1、胰岛素在糖尿病治疗中的地位 胰岛素优化治疗,山西医学科学院 山西大医院 内分泌科 郗光霞,血糖达标的意义及现状 胰岛素治疗理念 胰岛素治疗方法的优化 优泌乐临床研究资料,内 容,严格血糖控制的意义,糖尿病治疗的二个里程碑： DCCT/EDIC（2005年完成） UKPDS （1997年完成）,视网膜病变的发病 76% 视网膜病变的恶化 54% 蛋白尿 54% 神经病变 60%,The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The New England Journal of Medicine 1993:329:977-
2、986.,美国DCCT对1441例1型DM 6.5年研究，INS强化治疗组,EDIC糖尿病干预治疗及并发症的流行病学,DCCT 结束时，决定对病人进行随访 97%患者参与了EDIC的观察 不再分强化治疗及常规治疗 皆鼓励作强化治疗 目的：了解大血管病变及微血管病变发展规律 时间：19942005年,视网膜病变的进展：DCCT-EDIC,DCCT/EDIC Research Group. JAMA. 2002;287:2563-2569,No. EvaluatedConventional 169 203 220 581 158 192 200Intensive 191 222 197 596 1
3、70 218 180,DCCT End of randomized treatment,EDIC Year 1,EDIC Year 7,6%,8%,10%,12%,A1C,Retinopathy progression (incidence),P0.001,P0.001,P=0.61,大血管病变的结果：DCCT-EDIC,颈动脉壁厚度超声检查颈动脉壁厚度的增加反映动脉粥样硬化的发展原常规治疗组增加 10 %，强化组增加 7.6 %,强化治疗组总体心血管疾病发生风险降低 42%，严重心血管事件发生风险（非致死性心梗、中风和心血管事件死亡）降低 57%,在一定关键时期内强化血糖控制对心血管病变起长
4、远的有益影响 反之，早期血糖控制不佳促进并发症的发生，亦难以控制其发展,结 论,DCCT: 微血管病变与血糖水平的关系,Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243-254.,Relative Risk (%),视网膜病变,糖尿病肾病,神经病变,微量白蛋白尿,HbA1C (%),15,13,11,9,7,5,3,1,6,7,8,9,10,11,12,HbA1C 和微血管并发症的关系,UKPDS:慢性血管并发症与血糖水平的关系,平均A1c水平（%）,调整后的发生率/1000人-年,严格控制血糖应该从 何时开始？,在DCCT结束时及E
5、DIC研究期间两组A1c水平,DCCT/EDIC研究：心血管事件,DCCT/EDIC Research Group. N Engl J Med, 2005,DCCT/EDIC研究：心血管事件,DCCT/EDIC Research Group. N Engl J Med, 2005,DCCT/EDIC研究的启示：,早期以血糖控制接近正常为目标的强化治疗不仅降低T1DM患者微血管病变的危险性，而且使心血管疾病总死亡率下降 42% ，非致死性心肌梗死和脑卒中等严重心血管事件和心血管疾病死亡率降低 57%。,DCCT/ EDIC 及U KPDS 十年随访启示,对于DCCT/ EDIC 及UKPDS 十
6、年随访结果,分析强化降糖有利于减少大血管事件的原因,其可能与早期初诊病人的强化血糖控制、消除不良“代谢记忆”效应有关。 在UKPDS 十年随访中,强化组与对照组血糖水平差异在试验结束后第一年时即消失,之后两组患者均被同样地要求尽量控制血糖和血压,但最后10 年随访结束,原本试验期间无显著差异的心梗风险及全因死亡风险在强化降糖组均出现了显著的下降。,DCCT/ EDIC 及U KPDS 十年随访启示,对于年轻、初诊糖尿病、低心血管危险因素的患者,血糖控制应相对严格,必要时早期即可使用胰岛素强化治疗,因为早期的强化降糖不仅可以消除不良“代谢记忆”使心血管远期获益,同时相关研究表明,初诊糖尿病患者早
7、期胰岛素强化治疗还可以保护胰岛细胞功能。,表明早期血糖强化控制可能产生长期的心血管获益,美国2型糖尿病患者血糖控制在下降,NHANES database Comparison of 1988-94 data to 1999-2000 data Assessment of 1800 subjects Diabetes medication use Glycemic control Treated to target Treated to 7% 1994 = 44.5% 2000 = 36.8%,Adapted from Koro CE, Bowlin SJ, Bourgeois N, Fedde
