1、咳感康口服液工艺验证方案 TS-VP043-00 第 2 页 共 28 页药 品 生 产 质 量 管 理 文 件1. 适用范围本方案适用于我公司咳感康口服液的工艺验证。2. 职责生产车间：负责工艺验证方案的起草及验证的组织实施。QA 现场监控员：协助验证方案的组织实施。质量部 QC：负责按计划完成工艺验证方案中相关检验任务，确保检验结论正确可靠。QA 验证管理员：负责验证工作的管理，协助工艺验证方案的起草，组织协调验证工作，并总结验证结果，起草验证报告。QA 经理：负责工艺验证方案及报告的审核。质量总监：负责工艺验证方案及报告的批准。3. 概述：3.1. 验证目的3.2. 为保证制订的咳感康口
2、服液的生产工艺能稳定地生产出符合质量标准的产品，拟对咳感康口服液的生产工艺进行验证。我公司现有厂房、HVAC 系统等均为新建系统，已经验证合格；主要生产设备的预确认、安装确认及运行确认已经验证合格；样品取样及检验方法、设备清洁方法均已验证合格，纯化水系统再验证合格。人员培训合格并已取得上岗证，生产监控严格，结合实际生产拟在试生产的同时对咳感康口服液生产工艺进行验证。3.3. 按咳感康口服液工艺规程连续生产三批（80000 支/批） ，进行同步验证；洗瓶、配液、灌封均在 10 万级洁净区内进行，离心、收膏在 30 万级洁净区内进行，其余工序在一般生产区进行生产。咳感康口服液工艺验证方案 TS-V
3、P043-00 第 3 页 共 28 页药 品 生 产 质 量 管 理 文 件3.4. 咳感康口服液生产工艺简介3.4.1. 本品为深棕色液体；味甜、微苦、具清凉感。3.4.2. 包装规格：10ml6 支100 盒/件。3.4.3. 工艺处方及批投料量原辅料名称 工艺处方量 8 万支投料量金银花 75g 60Kg柴 胡 100g 80 Kg葛 根 100g 80 Kg麻 黄 50g 40 Kg黄 芩 75g 60Kg连 翘 75g 60 Kg青 蒿 50g 40Kg桔 梗 75g 60 Kg枇杷叶 75g 60 Kg杏仁水 100ml 80L薄荷脑 0.15g 120g蒸馏液 120ml 96
4、L蔗 糖 400g 320 Kg苯甲酸 2g 1.6Kg羟苯乙脂 0.5g 400g3.4.4. 制法将以上十一味药材，除薄荷脑、杏仁水外，柴胡加 8 倍量的水，80浸渍 0.5 小时，加入金银花，用水蒸汽蒸馏，收集蒸馏液 120ml，另器冷藏保存；水溶液另器贮存，药渣与其余葛根等七味，加水煎煮二次，第一次 2 小时，第二次 1 小时，合并煎液，滤过，溶液浓缩至相对密度为 1.051.10(50) ，静置 24 小时，取上清液，高速离心；另取蔗糖，加水 400ml，加热煮沸 10 分滤过，与上述离心液合并，煮沸，混匀，滤过，放冷，加入上述蒸馏液、杏仁水、薄荷脑(用乙醇适量溶解)及苯甲酸、羟苯乙
5、咳感康口服液工艺验证方案 TS-VP043-00 第 4 页 共 28 页药 品 生 产 质 量 管 理 文 件酯，加水至规定量，搅匀，滤过，灌装，灭菌，即得。3.4.5. 主要原辅料、包装材料规格及供应厂商详见咳感康口服液工艺规程及供户档案。3.4.6. 主要设备一览表：设备名称 型号 生产能力 主要材质 数量不锈钢往复式切药机 240-2 型 80-800Kg/h 不锈钢 1不锈钢滚刀式切药机 QXG360 型 80-800Kg/h 不锈钢 1电炒药机 CY-640 型 50-200Kg/h 不锈钢 1逆向双回流多能提取浓缩机组 DTNJ 6m3 不锈钢 1管式离心机 QGL-142 型
6、14000 转/分 不锈钢 1收膏车 LHJ- 不锈钢 1配制罐 14002000 1200L 不锈钢 1配制罐 8002000 800L 不锈钢 1贮液罐 14002000 1200L 不锈钢 1贮液罐 8002000 800L 不锈钢 1不锈钢密纹网过滤器 SGMZ96500-10 不锈钢 2布袋过滤器 GES-80S 聚酯纤维 1立式超声波洗瓶机QCX60 100-320 瓶/min不锈钢 1口服液灌装轧盖机 DKGZ12 60-350 瓶/min 不锈钢 1直线式清洗烘干机ZXH 200-600 瓶/min不锈钢 1安瓿杀菌干燥机ASZ420/27 100-350 瓶/min不锈钢 1
