1、第五章 制药用水制备技术,第一节 概述,制药用水 纯化水 注射用水 灭菌注射用水,制药工艺用水 冷却用水 初淋水 终淋水 灭菌气雾剂用水 灭菌灌洗用水,一、制药用水种类,工艺用水：是药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水。 饮用水：为天然水经净化处理所得的水，供人类日常饮用和日程生活用水，包括自来水和天然水，是制备纯化水的原料水。其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准。 纯化水：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他 适宜的方法制得的不含任何附加剂的供药用水，可作为配制剂用的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配 制。,去离子水：为经离子交换法制
2、得的25时电阻大于0.5 Mcm的水。 注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水，可用于注射剂的配制。 灭菌注射用水：为注射用水按注射剂生产工艺制备所得，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。,二、制药用水的标准,原水标准 符合国标GB749-85生活饮用水卫生标准 浑浊度（ FTU）3 细菌总数 100个/100mL 大肠杆菌群数 3个/100mL 纯化水标准 剩余含盐量 0.1mg/L 电阻率 10106cm 细菌总数 100个/100mL 注射用水标准 细菌内毒素 0.25 E.U./ml,中国药典、欧美药典的水质标准比较,三、制药用水的选用,药品生产质量管理规范2010 版： 第九十六
3、条 制药用水应适合其用途，并符合中华人民共和国药典 的质量标准及相关要求。制药用水至少应采用饮用水。 第一百条 应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。 附录 1 第五十条 无菌原料药的精制、无菌药品的配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、 A/B 级区内消毒剂和清洁剂的配制用水应符合注射用水的质量标准。 附录 2：原料药 第十一条 非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。 附录 5：中药制剂 第三十三条 中药材洗涤、浸润、提取用工艺用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用工艺用水应采用纯化水。,四、水系统运行控制标准,警戒水平 水系统污染微生物的某
4、一水平 表明水系统有偏离正常运行条件的趋势 纠偏限度 水系统污染微生物的某一限度 饮用水 好氧菌总数500个/ml 纯化水 好氧菌总数100个/ml 注射用水 好氧菌总数10个/ml 注:警戒限度规定了关键参数日常运行的正常波动范围。超出该范围系统即发出预警信号。 纠偏限度规定了关键参数的可接受范围。超出该范围系统应发出偏差警报。,第二节 原水预处理,原水预处理的工序：原水絮凝机械过滤精密过滤饮用水,水源,饮用水：已净化，可直接制备纯化水和注射用水,天然水：井水、河水等天然水，称为原水,根据水质采用适宜的方法进行净化处理.,在自然界中，天然水中的杂质通常可以分为三类：第一类是悬浮物:其主要成分
