1、选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂用于行体外受精联合胚胎移植术的抑郁症妇女妊娠安全性的系统评价 王肖雲 史香芬 康建 孙志勇 郑州大学第一附属医院药学部 摘 要： 目的:系统评价选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI) 用于行体外受精联合胚胎移植术的抑郁症妇女的妊娠安全性, 为临床提供循证参考。方法:计算机检索PubMed、EMBase、Cochrane 图书馆、Medline、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库和万方数据库, 纳入 SSRI (试验组) 对比不接受药物或仅使用安慰剂 (对照组) 用于行体外受精联合胚胎移植术的抑郁症妇女的试验, 提取资料并评价质量后
2、, 采用 Rev Man 5.3 统计软件进行Meta 分析。结果:共纳入 4 项研究, 合计 2 122 例患者。Meta 分析结果显示, 两组患者流产率RR=0.90, 95%CI (0.61, 1.35) , P=0.62、受孕率RR=1.03, 95%CI (0.73, 1.45) , P=0.87和胎儿出生率RR=1.03, 95%CI (0.65, 1.63) , P=0.91比较, 差异均无统计学意义。结论:SSRI 用于行体外受精联合胚胎移植术的抑郁症妇女不会增加流产率, 对受孕率和胎儿出生率亦无显著影响。关键词： 选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂; 抑郁症; 体外受精联合胚胎移
3、植术; 安全性; Meta 分析; 作者简介：王肖雲, 主管药师, 硕士。研究方向:神经、精神药理学。电话:0371-67966013。E-mail:xiaoyunwang_作者简介：孙志勇, 副主任药师。研究方向:医院药学管理。电话:0371-67966013。E-mail:收稿日期：2017-01-13基金：河南省医学科技攻关项目 (No.201403065) Pregnancy Safety of Selective 5-Serotonin Reuptake Inhibitor for Depression in Women Underwent in vitro Fertilizatio
4、n Combined with Embryo Transfer:A Systematic EvaluationWANG Xiaoyun SHI Xiangfen KANG Jian SUN Zhiyong Dept.of Pharmacy, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University; Abstract： OBJECTIVE:To systematically review the pregnancy safety of selective 5-serotonin reuptake inhibitor (SSRI) for dep
5、ression in women underwent in vitro fertilization (IVF) combined with embryo transfer, and to provide evidence-based refer-ence. METHODS:Retrieved from Pub Med, EMBase, Cochrane Library, Medline, CBM, CJFD, VIP and Wanfang database, trials about SSRI (trial group) vs. no medicine or placebo alone (c
6、ontrol group) for depression in women underwent IVF combined embryo transfer were collected. Meta-analysis was performed by using RevMan 5.3 statistical software after data extraction and quality evaluation. RESULTS:A total of 4 studies were included, involving 2 122 patients. Results of Meta-analys
7、is showed there was no statistical significance in miscarriage rate RR=0.90, 95% CI (0.61, 1.35) , P=0.62, pregnancy rate RR=1.03, 95% CI (0.73, 1.45) , P=0.87 or live birth rate RR=1.03, 95%CI (0.65, 1.63) , P=0.91 between 2 groups. CONCLUSIONS:For depression in women underwent IVF combined with em
