1、系统性红斑狼疮的诊疗进展,重庆三峡中心医院风湿科 李学荣,内容,概述：,系统性红斑狼疮（SLE）是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。主要临床特征：血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累目前缺乏特异性治疗手段,并发症多,治疗副作用大,患者最终丧失生活能力或危及生命。,SLE好发于生育年龄女性，多见于1545岁年龄段 女男为 7 91 我国的流行病学资料显示SLE的患病率约为70/10万人，妇女中则高达113/10万人,流行病学,病因,确切病因未明，与多种因素有关： 遗传： 环境因素:紫外线、药物 雌激素：发病在更年期前女性多，雌激素及泌乳素增高均对SLE病情
2、有影响。 其他：社会及心理压力等。,遗传,流行病学：近亲发病率5%-13%；同卵双胎发病率5-10倍于异卵双胎; 不同人种发病率有差异：有色白人; 存在易感基因，是个多基因病；基因位点与自身抗体的类型有关:HLA-DQB1与dsDNA有关；HLA-DQW6与抗Sm抗体有关。,遗传因子在SLE发病中起重要作用,环境因素,紫外线照射皮肤上皮细胞凋亡上皮细胞核DNA解聚自身抗原（胸腺嘧啶二聚体） 自身抗体 引起光敏感紫外线波长290-320nm，可透云层和玻璃 含芳香族胺或联胺基团的药物可出现狼疮样症状：肼苯达嗪、异烟肼、青霉胺等（需慎用） 含补骨脂素的食物（芹菜、无花果等）、药物（四环素、磺胺）可
3、增强光敏感的潜在作用 感染（病毒）,发病机制,易感者,紫外线,病原体,免疫耐受性减弱,病理表现,主要病理改变：炎症反应和血管异常 结缔组织的纤维蛋白样变性（免疫复合物及纤维蛋白构成的嗜酸性物质沉积于结缔组织） 结缔组织的基质粘液性水肿 坏死性血管炎,坏死性血管炎，管腔极度狭窄,小血管壁纤维素样坏死,苏木紫小体,SLE的特征性病理改变：洋葱皮样改变(脾中央动脉),消化系统,眼,抗磷脂抗 体综合征,血液系统,神经系统,呼吸系统,心血管,肌肉骨骼,皮肤粘膜,浆膜炎,肾脏,全身症状,干燥 综合征,SLE,临床表现,临床表现,1、全身症状：发热、疲倦、体重下降等2、皮肤黏膜：80患者在病程中出现皮疹颊部
4、蝶形红斑，最具特征性盘状红斑指掌部或甲周红斑脱发狼疮性脂膜炎血管性皮肤病变：血管炎、网状青斑、雷诺现象、毛细血管扩张粘膜溃疡,血管炎,面部及躯干皮疹,网状青斑,蝶形红斑,盘状红斑,脱发 口腔溃疡,3、浆膜炎：胸腔积液、心包积液4、肌肉骨骼：关节痛、红肿 （非侵蚀性对称性多关节炎）肌痛，肌炎,Arthritis seen is similar to rheumatoidbut you will not see bony destruction,5、狼疮性肾炎（lupus nephritis, LN) （1）主要表现为血尿、蛋白尿、管型尿，乃至肾衰竭（2）50-70% SLE出现临床肾脏受累的表现
5、；100% 活检均有肾脏病理改变。（3）各种肾小球的临床表现均可表现，部分还表现为肾小管病变，LN对SLE的预后影响甚大，肾衰竭是SLE的主要死亡原因。,（3）世界卫生组织将LN病理分型为：,型：正常或微小病变；型：系膜增生性；型：局灶节段增生性；型：弥漫增生性；型：膜型；型：肾小球硬化性 估计预后和指导治疗 提供L-N活动性或慢性指标a、活动性指标：如肾小球细胞增生性改变，纤维素样坏死， 核碎裂，细胞性星月体，透明栓子，炎细胞侵 润，肾小管间质炎症 。b、慢性指标：如肾小球硬化，纤维素性星月体，肾小管萎缩和间质纤维化,狼疮肾炎病理分型,1,2,3,1、I型 正常或轻微病变型 2、II型 系膜