5、是泥沙、粘土、动植物残骸、微生物、有机物等；第二类是胶体:胶体颗粒是许多分子或离子的集合体，这种细小颗粒具有较大的比表面积，从而使它具有特殊的吸附能力，而被吸附的物质往往是水中的离子，因此胶体微粒带有一定的电荷；第三类杂质是溶解物:溶解物以分子或离子状态存在。,水中的悬浮物； 藻类与原生动物； 泥沙和粘土； 细菌； 不溶性物质；,（2）溶解状物质 盐类物质:主要是钠盐、钙盐和锰盐。 气体:在水体中，气体主要为二氧化碳、硫化物和有机物分解气体。 胶体物质；胶体物质包括溶胶体和高分子化合物。,一、凝聚法 加入絮凝剂如明矾、硫酸铝、碱式氯化铝，使水中的胶体微粒凝聚成絮状沉淀，除去部分铁、锰、氟和有机
6、物1、明矾KAl(SO4)212H2O在水中水解或与碳酸盐作用，生成氢氧化铝胶体。该胶体有较强吸附作用，促使水中悬浮物及微生物聚集成沉淀而除去。明矾的用量一般为0.01-0.2g/L。,2、Al2(SO4)318H2O 硫酸铝加入水中，水溶液呈弱酸性，不利于硫酸铝水解，用碱（NaOH或石灰石）调节pH至中性，促使水解反应进行。硫酸铝的用量一般为0.075-0.15g/L。3、碱式氯化铝 无机离子凝聚剂，在水中以络合离子形式存在，带大量正电荷，能吸附带负电荷的胶粒形成稳定絮状沉淀，除去水中悬浮物和微生物。适用pH6.5-7.5，用量一般为0.05-0.1g/L。,二、吸附过滤法采用有吸附性能的物
7、质作滤材，通过过滤除去原水中悬浮性杂质及少量微生物的方法。石英砂滤器: 可滤除悬浮物、机械杂质等较大固体物质， 降低水浊度；活性炭滤器: 可吸附有机物、余氯、胶体等杂质，降低色度和浊度；细过滤器: 除去5m以上的细小微粒；砂滤棒: 原水中所含的有机物、微生物杂质较少，可采用该法。,钛滤器,微孔滤膜滤器,三、其他水处理方法 软化工序：适用于原水硬度高 初级脱盐：适用于原水含盐量高时，可用电渗析法和反渗析法 脱气：适用于CO2含量较高的原水 原水中灭菌处理：适用于菌群含量超标的原水，可用紫外杀菌,四、原水质量检查 色度无异色，不超过15度 浊度不超过3度 臭气无异臭、异味 PH值6.58.5 比电
8、阻1000.cm 氧化物1000mg/L 卫生学杂菌数100个/ml，大肠菌群数3个/L,第三节 纯化水,纯化水系指以饮用水为水源，主要有去离子水和蒸馏水。 去离子水采用的方法包括离子交换法、电渗析法、反渗透法制得供药用的水。 蒸馏水是采用蒸馏法制备的纯化水。,(一)纯水制备的前期预处理 1、纯化水中常用的源水预处理方法 源水中悬浮颗粒的含量小于50mg/L时，可以采用接触凝聚或过滤，即加入凝聚剂后，经过水泵或管道直接注入过滤器。 当源水中碳酸盐硬度较高时，可以在去除浊度的同时，加入石灰进行预软化。,一、纯化水工艺过程设备及技术,当源水中的有机物含量较高时，可采用加氯、凝聚、澄清过滤等方法处理
9、，若仍然不能满足后续工序的进水要求时，可增加活性炭过滤等去除有机物的措施 当源水中游离氯超过后续进水标准时，可采用活性炭过滤或加入亚硫酸钠等方法处理。 如果后续处理工序采用反渗透或电法析等设备时，应在源水进放设备以前，再增设一个（组）精密过滤装置，作为反渗透等设备的保护措施。 如果后续工序对胶体状态的硅要求较高，可在加入石灰的同时加入氧化镁，以达到去除硅的目的。 当源水中铁、锰含量较高时，应增加曝气、过滤装置，去除铁和锰。,1、前期预处理设备要求 1) 原水符合饮用水标准。 2) 多介质过滤器及软水器能反冲、再生、排放。 3) 活性碳过滤器为有机物集中地，为防污染除要求能反冲外，还可用蒸汽消毒