8、bryo transfer, SSRI do not increase miscarriage rate, decrease pregnancy rate and live birth rate and have no significant effect on the results of IVF combined with embryo transfer.Keyword： Selective 5-serotonin reuptake inhibitor; Depression; In vitro fertilization combined with embryo tranfer; Saf
9、ety; Meta-analysis; Received： 2017-01-13据统计, 全球重度抑郁症 (Major depressive disorder, MDD) 患者约有 1.21亿, 是致病率和致残率最高的疾病1。我国抑郁症发病率高达32.2%39.6%2-3, 是发病率最高的国家。众所周知, 抑郁症是一种能够通过药物治愈的疾病。值得注意的是, 已经出现心理问题的妇女面对生育压力时心理极为脆弱, 抑郁症在行辅助生殖治疗的妇女中发病率极高4-7。美国 1 项研究表明, 在不孕症治疗过程中, 39.1%的妇女伴有重度抑郁8。2016 年美国医师协会发布的药物治疗与非药物治疗成人重度抑郁
10、症指南中将选择性 5-羟色胺 (HT) 再摄取抑制剂 (Selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI) 列为治疗成人重度抑郁症的首选药物之一。SSRI 能够特异性地结合突触前膜的 5-HT转运体, 抑制突触前膜对 5-HT 的再吸收, 从而提高突触间隙 5-HT 浓度, 达到抗抑郁的目的。SSRI 的起效时间为 24 周, 为达到治疗效果需持续服药 12 个月, 为妊娠 D 级药物1。因此, 这类行辅助生殖治疗的抑郁症患者使用抗抑郁药的妊娠安全性是临床十分关注的问题。有研究指出, SSRI 并不会导致抑郁症妇女行辅助生殖治疗流产率增加, 对受孕率也无
11、影响9-12, 然而各项研究样本量较小, 所得结论参考价值有限, 且目前尚未见 SSRI 对行体外受精 (IVF) 联合胚胎移植术的抑郁症妇女生殖安全性影响的系统评价。因此, 本研究采用 Meta 分析的方法系统评价了 SSRI 用于行体外受精联合胚胎移植术的抑郁症妇女的妊娠安全性, 以期为临床提供循证参考。1 资料与方法1.1 纳入标准1.1.1 研究类型国内外公开发表的临床研究。语种限定为英文和中文。1.1.2 研究对象纳入患者拟行体外受精联合胚胎移植术, 符合以下条件:接受体外受精联合胚胎移植术治疗的不孕症患者, 并于辅助生殖治疗开始前即确诊为抑郁症, 患者年龄范围为 2045 岁, 女
12、性, 种族不限。1.1.3 干预措施对照组患者不接受药物或仅接受安慰剂治疗, 试验组患者服用 SSRI, 用药剂量和疗程不限。1.1.4 结局指标主要结局指标为流产率;次要结局指标为受孕率和胎儿出生率。1.1.5 排除标准(1) 数据不全的研究; (2) 无法提取数据的研究; (3) 重复发表的研究。1.2 检索策略计算机检索 Pub Med、EMBase、Cochrane 图书馆、Medline、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库和万方数据库。检索时限均为 1985 年 1 月-2016 年 12 月。中文检索式:“ (体外受精联合胚胎移植术) 或者 (体外受精)
13、 或者 (卵母细胞单精子显微注射) ”并且“ (精神类药物) 或者 (抗抑郁药物) 或者 (选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂) ;英文检索式:“ (assisted reproductive techniques or ART) or (in vitro fertilization or IVF) or (intracytoplasmic sperm injection or ICSI) ”and“ (selective serotonin reuptake inhibitor or SSRI) or (antidepressant) or (psychosomatic medicine) ”。
14、1.3 资料提取和质量评价由两位研究者独立阅读文献题目和摘要后, 排除明显不相关文献, 再阅读全文以确定纳入情况。两位研究者独立使用统一的提取表提取资料, 提取信息包括:研究的一般特征、患者的基本特征、样本量、干预措施、治疗时间、结局评价指标及报道的不良反应等。随机对照试验 (RCT) 的方法学质量按照 Cochrane系统评价员手册 5.1.0 推荐的评价工具13进行评价;其余非 RCT 则按Newcastle-Ottawa Scale (NOS) 进行评价14。从人群选择和可比性 2 个方面评价产生偏倚的可能, 总分为 9 分, 03 分为高偏倚, 47 分为中度偏倚, 8分为低偏倚。1.
