1、肥厚型心肌病发生心源性猝死的危险因素研究新进展 彭程 张瑶 哈尔滨医科大学附属第二医院心血管内科 摘 要： 肥厚型心肌病 (HCM) 最为严重的并发症是心源性猝死 (SCD) 。尽管其概率约为 1%, 但其发生 SCD 的风险在逐年升高。识别猝死高风险患者、并置入植入式心律转复除颤器 (ICD) 是一种可行的, 挽救生命的治疗手段。此篇综诉主要总结导致 HCM 患者 SCD 的危险因素, 解读目前仍有少许争议的相关指南, 并综合有指导性的数据, 提供最合理的临床决策依据。关键词： 心肌病, 肥厚性; 猝死, 心脏; 危险因素; 作者简介：张瑶, yaozhang-收稿日期：2016-10-13
2、New progress of risk factors for sudden cardiac death in patients with hypertrophic cardiomyopathyPENG Cheng ZHANG Yao Department of Cardiology, Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University; Abstract： Sudden cardiac death ( SCD) is the most serious complication of hypertrophic cardiomyopa
3、thy ( HCM) . Although its annual incidence rate is about 1%, but its risk rises year by year. In HCM treatment, identifying high risk patients of sudden death and implantable cardioverter defibrillator ( ICD) implantation becomes a feasible measure to save life.The present review mainly summarized r
4、isk factors for SCD in HCM patients, analyzed current somew hat conflicting relative guidelines, and temped to provide data for most rational clinical decision.Keyword： Cardiomyopathy, hypertrophic; Death, sudden, cardiac; Risk factors; Received： 2016-10-13肥厚型心肌病 (HCM) 是一种遗传性心肌病, 为常染色体显性遗传, 以心室非对称性肥
5、厚为解剖学特点。HCM 最严重的并发症即心源性猝死 (Sudden cardiac death, SCD) , 是青少年运动猝死的最主要原因。尽管根据统计结果显示, HCM患者发生心源性猝死的概率约为 1%, 但仍有一小部分患者发生心源性猝死的风险在逐年增加1。因此, 研究 HCM 中 SCD 的危险因素及危险分层尤为重要。1 肥厚型心肌病的病理生理学改变HCM 为一种常染色体显性遗传病。尽管心源性猝死的机制尚未完全明确, 但异常心肌结构的形成在心律失常及左心室重塑中都为罪魁祸首。解剖学显示, HCM的三大组织病理特点为:心肌细胞及胶原纤维的广泛紊乱、微脉管系统异常、间质纤维化。异常心肌结构由
6、肥厚心肌细胞、非正常的心肌连接及异常细胞排列构成。细胞紊乱的范围是广泛的、而不单单仅局限于肥厚心肌区域, 而这一现象在因 HCM 而猝死的年轻患者中更为常见。微脉管系统异常则包含两方面内容:一是小动脉密度降低, 二为小动脉发育异常。心肌纤维化在 HCM 的患者中极其常见, 表现为两方面:不同程度的瘢痕组织形成及间质纤维化。这种纤维化与扩张型心肌病、冠心病表现的纤维化有着明显的不同。2 肥厚型心肌病中心源性猝死的发生率HCM 中 SCD 的发生率较难统计, 因为有大量的病例仍然未能被确诊而未纳入统计。前期研究中, 统计出的发生率高达每年 6%。然而, 这些前期研究的数据多数来源于第三方, 而非直
7、接数据, 因此存在一些偏差。随着对 HCM 认识的不断提高、诊断方法的完善及家庭筛查项目的开展, 低风险患者也被逐渐纳入到HCM 的研究群体中。而最新的研究显示, 随着埋藏式心脏复律除颤器 (ICD) 植入术的引进, HCM 中 SCD 的发生率降至每年 1%。尽管 HCM 多发病于男性, 但发生 SCD 的概率与性别则无明显关系。同样, 也没有证据证明 SCD 的发生率与种族因素相关。3 传统危险因素SCD 是肥厚型心肌病最严重的并发症, 而 HCM 治疗中的关键就是识别出可能发生猝死的高危患者并给予预防性治疗。根据以往研究, 发现存在以下几种发生SCD 的传统危险因素:(1) 既往史中存在