6、病变型 3、III型 局灶增殖型,狼疮肾炎病理分型,4、IV型 弥漫增殖型 5、V型 膜性病变型 6、VI型 肾小球硬化型,4,5,6,注意：,无肾脏病的实验室证据，不能依靠肾活检来确诊SLE。,6、心血管心包炎，心肌损害，心瓣膜病，周围血管病变可有气促、心前区不适、心律失常，心力衰竭7、呼吸系统 35%患者有双侧中小量胸腔积液 狼疮性肺炎 肺动脉高压 肺出血 肺间质纤维化,8、神经系统神经精神狼疮（neuropsychiatric lupus，NP）提示SLE病情活动病变累及脑表现头痛、呕吐、偏瘫、癫痫、意识障碍;幻觉、妄想、猜疑等精神障碍症状脊髓、周围神经均可受累,9、消化系统 肠系膜血管
7、炎 肝功能损害 胰腺炎,10、血液系统贫血：慢性贫血 肾性贫血 短期出现则是自身溶血性贫血 Coobs实验阳性白细胞减少：40%患者，抗中性粒细胞胞浆抗体可能阳性血小板减少：20%患者，抗血小板抗体阳性轻中度淋巴结肿大：20%患者，病理示淋巴组织反应性增生，少数为坏死性淋巴结炎脾大： 11、眼：约15%患者有视网膜血管炎；血管炎可累及视神经,12 抗磷脂综合征 (antiphospholipid antibody syndrome, APS),临床表现为动脉和（或）静脉血栓形成，习惯性自发性流产，血小板减少，血清抗磷脂抗体阳性APS出现在SLE者为继发性APS,13 干燥综合征 （Sjgren
8、s syndrome, SS）约30%的SLE患者有继发性SS，表现为口、眼干燥，腮腺肿 大，抗SSA（+），抗SSB（+）,实验室和其他检查,血常规异常：一系或者多系减少 尿常规异常：血尿、蛋白尿、管型尿等 血生化指标异常：白蛋白，球蛋白，严重肾损害者尿素氮，肌酐 血沉增快 C3 C4下降是SLE活动的指标之一 高球蛋白血症,（一）抗核抗体谱1.抗核抗体（antinuclear antibodies，ANA）ANA是筛选结缔组织病的主要试验,见于几乎所有的SLE患者，特异性低2. 抗dsDNA抗体特异性95%，敏感性70%,诊断SLE的标记抗体之一多出现在SLE的活动期,自身抗体,3. EN
9、A抗体 （1）抗Sm抗体：诊断SLE的标记抗体之一。特异性99，敏感性25,阳性不代表疾病活动性. （2）抗RNP抗体：阳性率40,往往与雷诺现象及肌炎有关 （3）抗SSA(Ro)抗体：往往出现在亚急性红斑狼疮（SCLE）、SLE合并干燥综合征 （4）抗SSB(La)抗体：其临床意义与抗SSA抗体相同 （5）抗rRNP抗体（抗核糖体P蛋白抗体）：阳性说明病情活动，提示有NP狼疮或其他重要内脏的损害,（二）抗磷脂抗体：包括抗心脂抗体、狼疮抗凝物、梅毒血清试验假阳性等 （三）抗组织细胞抗体：有抗红细胞抗体，Coombs试验阳性，抗血小板相关抗体抗神经原抗体多见于NP狼疮 （四）其他：有少数的患者血
10、清中出现RF和抗中性粒细胞胞浆抗体 pANCA,一、狼疮带试验(LBT)：LBT：免疫荧光法检测沉积于真皮和表皮间之间的免疫球蛋白；阳性与阴性的意义：阳性率50，可出现假阳性和假阴性：取材的部位：腕上方的正常皮肤。,狼疮带试验阳性,病理检查,二、肾活检病理 对狼疮性肾炎的诊断、治疗和预后估计均有价值,LN 的免疫荧光病理表现,X线及影像学检查,X线平片、MRI、CT有助于早期发现器官损害超声心动图对心包积液、心肌、心瓣膜病变、肺动脉高压等有较高敏感性而有利于早期诊断,多浆膜腔积液,1.颧部红斑 (Malar rash) 2.盘状红斑 (Discoid rash) 3.光过敏 (Photosen
11、sitivity) 4.口腔溃疡 (Oral ulcers) 5.关节炎 (Arthritis) 6.浆膜炎 (Serositis) 7.肾脏病变 (Renal disorder) 8.神经系统病变 (Neurologic disorder) 9.血液系统异常 (Hematologic disorder) 10.免疫学异常 (Immunologic disorder) (与1982年诊断标准的区别是此项中将狼疮细胞阳性改为APL阳性) 11.抗核抗体阳性 (Positive antinuclear antibodies),如果11项中有4项阳性者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断为S