15、4 统计学方法采用 Rev Man 5.3 统计软件进行 Meta 分析。分类变量采用相对危险度 (RR) 为效应分析统计量, 区间估计采用 95%置信区间 (CI) 表示。通过 I 统计量判定异质性程度, 采用 检验判断统计学异质性。如果各研究间无统计学异质性 (P0.1, I50%) , 则采用固定效应模型进行效应分析;反之, 则采用随机效应模型进行效应分析。若异质性明显, 则使用敏感性分析探讨异质性产生的原因。P0.05) , 具有可比性。纳入研究基本信息见表 1。表 1 纳入研究基本信息 Tab1 Basic information of including studies 下载原表
16、2.2 质量评价结果4 项研究中, 有 1 项为前瞻性随机双盲安慰剂对照试验, 对随机方法进行描述, 实施分配隐藏, 结局数据完整, 质量评价等级为 A 级11。其余 3 项为回顾观察性研究, 无法排除选择性偏倚和测量性偏倚的可能性, Newcastle-Ottawa 质量评价结果见表 2。仅 1 项研究报道临床试验注册9, 故不清楚是否存在选择性报道。表 2 3 项研究的 Newcastle-Ottawa scale 质量评价 (分) Tab 2 Newcastle-Ottawa quality assessment scale of 3studies (score) 下载原表 2.3 Me
17、ta 分析结果2.3.1 流产率4 项研究 (共 2 122 例患者, 其中 721 例患者受孕) 均报道了流产率, 各研究间无统计学异质性 (P=0.54, I=0) , 采用固定效应模型进行效应分析, 详见图1。Meta 分析结果显示, 两组患者流产率比较, 差异无统计学意义RR=0.90, 95%CI (0.61, 1.35) , P=0.62) 。图 1 两组患者流产率的 Meta 分析森林图 Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of miscarriage rate in 2 groups 下载原图2.3.2 受孕率4 项研究 (共 2 122 例患
18、者) 报道了受孕率, 各研究间有统计学异质性 (P=0.06, I=59%) , 采用随机效应模型进行效应分析, 详见图 2。Meta 分析结果显示, 两组患者受孕率比较, 差异无统计学意义RR=1.03, 95%CI (0.73, 1.45) , P=0.87。2.3.3 胎儿出生率3 项研究9-11 (共 2 047 例患者) 报道了胎儿出生率, 各研究间有统计学异质性 (P=0.07, I=62%) , 采用随机效应模型进行效应分析, 详见图 3。Meta 分析结果显示, 两组患者胎儿出生率比较, 差异无统计学意义RR=1.03, 95%CI (0.65, 1.63) , P=0.91。
19、图 2 两组患者受孕率的 Meta 分析森林图 Fig 2Forest plot of Meta-analysis of pregnancy rate in 2 groups 下载原图图 3 两组患者胎儿出生率的 Meta 分析森林图 Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of live birth rate in2 groups 下载原图2.3.4 亚组分析以 RCT 和非 RCT 分别进行亚组分析, 结果发现流产率、受孕率和胎儿出生率比较, 差异均无统计学意义, 详见表 3。表 3 亚组分析结果 Tab 3 Subgroup analysis of 3 ou
20、tcome indicators 下载原表 2.4 敏感性分析通过改变效应模型, 对流产率、受孕率和胎儿出生率进行敏感性分析, 结果见表 4。由表 4 可知, 3 个结局指标的 Meta 分析结果均无变化, 提示本研究结果较为稳定。3 讨论SSRI 类药物是临床一线抗抑郁药, 同时还在焦虑症、强迫症、适应性障碍等的治疗中广泛使用行体外受精联合胚胎移植术的妇女为抑郁症高发人群8, 持续的抑郁状态不仅严重影响了患者的生活质量, 而且导致治疗成功率降低13。目前, 对该类人群抗抑郁治疗的安全性研究尚为空白。表 4 敏感性分析结果 Tab 4 Results of sensitivity analys
21、is 下载原表 本研究结果提示, 在行体外受精联合胚胎移植术期间使用 SSRI 类药物治疗抑郁症的患者, 其流产率、受孕率和胎儿出生率均与对照组比较, 差异均无统计学意义。这提示 SSRI 类抗抑郁药用于行体外受精联合胚胎移植术的抑郁症患者妊娠安全性较好。亚组分析中, 以上 3 项结局指标在 RCT 组和非 RCT 组间均无统计学异质性。此外, 敏感性分析提示本研究所得的结果较为稳定和可靠。本研究存在以下局限性:第一, 纳入研究中, 仅有 1 项为 RCT11, 其余 3 项均为回顾性观察性研究。第二, 纳入研究中仅有 1 项为多中心研究9, 其余 3 项为单中心研究。第三, 纳入研究中仅 1