10、。 4) 紫外线用316L不锈钢材料，石英灯罩可拆卸。 5) 混合床能去除阴、阳离子，对去除热源无用。 6) 预处理:混凝,沉淀和沉清,过滤,消毒和氧化,吸附等。,2、前期预处理设备 分类(过滤介质):多介质过滤器、活性炭过滤器、锰砂过滤器. 多介质过滤器:介质是石英砂、无烟煤，滤除悬浮物、机械杂质、有机物等。 活性炭过滤器:介质是活性碳、是吸附、去除水中的色素、有机物、余氯、胶体、色素、微生物等 锰砂过滤器: 介质是锰砂，主要去除水中的二价铁离子。,常规过滤器控制措施 压力和流速的监控 防止沟流或滤材流失 压差增大0.1MPa时，即应反冲洗 定期反冲或更换滤材 防止长菌 对活性炭过滤床进行巴
11、氏灭菌 80热水或蒸汽循环杀菌 有利于解吸附及活性炭再生,多介质过滤器,（1）原理：以成层状的无烟煤、砂、细碎石榴石或其他材料为床层，顶(轻,粗品材料)，底(重,细材料)。较大的颗粒在顶层去除，较小的颗粒在较深处去除。 （2）特点：去除大颗粒悬浮物，满足深层净化的水质要求。滤料经过反洗可多次使用，使用寿命长等。 （3）范围：水处理除浊、软化水、电渗析、反渗透的预处理，也可用于地表水、地下水的除泥沙等。 （4）类型：可分为手动型和全自动型。按罐体材质可分为玻璃钢罐、碳钢罐、不锈钢罐，罐内壁可做内涂环氧涂层或衬胶防腐。,一）、离子交换法 二）、电渗析法 三）、反渗透法 四）、其他方法,二、纯化水的
12、生产方法,电渗析法是一种利用电能来进行的膜分离技术，这种设备是在外加直流电场的作用下，利用阴离子交换膜和阳离子交换膜的选择透过性，使溶液中的阴阳离子发生迁移而分离，从而达到除盐或浓缩的过程。,电渗析法（EDR）,当原水含盐量高达3000mg/L时，离子交换法不宜制纯化水，但可采用电渗析法处理。 这种设备由于其能耗低、产水量大、脱盐率高、稳定性强等特点。 广泛应用于医药、电子、化工、食品、硬水软化、海水淡化等方面。我国始于50年代。,原理：将阳离子交换膜(树脂)装在阴极端，显示负电场；阴离子交换膜(树脂)装在阳极端，显示正电场。在电场作用下，负离子向阳极迁移，正离子向阴极迁移，从而去除水中的电解
13、质而得纯化水。,注意事项：,由于阳极的极室中有初生态氯产生，对阴膜有毒害作用，故贴近电极的第一张膜宜用阳膜，因为阳膜价格较低且耐用。 因在阴极的极室及阴膜的浓室侧易有沉淀，故电渗析每运行48h，需倒换电极，此时原浓室变为淡室，逐渐升到工作电压，以防离子迅速转移使膜生垢。 电渗析器的组装方式是用“级”和“段”表示，一对电极为一级，水流方向相同的若干隔室为一段。增加段数可增加流程长度，所得水质较高。 极数和段数的组合由产水量及水质确定。,离子交换法，就是将水连续通过离子交换树脂，除去水中阴、阳离子的方法，同时对细菌、热原也有一定的清除作用。,离子交换法,1、离子交换法原理,饮用水中的阴、阳离子分别
14、与两种树脂上的极性基团发生交换而被除去。 例如使组成水质硬度的钙镁离子，与离子交换剂中的钠离子或氢离子进行交换，钙镁离子被钠或氢离子所取代，从而获得水质软化的效果。,1)软化及除盐 1.钠型阳离子软化:2RNa+MgCl2 R2Mg+2NaCl 2.氢型阳离子: RH+NaCl RNa+HCl 3.氢氧型阴离子: ROH+HCl RCl+H2O 4.混合床除盐: RH+ROH+NaCl RNa+RCl+H2O 2)再生 1.钠型阳离子: R2Mg+2NaCl 2RNa+MgCl2 2.氢型阳离子: RNa+HCl RH+NaCl 3.氢氧型阴离子: RCl+NaOH ROH+NaCl,离子交换