7、卧式矩形压力蒸汽灭菌柜 YXQ-WF12-2.4 不锈钢 1灯检机 4贴签机DL-201 150-200 瓶/min1滤芯超声波清洗机 HT-1200 型 不锈钢 1咳感康口服液工艺验证方案 TS-VP043-00 第 5 页 共 28 页药 品 生 产 质 量 管 理 文 件设备名称 型号 生产能力 主要材质 数量空压机 GA30C-8.5 4.51m3/min 不锈钢 1压缩空气贮罐 V1.5m3 不锈钢 1纯化水系统 10T/h 不锈钢 2纯化水贮罐 10m3 不锈钢 43.4.7. 工艺流程图( 见下页 )咳感康口服液工艺验证方案 TS-VP043-00 第 6 页 共 28 页药 品
8、 生 产 质 量 管 理 文 件图 1：前处理工艺流程图物料 工序 检验 入库柴胡金银花饮用水芳香水入库检验蒸馏过滤 药渣母液葛根麻黄黄芩连翘选、净、切青蒿桔梗枇杷叶过滤煮提 饮用水滤液浓缩离心检验入库30 万级洁净区80浸润 30 分钟d=1.051.10(50)d 应大于 1.05称量称量选、净、切净选浓缩液收膏咳感康口服液工艺验证方案 TS-VP043-00 第 7 页 共 28 页药 品 生 产 质 量 管 理 文 件图 2：制剂工艺流程图蔗 糖防腐剂 纯化水盖（塞）轧盖检验入库10 万级洁净区配液化糖灌装玻瓶 洗涤杀菌干燥灯检包装浸 膏纯化水 洗涤干燥灭菌检漏薄荷脑蒸馏液 杏仁水外洗
9、烘干检验咳感康口服液工艺验证方案 TS-VP043-00 第 8 页 共 28 页药 品 生 产 质 量 管 理 文 件4. 验证内容4.1. 单元项目：咳感康口服液蒸馏液4.1.1. 执行文件咳感康口服液工艺规程 物料取样标准操作规程 前 处 理 中 药 材 提 取 配 料 标 准 操 作 规 程 咳感康口服液中间品质量标准前处理煎煮提取标准操作规程 咳感康口服液中间品检验标准操作规程前处理蒸馏液提取标准操作规程 前处理蒸馏液提取批生产记录前处理煎煮提取批生产记录 逆 向 双 回 流 多 能 提 取 浓 缩 机 组 使 用 维 护 保 养 标 准 操 作 规 程4.1.2. 工艺条件4.1.
10、2.1. 严格按工艺规程规定配料，由 QA 现场监控员对配料情况进行确认。4.1.2.2. 将柴胡投入逆向双回流多能提取罐中加 8 倍量的饮用水，80浸渍半小时，加入金银花回流提取半小时后，收集蒸馏液。收集时，微开收集罐回流阀，保持收集罐液面稳定，用洁净的不锈钢桶从计量罐排液口收集蒸馏液，收集蒸馏液的量达到 96L后，停止收集。收集的蒸馏液贴上状态标志后，放置至室温，请检后送入冷库暂存。母液经 10m 布袋过滤器过滤后，泵入逆向双回流多能浓缩罐中备用。药渣煎煮时用。4.1.3. 评估项目、标准及检测方法物料名称 检测项目 可接受标准 检测方法体积 96L 称量法蒸馏液 性状 乳浊状液体，有特殊
11、香气、味辛凉。取 50ml 蒸馏液置烧杯中，用眼观、口尝、鼻闻4.1.4. 验证数据记录见表一4.2. 单元项目：咳感康口服液浸膏4.2.1. 执行文件咳感康口服液工艺规程 前处理浓缩批生产记录咳感康口服液工艺验证方案 TS-VP043-00 第 9 页 共 28 页药 品 生 产 质 量 管 理 文 件前处理中药材提取配料标准操作规程前处理离心分离批生产记录前处理煎煮提取标准操作规程 管式离心机使用维护保养标准操作规程前处理浓缩标准操作规程 逆 向 双 回 流 多 能 提 取 浓 缩 机 组 使 用 维 护 保 养 标 准 操 作 规 程前处理收膏标准操作规程 收 膏 车 使用维护保养标准操
12、作规程前处理离心分离标准操作规程 咳感康口服液中间品检验标准操作规程咳感康口服液中间品质量标准 收 膏 车 清洁标准操作规程前处理煎煮提取批生产记录 逆 向 双 回 流 多 能 提 取 浓 缩 机 组清洁标准操作规程管式离心机清洁标准操作规程4.2.2. 试验条件4.2.2.1. 严格按工艺规程规定配料，由 QA 现场监控员对配料情况进行确认。4.2.2.2. 取其余净药材按：青蒿、枇杷叶、麻黄、葛根、连翘、桔梗、黄芩的先后顺序投入逆向双回流多能提取罐中，加水浸润半小时，加入经蒸馏提取蒸馏液后的柴胡、金银花药渣，煎煮两次。第一次加水量为药材重量的 4.5 倍，煎煮时间 2 小时。第二次加水量为