8、r DO. Glycemic Control From 1988 to 2000 Among U.S. Adults Diagnosed With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2004; 27:17-20.,美国/中国：仅1/3患者控制达标,1Saydah SH et al. JAMA 2004; 291:335-342 2 Asia-Pacific Type 2 Diabetes Policy GroupType 2 Diabetes Practical Targets and Treatments. 2002.,NHANES 19992000 (US)1,
9、达到 HbA1C 6.5% 的患者 比例,6.5%,6.5%,CODIC(China)2,28%,72%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,达到 HbA1C 7.0% 的患者 比例,7.0%,7.0%,37%,63%,0,10,20,30,40,50,60,70,未达标的原因,不恰当的饮食及运动 未针对基本病因治疗 缺乏对新的治疗药物的了解 治疗手段相对保守 担心药物副作用 病人治疗顺应性差（擅自停药） 基层保健系统不完善,血糖达标的意义及现状 胰岛素治疗的理念 胰岛素治疗方法的优化 优泌乐临床研究资料,内 容,胰岛素治疗带来的问题,低血糖 体重增加 胰岛素治疗心理抵抗（医生
10、，患者）,思考,反思,学习,思 考,目前认识,循证证据 指南共识,临床实践 经验体会,思考,新的 信息资料,新的 经验体会,反思,新的认识,代谢调节作用 降低血糖 调节脂质代谢 调节蛋白质代谢,细胞保护作用 抑制细胞凋亡 保护内皮细胞 保护体细胞,抗炎作用 恢复细胞功能 抑制动脉硬化 缓解胰岛素抵抗,胰岛素的作用：不仅仅是降低血糖,按糖尿病病因分型需用胰岛素者,1型糖尿病 全部需用胰岛素 2型糖尿病 部分需用胰岛素 特殊类型糖尿病 全部需用胰岛素 妊娠期糖尿病 全部需用胰岛素,2型糖尿病需用胰岛素者,口服药物失效 急性并发症：DKA、NKHDC、LA 严重慢性并发症：DN、DR、DF 合并：严
11、重感染、心脑血管意外、消耗性疾病妊娠及分娩、肝肾功能不全、围手术期,达标的焦点,何时开始胰岛素治疗（口服药治疗失效的判断） 如何开始胰岛素治疗,American Diabetes Association. Diabetes Care 2007; 30 (suppl 1):s141. American Association of Clinical Endocrinologists. Endocrine Pract 2002; 8 (Suppl. 1):4082. IDF Global Guideline for Management of Postmeal Glucose, 2007 IDF
12、WPR2002, Chinese Diabetes Prevention & Treatment Guideline,血糖控制的临床目标,美国糖尿病协会、国际糖尿病联盟组织等建议：对于患者个体而言，HbA1c的控制目标应该是在不发生严重低血糖的情况下，尽可能控制到接近正常水平（低于6.0%）,ADA对餐后血糖调节的认识的变迁,2001: 无足够的证据支持或反对在糖尿病患者中强化或常规治疗控制餐后血糖，除了在妊娠的时候12006: 有些流行病学资料显示餐后高血糖是独立于空腹血糖的心血管疾病风险因子因此对于空腹血糖达标而HbA1c尚未达标的患者可考虑监测餐后12小时的血糖并努力将餐后血糖控制在18
13、0mg/dL以下将有助于降低HbA1c2,1. ADA clinical practice recommendations 2001. Diabetes Care 2001; 28:S1S133. 2. ADA clinical practice recommendations 2005. Diabetes Care 2006; 29:S4S42.,胰腺Starlings 曲线和2型糖尿病合理治疗方法,Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000,OGTT时平均 胰岛素水平(mU/l),糖尿病诊断,生活方式干预二甲双胍,HbA1c7%,是,否,加基础胰岛素
14、最有效,加磺脲类最经济,加格列酮类无低血糖,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,强化胰岛素,加格列酮类,加基础胰岛素,加磺脲类,HbA1c7%,HbA1c7%,加基础胰岛素或强化胰岛素,强化胰岛素二甲双胍/格列酮类,是,是,是,否,否,否,是,ADA-EASD关于T2D诊治流程共识声明,Diabetes Care 2006,29(8):1963,预混胰岛素、预混胰岛素类似物制剂及肠降糖素制剂为被包含在内,ACE/AACE Diabetes Road Maps,2007年6月发表 http:/ Road Maps 将2型糖尿病患者分为未经治疗的及正在治疗的 推荐的治疗方法按初始的 A
15、1C 水平而不同 包括了新的肠促胰素及 DPP-4 抑制剂类 推荐美国内分泌学会的血糖控制目标 （American College of Endocrinology，ACE) A1C 6.5 FPG and preprandial glucose 110 mg/dl (6.1mmol/L), 2 hr postprandial glucose 140 mg/dl (7.8mmol/L).,ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force. Endocrine Practice. 13(3) 260. 2007.,未经治疗的初诊2型糖尿病,血糖控制目标： A1C 6.5