15、树脂,阳离子交换树脂： 氢型：RSO3- H+ 钠型（稳定）Na+,阴离子交换树脂： 氢氧型：RN +(CH3)3OH- 氯型（稳定）： Cl-,2、离子交换树脂的类型我国医药生产中，常用的树脂有两种:732型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂717型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂,3、离子交换柱的组合 单床：柱内只放一种树脂。 复合床：一阳树脂柱与一阴树脂柱串联而成。 混床：阴阳离子树脂以一定的比例混合均匀装入同一柱内，阴阳离子树脂按2：1的比例混合放置 联合床：复合床与混合床串联组成，出水质量高。,微孔过滤过滤,膜孔径为3m的保安过滤器 原水进入除盐设备前的最后一道处理工艺 防止上道过滤工序泄漏,5、
16、离子交换法制备纯化水工艺,饮用水过滤器阳树脂床阴树脂床混合床去离子水,离子交换树脂,电渗析和离子交换相比，有以下异同点： （1）分离离子的工作介质虽均为离子交换树脂，但前者是呈片状的薄膜，后 者则为圆球形的颗粒；,（2）从作用机理来说，离子交换属于离子转移置换，离子交换树脂在过程中发生离子交换反应。而电渗析属于离子截留置换，离子交换膜在过程中起离子选择透过和截阻作用。所以更精确地说，应该把离子交换膜称为离子选择性透过膜；,（3）电渗析的工作介质不需要再生，但消耗电能；而离子交换的工作介质必 须再生，但不消耗电能。,三、反渗透法,反渗透法制备纯水技术是60年代发展起来的新技术。由于它操作工艺简单
17、，除盐和除热源效率高，又比较经济。美国药典从19版开始收载此法，为制备注射用水的法定方法之一。,1、反渗透的基本原理：反渗透是渗透的逆过程，是指借助一定的推力（如压力差、温度差等）迫使溶液中溶剂组分通过适当的半透膜从而阻留某一溶质组分的过程。,反渗透运行的条件： 1）必须有一种高选择性和高透水性的半透膜存在； 2）操作压力必须大于溶液的渗透压，即需选择适当的高压泵；,脱盐效果在除盐设备中性价比最高。,2、反渗透分离对象 无机盐离子 相对分子质量为200以上的有机物 细菌和热原 3、反渗透膜种类 醋酸纤维素膜 透水量大、除盐率高，但不耐微生物侵蚀 芳香聚酰胺膜 机械强度好，但膜易堵塞，性能衰减快
18、。,螺旋卷式反渗透膜,中空纤维式反渗透,中空纤维式反渗透组件是由数万至数十万根中空纤维，其端部由树脂固接的封头组成。 用于纯化水制备时，高压盐水流过纤维外壁，而纯化水由纤维中心流出。,l.中空纤维；2.外壳；3.原水分布管；4.密封隔圈；5.端板； 6.多孔支撑板；7.环氧树脂管板；8.中空纤维端部示意；9.隔网,反渗透装置反渗透装置主要有框板式、管式（管束式）、螺旋卷式及中空纤维式四种类型。此法的主要特点除了可以从水中除去有毒有机和无机污染外，还能保证完全消毒，完全能达到注射用水的质量要求，而且又比较经济，故美国药典版（1975版）开始收载此法为制备注射用水的法定方法之一。,5、反渗透制水系
19、统： 反渗透法制备注射用水的工艺流程为：饮用水预处理一级高压泵一级反渗透二级高压泵二级反渗透纯化水,4、反渗透法的特点：,除盐、除热原效率高。 制水过程为常温操作，对设备不会腐蚀，也不回结垢。 设备体积小，操作简单，单位体积产水量高。 能源消耗低。 对原水质量要求高，水中杂质会降低膜的使用效果。,7、反渗透系统设计,一级反渗透装置 能除去9095的一价离子、9899的二价离子 能除去微生物和病毒 但除去氯离子的能力达不到药典要求 二级反渗透装置 除去氯离子彻底 除尽分子量大于300的有机物，故可除去热原,8、反渗透系统控制污染的方法,监控膜前端进料水的电导率、微生物污染程度及水的总有机碳水平