12、LE。其特异性为85，敏感性为95%,SLE分类标准(美国风湿学会1997年修订）,诊断标准,2009 SLICC（国际协作组）修改的 ACR系统性红斑狼疮分类标准,临床标准 1.急性或亚急性皮肤狼疮 2.慢性皮肤狼疮 3.口腔/鼻溃疡 4.不留瘢痕的脱发 5.炎症性滑膜炎，内科医生观察到的两个或两个以上关节肿胀或伴晨僵的关节触痛 6.浆膜炎 7.肾脏：用尿蛋白/肌酐比值（或24小时尿蛋白）算，至少500mg蛋白/24小时，或有红细胞管型 8.神经系统：癜痫发作，精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅神经病变，脑炎（急性精神混乱状态 9.溶血性贫血 10.白细胞减少（至少一次 4000/mm
13、3） 或淋巴细胞减少（至少一次 1000/mm3） 11.至少一次血小板减少(100,000/mm3) 2012年整理成文,发表于ACR的官方杂志ArthritisRheum上,免疫学标准 1.ANA高于实验室参考值范围 2.抗ds-DNA高于实验室参考值范围（ELISA法另外，用此法检测，需两次高于实验室参考值范围） 3.抗sm阳性 4.抗磷脂抗体 狼疮抗凝物阳性 梅毒血清学试验假阳性 抗心磷脂抗体-至少两倍正常值或中高滴度 抗2 糖蛋白1阳性 5.低补体 低C3 低C4 低CH50 6.在无溶血性贫血者，直接coombs试验阳性,患者如果满足下列条件至少一条，则归类于系统性红斑狼疮：1.有
14、活检证实的狼疮肾炎，伴有ANA阳性或抗ds-DNA阳性；2.患者满足分类标准中的4条，其中包括至少一条临床标准和一条免疫学标准 。SLICC-SLE分类标准分为临床标准和免疫学标准两部分,在入选的患者中应用此标准，较1997年ACR标准有更好的敏感性(94% vs. 86%)，并与ACR标准有大致相同的特异性(92% vs. 93%)，同时明显减少误分类(p=0.0082)。新的分类标准运用了更为严格科学的方法学,并融入了近年来对狼疮免疫的新认识,更强调SLE诊断的临床相关性.,早期不典型SLE表现,原因不明的反复发热，抗炎退热治疗无效。 反复发作的多关节疼痛，持续多年不产生畸形 持续性或反复
15、发作的胸膜炎/心包炎 抗生素或者抗结核治疗不能治愈的肺炎 不能用其他原因解释的皮疹、网状青斑、雷诺现象 肾脏疾病或持续不明原因的蛋白尿 血小板减少性紫癜或溶血性贫血 不明原因的肝炎 反复自然流产或深静脉血栓形成或脑卒中发作,鉴别诊断,其他风湿病：干燥综合症、类风湿性关节炎、肌炎、混合性结缔组织病、血管炎 血液病 感染性疾病 恶性病变,SLE病情活动性和轻重程度评估,1）活动性表现（1）新近出现症状（2）dsDNA高滴度 补体C3下降 血沉增快（3）活动性判断标准 SLEDAI SLAM OUT,SLE-DAI,抽搐 精神异常 脑器质性症状 视力下降 颅神经受累 脑血管意外 血管炎,发热1分 血
16、小板减少 白细胞减少,狼疮头痛 关节炎 肌炎 管型尿 血尿 蛋白尿 脓尿,新出皮疹 脱发 2分,8分,4分,SLE-DAI评分表,2）轻重程度评估（1）轻型SLE临床稳定 无明显内脏损害 DAI积分10分（2）中度活动狼疮 DAI积分 10分-15分有明显重要脏器受累及需要治疗（3）重型SLE DAI积分15分所累及靶器官功能异常（4）狼疮危象指急性的危及生命的重症狼疮 急进性狼疮肾炎 狼疮脑病 严重的溶血性贫血和/或血小板减少紫癜和/或粒细胞缺乏症 严重的心脏损害 严重的狼疮肺炎 严重的狼疮肝炎 严重的血管炎等,五、SLE的治疗手段,1）一般治疗宣教、避免过敏原、阳光、妊娠控制高血压、感染2
