1、8/19/2018,卒中治疗、预防的 关键药物,他汀和抗血小板、降压药一起 成为卒中二级预防的基石,Antiplatelet 抗血小板药,Statins他汀,Antihypertensive 降压药,ASA策略：揭开了卒中二级预防新篇章！,Stroke. 2007;38:1110-1112,卒中二级预防三大基石是什么？,中国急性缺血性卒中诊治指南推荐急性期使用哪一种抗血小板药物？,答案：阿司匹林,Meta分析阿司匹林作为缺血性脑卒中/TIA二级预防用药时，可以显著降低脑卒中风险达多少？,答案：15%,2010 AHA/ASA缺血性卒中一级预防指南 高危患者预防卒中接受他汀类药物的治疗,冠心病或
2、糖尿病等高危患者，除了治疗性生活方式调整外，还需接受他汀类药物的治疗，预防卒中（I级推荐；A类证据） 降脂目标如下：,Goldstein LB, et al. Stroke. 2011 Feb;42(2):517-84.,中国卒中一级预防指南2010 高危患者即使LDL-C水平正常，也应接受他汀治疗,糖尿病伴心血管病患者为脑血管病极高危状态，此类患者无论基线LDL-C水平如何，均提倡采用他汀类药物治疗，将LDL-C降至2.07mmol/L以下或使LDL-C水平比基线下降30%40%。（I级推荐） 冠心病患者及高血压高危患者即使LDL-C水平正常，也应改变生活方式和给予他汀类药物治疗（I级推荐；
3、A类证据）,中华医学会神经病学分会脑血管病学组“卒中一级预防指南”撰写组. . 中华神经科杂志 2011;44(4):282-288.,2013他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识对于卒中一级预防的推荐,缺血性卒中/TIA的一级预防，应在生活方式改变的基础上，参考NCEP ATP 原则，针对不同危险水平所对应的LDL-C目标值，个体化地分层启动他汀治疗（类推荐，A级证据）。,中国卒中杂志 2013;8(7):565-575.,ASCOT- LLA研究：阿托伐他汀联合降压更多降低高血压患者脑卒中事件27%,ASCOT- LLA研究比较了在TC6.5 mmol/L (250 mg/d
4、L)的高血压患者中，阿托伐他汀与安慰剂相比对非致死性心肌梗死和致死性冠心病联合终点的作用。主要终点为非致死性心肌梗死及致死性冠心病,Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:1149-1158.,ASCOT-LLA研究证实：阿托伐他汀联合降压更多降低高血压患者脑卒中事件27%,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5(年),卒中事件累计发生率(%),1,2,3,降压药阿托伐他汀，LDL-C 133 90mg/dL,降压药安慰剂，LDL-C 133126mg/dL,27%,HR=0.73 (95% CI 0.56-0.96) P=0.0236,Seve
5、r PS, et al. Lancet. 2003;361:1149-1158.,CARDS：专门针对T2DM患者的他汀一级预防研究,阿托伐他汀10 mg/ 天（n=1428）,安慰剂（n=1410）,304件主要终点事件,随机,Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,主要终点：到首次发生主要终点事件的时间 包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗、不稳定性心绞痛）CABG 或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中,在英国和爱尔兰的132所研究中心登记注册 2型糖尿病，无心梗和冠心病病史 至少一个其他冠心病危险因素，LDL-C 4.