13、药材重量的 2.5 倍，煎煮时间为 1 小时。4.2.2.3. 合并母液及煎煮液，通过 10m 布袋过滤器滤过后，泵入逆向双回流多能浓缩罐中，浓缩至相对密度为 1.051.10(50) ，收集浸膏于洁净的不锈钢桶中，送冻库贮存待离心。4.2.2.4. 将上述静置 24 小时的药液的上清液经管式离心机分离两次；沉降液经管式离心机分离四次。离心上清液时控制流速：第一次分离 1216ml/秒；第二次分离 1012ml/秒。离心沉降液时，第一、二次分离 1216ml/秒；第三、四次分离 1012ml/秒。4.2.2.5. 将离心合格的浸膏泵入收膏车，装入洁净的不锈钢桶中，贴上状态标志。请检后转入冻库贮
14、存备用。4.2.2.6. 生产结束后，由 QC 检验人员用取样器物料取样标准操作规程抽取样品。对样咳感康口服液工艺验证方案 TS-VP043-00 第 10 页 共 28 页药 品 生 产 质 量 管 理 文 件品进行性状、鉴别、相对密度及重量的测定。4.2.3. 评估项目、标准及检测方法物料名称 检测项目 可接受标准 检测方法相对密度 1.051. 10(50) 用比重计测量浓缩器浸膏 重 量 400440Kg 称量法相对密度 应大于 1.05 用比重计测量重 量 380420Kg 称量法性 状 本品为棕褐色粘稠液体 取 50ml 置烧杯中，用眼观察鉴别 1、2 符合咳感康口服液中间品质量标
15、准 薄层色谱法离心后浸膏含量测定 本品浸膏折合成品每支含葛根素（C21H20O9）计，不得少于 2.0mg。高效液相色谱法4.2.4. 验证数据记录见表二4.3. 验证单元项目：洗瓶(干燥灭菌)4.3.1. 验证的目的为确认玻瓶清洗后的清洁度和经干燥灭菌后的效果。4.3.2. 执行文件咳感康口服液工艺规程 口服液瓶塞（盖）处理批生产记录口服液瓶塞（盖）处理标准操作规程 咳感康口服液中间产品检验标准操作规程物料取样标准操作规程 咳感康口服液中间产品质量标准Q CX60 型 立 式 超 声 波 洗 瓶 机 清 洗 消 标 准 操 作 规 程 SGZ620/38 型 安 瓿 杀 菌 干 燥 机 清
16、洗 消 标 准 操 作 规 程 QCX60 型立式超声波洗瓶机使 用 维 护 保 养 标准 操 作 规 程 SGZ620/38 型 安 瓿 杀 菌 干 燥 机 使 用 维 护 保 养 标 准 操作 规 程 4.3.3. 试验条件（即具体操作）4.3.3.1. 严格按QCX60 型立式超声波洗瓶机使用维护保养标准操作规程操作，瓶子从进瓶盘进入水槽，在水槽内进行浸泡及超声波震荡洗涤，由绞龙将水槽底部的玻瓶逐步送入洗瓶机内，将瓶子倒立，先用循环水（经 1m 滤芯过滤）冲洗，再用压缩空咳感康口服液工艺验证方案 TS-VP043-00 第 11 页 共 28 页药 品 生 产 质 量 管 理 文 件气（
17、经 1m 滤芯过滤）排尽余水，然后用纯化水（经 0.45m 滤芯过滤）冲洗，最后用压缩空气（经 1m 滤芯过滤）排尽余水，完成洗涤。4.3.3.2. 由 QC 人员连续抽取 150 支玻瓶（每个清洗头取 3 支）进行清洁度的检查。4.3.3.3. 洗涤合格的瓶子从洗瓶机出来之后，严格按SGZ620/38 型安瓿杀菌干燥机使用维护保养标准操作规程操作，设定烘干杀菌温度为 250。由输送网带进入安瓿杀菌干燥机，再经安瓿杀菌干燥机（温度：250）进行杀菌干燥。4.3.3.4. 由 QC 人员随机抽取 11 支玻瓶进行微生物限度检查。4.3.4. 评估项目、标准及检测方法物料名称 检测项目 可接受标准
18、 检测方法清洗后玻瓶 玻瓶内壁清洁度未注水前无任何可见污迹，注水后澄清度应合格取清洗后的的玻瓶注入等量的澄清度合格的纯化水，在灯检棚下检查其澄清度灭菌后玻瓶 微生物限度检查 细菌总数80CFU/ml取经杀菌干燥的玻瓶注入 10ml无菌生理盐水，振摇 1min 静置10min 后作供试液4.3.5. 验证数据记录见表三4.4. 验证单元项目：洗铝盖(塞)4.4.1. 验证目的为确认铝盖(塞) 经清洗后的清洁度能否符合质量要求。4.4.2. 执行文件咳感康口服液工艺规程 口服液瓶塞（盖）处理批生产记录口服液瓶塞（盖）处理标准操作规程 咳感康口服液中间产品检验标准操作规程物料取样标准操作规程 咳感康口服液中间产品质量标准4.4.3. 试验条件（即具体操作）4.4.3.1. 将铝盖( 塞)在瓶盖整理间脱去外包装，经传递柜净化后送入瓶盖清洗间，将铝盖(塞)