16、% 餐前血糖 6.0 mmol/L PPG 7.8 mmol/L,对于A1c 6-7%的初诊患者，首次提出餐时胰岛素为备选治疗方案之一。,Initial A1c : 6-7%,260 ENDOCRINE PRACTICE Vol 13 No. 3 May/June 2007,未经治疗的初诊2型糖尿病,干预,对于A1c7- 10%的初诊患者，胰岛素补充或替代治疗为备选治疗方案之一。,未经治疗的初诊2型糖尿病,Initial A1c : 10 %,血糖控制目标： A1C 6.5% 餐前血糖 6.0 mmol/L PPG 7.8 mmol/L,未经治疗的初诊2型糖尿病,HbA1c 8.0% 并有高血
17、糖症状, 应开始胰岛素治疗; 如果有空腹血糖升高及餐后血糖过渡波动, 则无论HbA1c 多少均应开始胰岛素治疗 HbA1c 10%则应开始胰岛素治疗以控制血糖并逆转葡萄糖毒性; 胰岛素治疗方案可在葡萄糖毒性逆转后调整或停止,未经治疗的初诊2型糖尿病：总结,已经治疗的2型糖尿病,使用最大剂量联合口服药物治疗 (oral-oral, oral-exenatide) 而HbA1c 仍在6.5%-8.5%，则加用胰岛素治疗 HbA1c 8.5%，考虑开始胰岛素强化治疗,已经治疗的2型糖尿病,ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force. Endocrine Practic
18、e. 13(3) 260. 2007.,血糖达标的意义及现状 胰岛素治疗的理念 胰岛素治疗方法的优化 优泌乐临床研究资料,内 容,常用胰岛素起始治疗方法,每日一次中效胰岛素或长效胰岛素类似物 长效胰岛素（类似物）+1 次短效胰岛素（类似物）（最大一餐前） 长效胰岛素（类似物）+2 次短效胰岛素（类似物）（早餐及晚餐前） 每日一次预混胰岛素（类似物）（最大一餐前） 每日二次预混胰岛素（类似物）（早餐及晚餐前）,ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force. Endocrine Practice. 13(3) 260. 2007. AACE Clinical Prac
19、tice Guideline Endocrine Practice 13(Suppl 1), May/June 2007,胰岛素治疗方案的选择,每日一次： 联合(辅助)治疗极度肥胖患者、口服药失效者 胰岛素用量20U/日 每日两次： 常规治疗日用量较大，并发症多，不适宜口服药的门诊病人 每日三次、四、五次：强化治疗1型糖尿病、常规治疗不能控制的2型糖尿病住院或手术病人 静脉滴注：糖尿病急症（酮症酸中毒、手术病人、禁食病人 胰岛素泵：血糖不稳定，反复发作低血糖,可溶性人胰岛素的自我聚合: 单体 -双体 - 六聚体,人胰岛素2条B链2029位氨基酸间相互作用形成双体,在中性溶液中及锌离子存在条件下
20、，3个二聚体形成六聚体,1,5,10,20,25,30,1,5,10,15,21,Human Insulin,A,B,S,S,S,S,S,S,Pro,Lys,Insulin aspart (Novolog) Aspartate at position B28 instead of proline,Insulin lispro (Humalog) Positions of proline and lysine reversed at B28 and B29,15,Cys,Cys,Cys,Cys,Cys,Cys,Insulin glulisine (Apidra)Replacements of A
21、sparagine with Lysine at B 3 and of Lysine with Glutamic acid at B29,3,超短效胰岛素类似物的分子结构,N=137 pts with T2DM, A1C 12%, age 18, 24-week crossover study,Niskanen L, et al. Clin Ther 2004;26(4): 531-540,Pts were on non-analog insulins at baseline, but not oral hypoglycemic agents. Overall a mean reduction
22、 in A1C of 0.5% from baseline to the end of the 2nd treatment period was found.,不同胰岛素类似物生物学效应相等,胰岛素类似物的受体结合力、代谢及促有丝分裂作用比较,有利作用降低空腹及餐后高血糖减少肝葡萄糖输出量，减轻肝糖原异生及肝糖原分解改善进餐后或葡萄糖刺激后胰岛素的分泌反应改善外周组织胰岛素的敏感性改善葡萄糖的氧化及贮存改善脂代谢异常减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖化 不利作用增加体重（主要脂肪），增进食欲、饥饿水钠潴留低血糖,2型糖尿病用胰岛素治疗有利及不利作用,血糖达标的意义及现状 胰岛素治疗的理念 胰岛素治疗方
