kearns-Sayre syndrome with controlled carbohydrate intake and coenzyme Q10therapyJ.Ophthalmologica, 1994, 208 (6) :342-343. 24Ogasahara S, Nishika
40、wa Y, Yorifuji S, et al.Treatment of KearnsSayre syndrome with coenzyme Q10J.Neurology, 1986, 36 (1) :45-53. 25Bresolin N, Bet L, Binda A, et al.Clinical and biochemical correlations in mitochondrial myopathies treated with coenzyme Q10J.Neurology, 1988, 38 (6) :892-899. 26Tatuch Y, Christodoulou J,
41、 Feigenbaum A, et al.Heteroplasmic mt DNA mutation (T-G) at 8993 can cause Leigh disease when the percentage of abnormal mt DNA is highJ.Am J Hum Genet, 1992, 50 (4) :852-858. 27Uziel G, Moroni I, Lamantea E, et al.Mitochondrial disease associated with the T8993G mutation of the mitochondrial ATPase
42、 6gene:A clinical, biochemical, and molecular study in six familiesJ.J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1997, 63 (1) :16-22. 28Chen Z, Zhao Z, Ye Q, et al.Mild clinical manifestation and unusual recovery upon coenzyme Q10treatment in the first Chinese Leigh syndrome pedigree with mutation m.10197GAJ.Mol
43、 Med Rep, 2015, 11 (3) :1956-1962. 29Yang YL, Sun F, Zhang Y, et al.Clinical and laboratory survey of65 Chinese patients with Leigh syndromeJ.Chin Med J (Engl) , 2006, 119 (5) :373-377. 30Wallace DC, Singh G, Lott MT, et al.Mitochondrial DNA mutation associated with Lebers hereditary optic neuropath
44、yJ.Science, 1988, 242 (4884) :1427-1430. 31Klopstock T, Yu-Wai-Man P, Dimitriadis K, et al.A randomized placebo-controlled trial of idebenone in Lebers hereditary optic neuropathyJ.Brain, 2011, 134 (Pt 9) :2677-2686. 32Carelli V, La Morgia C, Valentino ML, et al.Idebenone treatment in Lebers heredit
45、ary optic neuropathyJ.Brain, 2011, 134 (Pt9) :e188. 33Quinzii CM, Hirano M.Primary and secondary Co Q10deficiencies in humansJ.Biofactors, 2011, 37 (5) :361-365. 34Di Mauro S, Quinzii CM, Hirano M.Mutations in coenzyme Q10biosynthetic genesJ.J Clin Invest, 2007, 117 (3) :587-589. 35Salviati L, Trevi
46、sson E, Rodriguez Hernandez MA, et al.Haploinsufficiency of COQ4causes coenzyme Q10deficiencyJ.J Med Genet, 2012, 49 (3) :187-191. 36Heeringa SF, Chernin G, Chaki M, et al.COQ6mutations in human patients produce nephrotic syndrome with sensorineural deafnessJ.J Clin Invest, 2011, 121 (5) :2013-2024.
47、 37Montini G, Malaventura C, Salviati L.Early coenzyme Q10supplementation in primary coenzyme Q10deficiencyJ.N Engl J Med, 2008, 358 (26) :2849-2850. 38Rotig A, Mollet J, Rio M, et al.Infantile and pediatric quinone deficiency diseasesJ.Mitochondrion, 2007, 7 (1) :S112-121. 39Lpez LC, Schuelke M, Quinzii CM, et al.Leigh syndrome with nephropathy and Co Q10deficiency due to decaprenyl diphosphate synthase subunit 2 (PDSS2) mutationsJ.Am J Hum Genet, 2006, 79 (6) :1125-1129.