17、）药物治疗早期治疗 治疗风险效益比药物毒副作用3）其他治疗血浆置换、生物制剂、自体干细胞移植等生物制剂可能是SLE治疗的新途径，但缺少大规模长期用药研究的报道。,治疗原则,评估疾病活动度 评估治疗方案风险/疗效比 个体化 提高患者生活质量,药物治疗,（1）轻型a. NSAIDs 控制关节症状副作用：胃肠道反应、肝肾功能及心血管b. 抗疟药 硫酸羟氯喹 0.2-0.4g/d 控制皮疹,光敏感副作用 : 视网膜损害、心脏损害c. 激素外用局部皮疹d. 小剂量激素（泼尼松10mg/d）,（2）中度活动SLE的治疗,个体化糖皮质激素 0.5-1mg/kg/d联用其他免疫抑制剂,免疫抑制剂,有利于更好控
18、制SLE活动 减少SLE的病情爆发 减少激素的用量。,个体化糖皮质激素,环磷酰胺,硫唑嘌呤,环孢素,甲氨蝶呤,霉酚酸酯,羟氯喹,注意药物适应症及副作用,（3）重型诱导缓解目的：迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求 完全缓解时间：6月12月a.糖皮质激素起始标准剂量泼尼松1mg/kg/d缓慢减药病情稳定后2周或疗程8周内,12周减10%,减至0.5mg/kg.d,按病情减药速度适当调慢。维持阶段 病情允许， 激素剂量尽量10mg/d，病情不稳定a、暂维持原剂量b、酌情增加剂量c、加用免疫抑制剂联合治疗注意：1、保护下丘脑-垂体-肾上腺轴2、激素副作用,b. 环磷酰胺（CYC）与激素联合应用，尤
19、其适用于LN和血管炎等重症患者，有效诱导疾病缓解，巩固疗效，改善远期预后，避免长期使用大剂量激素导致的严重副作用。冲击疗法：诱导缓解：环磷酰胺 0.51.0/m2 iv 2hNS 250ml 3-4w/次难治危重者可缩短冲击时间: 多数病人612月可缓解巩固治疗：3个月一次 维持1-2 注意： 无累计剂量限制 根据病情灵活处理 禁忌症和副作用 白细胞3.0*109/L 注意性腺抑制、胃肠道反应、肝功能异常、脱发、出血性膀胱炎及远期致癌作用,c.其他硫唑嘌呤 甲氨蝶啶 环孢素 霉酚酸酯 治疗LN有效，副作用低于CYC，增加感染风险,（3）狼疮危象目的：挽救生命，保护受损脏器，防止后遗症1. 大剂
20、量皮质激素 泼尼松=2mg/kg.d,2. 大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗:MP 500-1000mg 次/ d*3( 疗程)5% GS 250ml 12h疗程间隔5-30d，间隔期长短视病情而定MP冲击治疗常见副作用 密切观察有无感染发生,3.联合环磷酰胺冲击治疗：同时 环磷酰胺 0.4-0.8 每2w/次4. 间隔期和后续治疗：按照重型SLE的治疗原则 泼尼松0.5-1.0mg/kg.d,继续诱导缓解和巩固治疗5. 大剂量丙种球蛋白a.对SLE具有免疫治疗作用b.非特异性抗感染作用c.静丙对重症血小板减少性紫癜有效6. 血浆置换不列为常规治疗,7. 对症支持治疗a. 急进性肾炎：纠正水电介质酸
21、碱失 衡，控制血压、心衰等并 发症，必须透析支持治疗。b. 神经精神狼疮,抗癫痛，抗精神病药治疗c. 重症血小板减少性紫癜d. 弥漫性出血性肺泡炎和急性重症肺间质病变,氧疗,机械通气,控制感染等.e. 严重肠系膜血管炎避免不必要手术治疗,除非肠坏死、穿孔、中毒性肠麻痹。,影响狼疮预后的因素,出现下列表现者预后不佳: 血肌酐已升高 高血压 心肌损害伴心功能不全 严重NP狼疮,1年 10年5年 20年,96% 80%,90% 70%,狼 疮 的 存 活 率,狼疮的死亡原因,肾功衰竭 脑损害 心力衰竭 感染:细菌、结核、真菌引起的肺、皮肤、泌尿道、脑和血液感染。,预后,1.显著提高2.死亡原因a.依从性差b.急性期死亡c.远期死亡,THE END ! 谢谢！,