8、室颤、持续性室性心动过速或曾发生过 SCD。曾经发生过致命性心律失常的患者再次发生恶性心律失常的风险极高, 约为每年 10%。因此, 既往发生过室颤、持续性室性心动过速或曾发生过 SCD 的患者再次发生 SCD 的风险极高。(2) 家族史中存在 SCD尽管 SCD 的发生被公认为具有家族聚集性, 但关于这一点仍有一些争议。而这一争议的产生与在不同研究中对家族性 SCD 的定义不同有关。大多数研究中所选取的研究对象年龄在 4050 岁之间, 而其家族仅包括其一级亲属2。而在Bos 等的研究中未能证实 SCD 的发生具有家族聚集性3。然而最近的一项 Meta分析证明了 SCD 的发生具有家族聚集性
9、, 尽管相关性比较微弱:平均危险比为1.27 (1.161.38) 2。(3) 晕厥HCM 患者中, 15%25%的患者可能发生晕厥。引起晕厥的原因主要分心律失常和血流动力学异常两类。如:左心室流出道梗阻 (LVOTO) 和血管控制机制异常。其中研究晕厥是否为 SCD 危险因素中最令人信服的一组数据来源于对 1511 例HCM 患者的研究。在此研究中, 有晕厥史的患者发生 SCD 的概率为无晕厥史患者的 1.78 倍4。(4) 短阵室性心动过速短阵室性心动过速被证实为 HCM 发生 SCD 的危险因素, 尤其是在年龄低于 30 岁的年轻患者中2。但是短阵室性心动过速在临床医师做是否安置 ICD
10、 临床决策的过程中, 没有明确的指导意义5。(5) 最大左心室壁厚度左心室壁厚度作为 HCM 发生心源性猝死的危险因素之一已经被大家广泛的认识到:当左心室壁厚度30mm 时, SCD 的发生率明显升高。在一个包含 500 例患者的临床观察中, 研究者发现随着左心室壁厚度的增加, 患者发生 SCD 的危险性也随之增加, 二者呈正相关性。当患者的左心室壁厚度30mm 时, 患者 10 年后发生 SCD 的几率为 20%、20 年后发生 SCD 的几率为 40%。(6) 异常的运动血压高达 1/3 的 HCM 患者会出现异常的运动血压 (exercise blood pressure, EBP) ,
11、 且在年轻患者中较为多见。引起异常 EBP 的可能机制包括:LVOTO 导致的心输出量骤减, 高心率下的左心室舒张灌注时间不足引起的心搏量降低, 不适当的血管扩张导致的体循环阻力下降。发生异常 EBP 被证实为 50 岁以下 HCM 患者发生SCD 的危险因素。有趣的是, 最近一项包含了 426 例无症状或仅有轻微症状的HCM 患者的研究指出, 运动耐力 (而不是运动血压) 是不良预后的独立预测因子6。4 其他危险因素按传统危险因素分层, 许多 HCM 患者都被划分为发生 SCD 的高危人群, 而实际上发生 SCD 的大部分患者并不具备以上提及的传统危险因素。这就使更多的研究者去探索其他相关性
12、更强的危险因素。(1) 分子遗传学目前发现引起 HCM 的致病基因有很多, 其均为编码肌原纤维粗、细肌丝蛋白的基因7, 这些蛋白参与心脏的结构、收缩或调节功能。常见的突变基因有三种, 肌球蛋白重链 (-MHC) 、肌球蛋白连接蛋白 C 和肌钙蛋白 T 基因, 这三种基因突变的患者占 HCM 患者的 50%;其他突变基因较少见, 包括肌球蛋白轻链、肌钙蛋白 I 等。大多数的突变都为错义突变。每一个 HCM 患者的突变一般各不相同, 但多为已知的突变基因。并且在 Maron 与 Wang 等人的研究中, 5%的 HCM患者存在 2 个或者多个肌节基因突变, 而这种多基因突变与 SCD 的发生呈正相
13、关8,9。这种多基因突变多出现于较年轻的患者并且使心肌肥厚更加广泛;此外, 多基因突变的患者与仅单一基因突变的患者比较, 其出现心力衰竭及 SCD的情况更加常见。HCM 患者中存在的多基因突变显著增加了患者发生 SCD 的可能性, 是 SCD 发生的高危因素, 在临床工作中对是否安置 ICD 作为一级预防具有重要的参考指导意义。(2) 心脏磁共振 (CMR) 成像出现延迟钆增强HCM 患者发生致命性心律失常被归因于心肌反复供血不足而导致的心肌纤维化, 钆对比剂延迟增强心脏磁共振成像技术 (LGE-CMR) 作为一种非侵入性诊断手段使我们可以诊断 HCM 中的心肌纤维化及评估心肌纤维化程度10。