20、监控膜两端压差（应小于基准状况压差的15%） 渗透液流量（应不低于基准状况10%） 产品水盐含量（应小于基准状况的10%） 完好性挑战性试验 确定膜的完好性和系统的密封性,四、综合法制备纯化水,1、离子交换法和电渗析法结合(EDI技术)饮用水活性炭过滤器精密过滤器电渗析装置阳离子交换器阴离子交换器混合床纯化水,2、离子交换法和反渗透法结合饮用水过滤器高压泵反渗透装置一级混床二级混床纯化水,EDI技术是将电渗析和离子交换相结合的除盐工艺,该装置取电渗析和混床离子交换两者之长,弥补对方之短,即可利用离子交换做深度处理,且不用药剂进行再生,利用电离产生的+ -H 和 OH,达到再生树脂的目的。由于纯
21、化水流中的离子浓度降低了水离子交换介质界面的+ - + -高电压梯度,导致水分解为离子成分(H 和 OH),在纯化单元的出口末端,H 和 OH离子连续产生,分别地重新生成阳离子和阴离子交换介质。离子交换介质的连续高水平的再生使 CEDI工艺中可以产生高纯水(118 兆欧)。,通常 EDI有如下特点: 可连续生产符合用户要求的合格超纯水,产水稳定; 无需化学药品进行再生,没有化学物质排放,属绿色环保产品; 结构紧凑,占地面积小,制水成本低; 出厂前完成装置调试,现场安装调试简单; 运行操作简单,劳动强度极低,培训容易。 好的 EDI还具有如下独到之处: 独特先进的卷式结构,流道畅通,压降低; 全
22、封闭设计,完全杜绝泄漏,日常维护、保养简便; 特殊材料外壳,绝缘性能好,轻巧美观,更换便利; 独有的元件和膜壳可分离结构,可方便地更换树脂与元件; 更宽松的进水指标,适应性更广; 模块化组合,便于系统水量的调整; 运行电压低能耗小。,典型的工艺流程图,典型纯化水系统的配置,采取反渗透及离子交换两大步骤 配置单元 原水贮罐 水箱材料多采用非金属，如聚乙烯（PE） 加絮凝剂系统 碱式氯化铝（PAC） 聚丙烯酰胺（PAM）助凝剂 机械过滤器 石英砂滤器 出水的浊度0.5FTU 活性炭过滤器 出水的余氯量 0.1mg/L,软化器 充填料 钠型阳离子树脂 交换Ca2+、Mg2+，降低水的硬度 筒式过滤器
23、 5m的聚丙烯（PP）膜滤器 防止上道过滤工序泄漏 反渗透机 总脱盐率应大于97,混合床离子交换装置 深度除盐装置 电阻率2Mm 微孔过滤器 3m的聚丙烯棒 滤除泄漏的破碎树脂,五、纯化水质量检查,无色的澄清液体、无臭、无味,纯化水要求,比电阻测定 离子检查,检查项目,1、比电阻测定水的比电阻可反映水中总离子的变化，一般水中总离子量越小，比电阻越大。 静置测定：将电极插入静止的待测水中。 流动测定：将电极插入待测水流经的管路中。,2、离子检查 氯化物、硫酸盐与钙盐检验 取本品，分置三支试管中，每管各50ml。第一管中加硝酸5滴与硝酸银试液1ml，第二管中加氯化钡试液2ml，第三管中加草酸铵试液
24、2ml，均不得发生浑浊。,3、酸碱度取本品10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取 10ml，加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色。 4、pH值测定用酸度计分别测定交换水和自来水的pH值。,六、纯化水贮存与输送,贮存周期不应大于24h,纯化水的贮存,采用循环管路输送,纯化水的输送,第四节 注射用水的生产技术与设备,注射用水:不含热原，专供注射的蒸馏水和高纯水。 蒸馏法是我国药典法定的制备注射用水的方法，供制备注射用水的原水必须是纯化水。,1）注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。蒸馏法对不发挥性的悬浮物、胶体、细菌、病毒、热原等杂质有很好的去除作用。 2）为保证注射用水的质量，定期清洗与消毒注