6、14 mmol/L (160 mg/dL) 、 TG 6.78 mmol/L (600 mg/dL) 40-75岁,入选患者（n=2838）,CARDS：阿托伐他汀降低T2DM患者卒中风险达48%,1.5%,1.7%,3.6%,5.8%,阿托伐他汀 n (%),0.52 (0.31, 0.89),2.8%,脑卒中,0.69 (0.41, 1.16),2.4%,冠脉血运重建,0.64 (0.45, 0.91),5.5%,急性冠脉事件,0.63 (0.48, 0.83),9.0%,主要终点,危险性比率 (CI),安慰剂 n (%),事件,.2,.4,.6,.8,1,1.2,阿托伐他汀更好 安慰剂更
7、好,Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,48%,GREACE研究：阿托伐他汀降低冠心病患者卒中风险达47%,开始入选患者 1998年1月,停止入选患者 1999年11月,结束研究 2001年12月,平均随访3年,标准化治疗 (n=800) 阿托伐他汀10-80 mg/d 目标: LDL-C 100 mg/dL,常规治疗 (n=800),thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228,入选标准: 既往发生心肌梗死或冠脉造影证实至少有1支冠状动脉狭窄 70% 患者年龄 100 mg/dL
8、(2.59 mmol/L)且甘油三酯400 mg/dL (4.52 mmol/L) 排除标准: 肝肾功能不全 既往使用降脂药物,1600名冠心病患者,主要终点：总死亡率、冠脉死亡率、冠脉致残率 （非致死性心肌梗死、不稳定心绞痛、 PTCA/CABG、充血性心力衰竭）、卒中,GREACE研究：阿托伐他汀降低冠心病患者卒中风险达47%,% 降低,P=0.0021,P=0.0017,P=0.0011,P=0.034,P=0.0001,P=0.0032,P=0.021,-43,-59,-52,-51,-50,-47,-47,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,总死亡率,冠脉死亡率,非致
9、死性心梗,不稳定心绞痛,PTCA/CABG,充血性心衰,卒中,thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228,TNT研究：强化阿托伐他汀可使冠心病患者 致死和非致死性卒中降低25%,n5006,入选患者： 有CHD病史 LDL-C: 130-250 mg/dL (3.4-6.5 mmol/L) TG 600 mg/dL (6.8 mmol/L),阿托伐他汀10mg,阿托伐他汀10mg LDL-C目标：100mg/dL(2.6mmol/L),阿托伐他汀80mg LDL-C目标： 75mg/dL(1.9mmol/L),双盲期 n10,001,
10、筛选和洗脱期 n18,469,开放导入期 n15,464,基线,18周,8周,中位随访时间：4.9年,n4995,LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.,TNT研究是评估降脂治疗新目标的第一个前瞻性、 随机临床研究，旨在评估将稳定型冠心病患者的LDL-C降至远低于100mg/dL(2.6mmol/L)时的疗效和安全性。,主要疗效终点 到首次发生严重心血管事件的时间：冠心病死亡、非致死性非手术相关性心梗、心脏骤停复苏、致死或非致死性脑卒中,致死或非致死性脑卒中 (%),年,TNT研究：强化阿托伐他汀可使冠心病患者 致死和非致死性卒中降
11、低25%,LaRosa NEJM 2005,0.04,0.03,0.01,0.00,0,1,2,3,4,5,6,HR=0.75 (0.59-0.96) P=0.002,0.02,80mg阿托伐他汀,10mg阿托伐他汀,25%,LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.,针对合并不同危险因素人群： 一致证实他汀可显著降低卒中初发风险,Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:1149-1158. Colhoun HM. et al. Lancet. 2004;364:685-696. Athyros VG. et