23、法的优化 优泌乐临床研究资料,内 容,B28 PRO,B29 LYS,SS,S S,S,S,A-chain,B-chain,1,1,21,30,B28位赖氨酸，B29位脯氨酸,B29 PRO,B28 LYS,优泌乐分子结构,常规人胰岛素,赖脯胰岛素,赖脯胰岛素分子构造,Slieker LJ et al. Current Directions in Insulin-Like Growth Factor Research. New York: Plenum Press; 1994: 25-32.,B链末端的弯曲阻止胰岛素单体间的交联,胰岛素的分解和吸收,Regular Human Insulin,
24、10-3 M,10-3 M,10-5 M,10-8 M,Formulation,Capillary membrane,Humalog/Novolog/Apidra,10-3 M,10-3 M,10-3 M,Formulation,Transient,Ciszak E et al. Structure 1995;3:615-622.,Data derived from Bruttomesso D et al. Diabetes 1999;48:99-105.,优泌乐 能使2型糖尿病患者 更快速恢复至早期胰岛素峰值,Data derived from Bruttomesso D et al. Di
25、abetes 1999;48:99-105.,口服50克葡萄糖后，优泌乐能抑制内源性葡萄糖的生成,优泌乐显著降低CSII 餐后血糖,Zinman B et al. Diabetes 1997;46:440-443.,12 11 10 9 8 7 6,Blood Glucose (mmol/L),Breakfast,Lunch,Supper,Bedtime,2 a.m.,*,*,*,* P0.05,优泌乐持续降低 CSII 糖化血红蛋白,Baseline,Regular human insulin,Humalog,HbA1c (%),6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,A,B,C,P=0.0
26、47,P=0.004,P0.02,C. Renner R et al. Diabetes Care 1999;22:784-788. D. Raskin P et al. Journal of Diabetes 15:295-300.,A. Johansson UB et al. Diabetes Metab 2000;26:192-196. B. Zinman B et al. Diabetes 1997; 46:440-443.,D,P=0.004,常规胰岛素在进餐后4小时后活性显著,Data derived from Howey DC et al. Diabetes 1994;43:39
27、6-402.,优泌乐25 Mix25,Roach P et al. Diabetes Care 1999;22(8):1258-1261.,优泌乐 Mix25一日二次与优泌林 70/30 一日二次对比,研究设计 主要目的：8-点血糖记录 次要目的：HbA1c，胰岛素剂量，以及低血糖症 6月，随机，开放性，2周期交叉研究 患者：89例2型糖尿病患者 治疗方法：餐前即时使用优泌乐Mix25 BID或者餐前30-45分钟使用优泌林 70/30 BID，为期3个月,Roach P et al. Diabetes Care 1999;22(8):1258-1261.,月数,优泌乐 Mix25一日二次与优
28、泌林 70/30一日二次对比,Data derived from Roach P et al. Diabetes Care 1999;22(8):1258-1261.,Mix25的注射与就餐之间的中位时间为3分钟，人胰岛素混合剂为28分钟。,与人胰岛素 70/30 (BID)相比,优泌乐25 (BID)可降低餐后2小时(pp)血糖值,Data derived from Roach P et al. Diabetes Care 1999;22(8):1258-1261.,n=83例2型糖尿病患者,优泌乐25一日二次与优泌林70/30一日二次对比： 3个月的糖化血红蛋白HbA1c,Data der
29、ived from Roach P et al. Int J Clin Prac 2001;55(3):177-182.,每次随访的所有随机挑选的患者交叉反应结合抗体的中数和四分位距,优泌乐25与优泌林70/30对比-结合抗体水平,优泌乐 Mix25对比优泌林 70/30：总结,药代动力学研究显示,与优泌林 70/30相比 Mix25的特性更佳（注射后即刻能接近达到生理胰岛素浓度） Mix25能更好控制餐后血糖 Mix 25: 方便的注射时间,餐前能即刻使用 多项临床研究证明， Mix25能降低低血糖的发生率 Mix25有着与预混人胰岛素相似的总体安全性,血糖达标的意义及现状 胰岛素治疗的理念 胰岛素治疗方法的优化 优泌乐临床研究资料,总 结,谢谢大家！,