25、射用水制造与输送设备，严防内毒素产生。一般应在70保温循环状态下存放，并在制备12小时内使用。,3）注射用水生产流程：纯化水蒸馏水机微孔滤膜注射用水,一、蒸馏水器,各种蒸馏水器都是利用液体遇热气化遇冷液化的原理制备蒸馏水的。 组成：蒸发锅、隔膜器、冷凝器,常用蒸馏水器： 1.塔式蒸馏水器 2.多效蒸馏水器 3.气压式蒸馏水器,（1）塔式蒸馏水器,以一次蒸馏水为水源，制得二次蒸馏水； 以蒸汽为热源改善环境； 有隔沫装置可阻止蒸汽中夹带的沸腾泡沫和大部分雾滴使其回流蒸发锅内； 在收集一次蒸馏水时设置废气（CO2、NH3）排出器。,塔式蒸馏水器结构示意图,1.蒸汽进口 2.蒸汽选择器 3.加热蛇管
26、4.废气排出器 5.溢流管 6.水位玻管 7.隔沫装置 8.挡水罩 9.第一冷凝器 10.第二冷凝器 11.排气孔,（2）多效蒸馏水器,蒸馏水机的主要部件有：蒸馏塔，冷凝器、高压水泵、电气控制元器件及计量显示仪器仪表加上机架等1、加热室、蒸发室、分离器都安装在一个蒸馏塔内。加热、蒸发、除沫分离热原几个工艺过程在一个腔体内完成。 2、蒸发原理：降膜蒸发与沸腾蒸发之分,多效蒸馏水机的性能取决于加热蒸汽的压力和效数。 压力愈大则蒸馏水的产量愈大，效数愈多则热能的利用率愈高。 多效蒸馏水机又可分为列管式和盘管式，国内常用列管式蒸馏水机。,多效式蒸发蒸馏水器示意图,（3）气压式蒸馏水器,利用动力对二次蒸
27、汽进行压缩、循环蒸发而制备注射用水的设备。,二、蒸馏过程中注意事项,1、严格按要求操作，调节好蒸汽与冷却水的流量。 2、蒸馏锅内水位不宜过高。 3、蒸馏器应定时拆洗。 4、初馏液不要，检查合格后方可收集。 5、蒸馏过程中应定时取样检查蒸馏水的比电阻、氯离子、酸碱度、氨及重金属等项目。 6、蒸馏完毕应趁热将锅内余水放尽，以免盐类及水垢沉积不易清洗。 7、制备注射用水的场地应保持清洗。,饮用水,纯化水,注射用水,电渗析或反渗透装置,细过滤器,阳离子树脂床,阴离子树脂床,脱气塔,多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机,混合树脂床,热贮水器70以上保温循环状态贮存,注射用水的制备工艺流程:,四、注射用水质量检查
28、,1、纯化水项检查 2、氨 3、细菌内毒素 4、微生物限度,注射用水要求：,1.WHO对注射用水的要求除了多一项无热原外，与纯化水一样 2.用蒸馏方法制备 （反渗透法美国药典收载为制备注射用水的法定方法。） 3. 必须制订具体的微生物限度, 符合一般蒸馏水药典规定， 热原试验，尤其在制备静脉注射剂时注射用水的质量要求更应严格控制。中国药典（2000年版）规定：每ml中内毒素含量不得超过0.25EU，（内毒素的量用内毒素单位（EU）表示）。 pH要求5.0-7.0 氨含量不超过0.00002%。,三、注射用水贮存与输送,应在70C循环保存 贮存周期不宜超过12h,注射用水的贮存,采用循环管路输送，管路应保温,注射用水的输送,配水循环泵 系统水流速2m/s、呈湍流状态流动 控制循环管内壁生成生物膜 热交换器 加热器 使水温保持80，控制系统微生物的生长 冷却器 用水回路水温冷却至40以下 配水循环回路 管道阀门的安装应无盲管和死水区域 监控设施 电导仪、温度和压力仪、液位控制仪 不合格水自动排放设施,