12、 al. Current Medical Research and Opinion. 2002;18:220-228. Waters DD. et al. J Am Coll Cardiol.2006;48:1793-1799,ASCOT-LLA,CARDS,GREACE,TNT,脑卒中 27,脑卒中 48,脑卒中 47,脑卒中 25,P=0.0236,P=0.016,P=0.0018,P=0.02,患者数,阿托伐他汀剂量,对照组,研究时间,2013他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识：对于颅内外狭窄患者推荐强化他汀治疗,具有高危特征的颅内、颅外动脉硬化患者推荐强化他汀治疗以预防
13、首发卒中风险，建议将LDL-C目标值控制2.6 mmol/L（类推荐，B级证据）；对于极高危患者建议将LDL-C目标值控制1.8 mmol/L（类推荐，B级证据）。,中国卒中杂志 2013;8(7):565-575., 卒中高危个体：严重的颅内动脉狭窄（70%）；同时伴有颅外动脉狭窄；颅内动脉狭窄的数量超过1处；颅内动脉狭窄不断进展；颅内动脉的斑块成分有易损特征；微栓子监测阳性。,颅内动脉狭窄：他汀使94%患者无症状性颅内狭窄（ICAS）逆转或稳定,2009年一项纳入40例的小样本量的观察性研究，利用磁共振血管成像（MRA）评价无症状性颅内狭窄（ICAS）的进展，弥补他汀治疗无症状性ICAS研
14、究的空白 结果提示，阿托伐他汀（40 mg/d）治疗可使58%患者ICAS逆转，38%患者ICAS稳定。,Tan TY, et al. J Neurol. 2009; 256:187193,2013 AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南新推荐 卒中急性期继续他汀治疗显著改善神经功能及预后,Jauch EC, et al. Stroke. 2013;44(3):870-947.,在服用他汀类药物的过程中发生的缺血性卒中/TIA患者，卒中发生后应继续服用他汀治疗（类推荐，B级证据）；卒中发生前未服用他汀的患者，卒中发生后建议早期启动他汀治疗（类推荐，C级证据）,2013他汀类药物防治缺血性卒中
15、/短暂性脑缺血发作专家共识对于急性期的推荐,中国卒中杂志 2013;8(7):565-575.,证据来源：2007 Neurology 他汀治疗显著改善急性缺血性卒中患者功能预后,干预组：89例急性缺血性卒中发作前接受他汀治疗的患者随机分为两组，一组在卒中发作时立即给予阿托伐他汀20mg/d，一组在卒中发作后3天内停用他汀主要终点：评估卒中后90天的死亡和功能残疾（使用mRS量表）,215例 IS 患者 （卒中发作24Hr内入院治疗）,研究设计：,入院立即启动 阿托伐他汀20mg/d N=43,入院后3天内 停用他汀N=46,随机 分组,Blanco M, et al. Neurology.
16、2007;69:904910.,急性卒中患者应用阿托伐他汀治疗， 显著改善患者功能预后,卒中急性期立即启动阿托伐他汀20mg/d治疗，显著改善患者神经功能评分(mRS评分2患者比例显著高于未使用他汀组， 停用他汀组不良预后风险增加4.66倍),*mRS评分：0-完全无症状；1-有症状但无明显功能障碍；2-轻度残疾；3-中度残疾；4-中重度残疾助；5-重度残疾,校正OR 4.66 95%CI (1.46, 14.91),Blanco M, et al. Neurology. 2007;69:904910.,急性卒中患者应用阿托伐他汀治疗， 显著改善患者功能预后,卒中急性期立即启动阿托伐他汀20m
17、g/d治疗，显著减小患者梗死灶体积（校正年龄等因素：阿托伐他汀组患者平均梗死灶体积减小37.63ml，P0.001),卒中后第4-7天梗死灶体积（ml）,OR 8.67 95%CI (3.05, 24.63),次要终点：卒中急性期立即启动阿托伐他汀20mg/d治疗，显著降低卒中患者早期神经功能缺损（END）发生率(停用他汀组END发生率增加8.67倍),对照组(未使用他汀) N=126,停用他汀组 N=46,阿托伐他汀组 N=43,Blanco M, et al. Neurology. 2007;69:904910.,急性卒中患者应用阿托伐他汀治疗， 显著改善患者功能预后,研究结论 与未使用他
18、汀治疗相比，卒中急性期立即启动阿托伐他汀20mg/d治疗能够：,Blanco M, et al. Neurology. 2007;69:904910.,2012 Stroke： 早期启动阿托伐他汀治疗,降低患者死亡风险,研究纳入12,689例2000-2007年间在北加州凯撒医疗中心17家医院接受治疗的缺血性卒中患者，探讨缺血性卒中住院前/期间使用他汀与卒中后患者生存率是否具有相关性。,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,组间差异：P0.001,组间差异：P0.001,主要结果：住院前或在住院前/期间服用60 mg/d他汀类药物的患者，其死亡率相对于