14、三分之二的HCM 患者在 LGE-CMR 检查中显示出不同程度、不同分布的钆区域, 而其两大主要的分布区为肥厚心肌内膜下及心肌间质。在最近的一项包含 1293 名患者的大规模、多中心研究中, 延迟钆增强 (LGE) 被证实为 SCD 的独立预测因子, 研究发现 LGE 程度与发生 SCD 的风险具有持续相关性11。存在大量的心肌纤维化 (15%的左心室总质量) 的 HCM 患者, 其在 5 年内发生 SCD 的风险要比无 LGE现象的患者高 2 倍11。而在 Ismail 等人的一项研究中, 711 名患者被追踪随访了 3.5 年, 发现 LGE 量与 SCD 在单变量回归中呈显著相关。然而这
15、种相关性在左室射血分数改变后变得没有统计学意义12。而在最近的一次 Meta 分析中, 按传统危险因素进行危险分层的低危 HCM 患者如存在 LGE, 则其发生 SCD 的危险性明显增加13,14。有趣的是, LGE 的空间分布与心肌细胞去极化、复极化的电活动相关, 因此 LGE 增加了 HCM 患者发生恶性室性心律失常的风险15。(3) 左心室心尖室壁瘤心尖室壁瘤为 HCM 的一种少见并发症。Hanneman 等研究表明 18.3%的 HCM 患者存在心尖室壁瘤16。并发心尖室壁瘤的 HCM 患者发生不良心血管事件 (包括SCD) 的几率明显高于不伴有心尖室壁瘤的 HCM 患者, 并且当室壁
16、瘤4cm 时, 不良心血管事件发生率将更高。(4) 左心室流出道梗阻 (LVOTO) 静止状态下左心室流出道压差30mm Hg 是 HCM 患者发生 SCD 的高危因素。Vriesendorp 等人研究表明, 通过室间隔部分切除术解除 LVOTO, 并辅以适当的ICD 放电, 可明显减少了 SCD 的发生17。然而在一项对 649 名静息状态下的梗阻性肥厚型心肌病患者的研究表明, 药物保守治疗与手术治疗的长期预后效果相似18。与之前的研究结果不同的是, Pozios 等人通过对 293 名 HCM 患者的研究发现, 非梗阻性 HCM 患者发生室性心律失常的可能性要明显高于不稳定梗阻性 HCM
17、患者、而与梗阻性 HCM 患者的发生率相似19, 这种相似性仍意味着 LVO-TO 为 HCM 发生 SCD 的危险因素。(5) 年龄早期的研究表明 SCD 多数仅发生于年龄低于 35 岁的 HCM 患者。此外, Maron 等人最近的一项研究, 样本包含了 428 名年龄超过 60 岁的 HCM 患者, 发现生存期超过 70 岁的 HCM 患者尽管存在一些常见的危险因素, 但其真正发生 SCD 的危险性却很低20。(6) 左心室收缩功能不全以左心室收缩功能不全 (左室射血分数50%) 为特征的晚期 HCM 病例并不多见。而一些专家建议将晚期 HCM 作为 SCD 的一个危险因素。此外, 美国
18、心脏病学会基金会 (ACCF) /美国心脏协会 (AHA) 在 2011 年 11 月出版的美国心脏病学会杂志上发表了肥厚型心肌病的诊断与治疗指南, 其中提出即使不存在其他的 SCD 危险因素, 仅晚期 HCM 亦可作为置入 ICD 的 IIb 类适应证21。(7) 左心房内径M 型超声心动图所测量的左心房的大小与 SCD 的发生相关。对 HCM 患者的调查结果显示, 左心房内径值为 SCD 的独立预测因子22。但关于左心房内径与SCD 关系的临床研究仍较少, 仍需要进一步研究以明确其相关性。(8) 运动参与高强度的竞技性运动是 HCM 发生 SCD 的危险因素。即使 HCM 患者不存在其他的
19、传统危险因素, 单是参加高强度的竞技性运动就可引起患者出现恶性心律失常。因此目前的 HCM 指南建议 HCM 患者仅参加一些低强度的运动23-24。HCM 被公认为运动员中发生 SCD 的主要原因之一。但最近的一项 Meta 分析指出年龄小于 35 岁的年轻运动员中发生 SCD 的危险性与心脏结构正常的运动员无明显差异25。而且值得注意的是, 年轻运动员中发生 SCD 是极小概率事件, 在多数研究中仅为 1:800001:20000026。因此, 是否需要对运动员进行 HCM 的常规筛查仍然存在争议。5 总结尽管在 HCM 患者中的 SCD 发生率很低, 但即便是为了那一小部分可能发生 SCD
20、的患者, 探索 SCD 发生的危险因素并将患者进行危险分层也是极有意义的一项研究。在中外专家的共同努力下, 研究发现了一些传统危险因素及更具有特异性的其他危险因素, 但令人费解的是仍有一部分我们认知中的低危患者发生SCD, 这是目前尚不能解释的, 同时也使得在临床工作中筛选 HCM 高危患者并行ICD 置入术以达到一级预防的工作受到了阻碍。由此可见, 目前对 HCM 患者发生 SCD 的危险因素的认知仍很局限。这就要求全球的 HCM 研究中心互相合作, 建立起国际化的数据库, 更全面地探索 HCM 发生SCD 的危险因素, 只有这样才能为 HCM 临床决策提供强有力的证据支持, 从而降低 SC
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