19、服用60 mg/d者显著降低,生存比例,入院前使用他汀,卒中后天数,生存比例,入院前或院内使用他汀,卒中后天数,未使用他汀,60mg/d,60mg/d,P 0.001,P 0.001,未使用他汀,60mg/d,60mg/d,大剂量他汀较小剂量：死亡率显著降低,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,2013 AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南 提出他汀的神经保护作用机制,Jauch EC, et al. Stroke. 2013;44(3):870-947.,2011 AHA/ASA卒中二级预防指南 推荐用他汀强化降脂,对于无CHD史的缺血性卒中或
20、TIA患者，如有动脉粥样硬化证据、LDL-C100 mg/dl（2.6 mmol/L），推荐用他汀强化降脂以减少卒中风险（类，B级证据）。,Furie KL, et al. Stroke. 2011;42:00-00,对于非心源性缺血性卒中/TIA患者，长期使用他汀类药物可以预防缺血性卒中/TIA的复发（类推荐，B级证据）。对于有动脉粥样硬化证据的缺血性卒中/TIA，如果LDL-C水平2.6 mmol/L，建议使用他汀治疗以减少卒中复发风险，将LDL-C降至2.6 mmol/L以下（类推荐，B级证据）。为达到最佳疗效，合适的靶目标值为LDL-C下降50%或LDL-C水平1.8 mmol/L（类
21、推荐，B级证据）。,2013他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识对于二级预防的推荐,中国卒中杂志 2013;8(7):565-575.,阿托伐他汀 80 mg/ 天,安慰剂,540个主要终点事件 平均随访5年,入选患者(n=4732),全球200多个中心 6个月内发生过卒中或TIA（除外心源性） 无CHD史 LDL-C100mg/dl且190mg/dl,SPARCL研究设计,双盲阶段,主要终点：致死或非致死卒中,The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-395,SPARCL研究证实：阿托伐他汀有效预防卒中复发,主
22、要终点 1,各类卒中亚型风险一致降低2,1. Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559 2. Amarenco P, et al. Stroke. 2009;40:1405-1409,2011 AHA/ASA指南对动粥性卒中的他汀治疗 强调了强化治疗,对无已知CHD的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，为达到最佳疗效，合适的靶目标是LDL-C下降50%或LDL-C70mg/dL（a,B）,Furie KL, et al. Stroke. 2011;42:00-00,首次提出LDL-C降幅50%概念,推荐使用具有强化降脂效果的他汀,有动
23、粥证据、LDL-C 100 mg/dL、无已知CHD的缺血性卒中/TIA患者使用具有强化降脂作用的他汀 （I，B）,指南依据：SPARCL-LDL-C亚组 LDL-C降幅50%进一步降低卒中风险31%,LDL-C降幅50%组未显著获益，可能与该组数据更多来自安慰剂组患者有关（该组8735个测量数据来自阿托伐他汀组，12959个测量数据来自安慰剂）,Amarenco P, et al. Stroke. 2007;38:3198-3204,* 自基线变化百分比；* 对性别和基线年龄进行校正后，用Cox模型计算风险的百分比变化,支持缺血性卒中患者强化他汀治疗,31%,33%,指南依据：SPARCL-
24、LDL-C亚组 LDL-C降至1.8mmol/L，卒中再发风险显著降低28%,不同LDL-C水平的卒中风险比率,28%,Amarenco P, et al. Stroke. 2007;38:3198-3204,SPARCL研究证实阿托伐他汀有效预防卒中复发，可降低卒中/TIA风险多少？,16%,2013他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识对于二级预防的推荐中，为达到最佳疗效，LDL-C合适的靶目标值为LDL-C是多少？下降50%或LDL-C水平1.8 mmol/L（类推荐，B级证据）。 ，,答案：下降50%或LDL-C水平1.8 mmol/L（类推荐，B级证据）。,8/19/2018,谢谢！,