22、 项为安慰剂对照11, 其余 3 项以不干预为对照组。第四, 纳入研究中仅 1 项研究进行临床试验注册9, 尚不明确是否存在选择性报道的风险。第五, SSRI 类抗抑郁药组患者受孕率和胎儿出生率的 Meta 分析中异质性较大, 敏感性分析显示, Cesta CE 等9的研究对异质性贡献较大, 该研究为多中心、大样本研究, 而其余 3 项为单中心、小样本研究;其余异质性的主要原因为年龄和病程。第六, 纳入研究缺乏 SSRI 类药物抗抑郁疗效及不良反应的结果, 只有 1 项研究报道了服用氟西汀对患者心理评分的影响, 结果显示与安慰剂组相比, 氟西汀组的状态焦虑量表 (STAI-S) 分值并未显著降
23、低, 提示氟西汀对患者焦虑状态无改善作用11, 其余 3 项均未报道氟西汀对抑郁、焦虑的有效率。另外, 还有 1 项研究报道了服用氟西汀患者未见自杀倾向等严重不良反应11。第七, 此次 Meta 分析纳入研究数量较少, 质量亦不高, 因此本次系统评价的结果需谨慎对待。综上所述, SSRI 类抗抑郁药用于行体外受精联合胚胎移植术的抑郁症妇女不会增加流产率, 对受孕率和胎儿出生率亦无显著影响。但因国内外均缺乏高质量的随机双盲对照试验, 因此本文所得结论尚需进一步证实。参考文献1Geddes JR, Carney SM, Davies C, et al.Relapse prevention with
24、 antidepressant drug treatment in depressive disorders:a systematic reviewJ.Lancet, 2003, 361 (9 358) :653-661. 2曹倍辈, 汪静, 江洪波, 等.武汉市部分流动人口育龄妇女抑郁现况及影响因素研究J.中华流行病学杂志, 2013, 34 (2) :143-146. 3Dong X, Qu Z, Liu F, et al.Depression and its risk factors among pregnant women in 2008 Sichuan earthquake area
25、 and non-earthquake struck area in ChinaJ.J Affect Disord, 2013, 151 (2) :566-572. 4Ross LE.Perinatal mental health in lesbian mothers:a review of potential risk and protective factorsJ.Women Health, 2005, 41 (3) :113-128. 5Seimyr L, Welles-Nystrom B, Nissen E.A history of mental health problems may
26、 predict maternal distress in women postpartumJ.Midwifery, 2013, 29 (2) :122-131. 6Borneskog C, Sydsjo G, Lampic C, et al.Symptoms of anxiety and depression in lesbian couples treated with donated sperm:a descriptive studyJ.BJOG, 2013, 120 (7) :839-846. 7Robertson E, Grace S, Wallington T, et al.Ant
27、enatal risk factors for postpartum depression:a synthesis of recent literatureJ.Gen Hosp Psychiatry, 2004, 26 (4) :289-295. 8Holley SR, Pasch LA, Bleil ME, et al.Prevalence and pr-edictors of major depressive disorder for fertility treatment patients and their partnersJ.Fertil Steril, 2015, 103 (5)
28、:1332-1339. 9Cesta CE, Viktorin A, Olsson H, et al.Depression, anxiety, and antidepressant treatment in women:association with in vitro fertilization outcomeJ.Fertil Sterili, 2016, 105 (6) :1594-1602. 10Friedman BE, Rogers JL, Shahine LK, et al.Effect of selective serotonin reuptake inhibitors on in
29、 vitro fertilization outcomeJ.Fertil Steril, 2009, 92 (4) :1312-1314. 11Serafini P, Lobo DS, Grosman A, et al.Fluoxetine treatment for anxiety in women undergoing in vitro fertilizationJ.Int J Gynaecol Obstet, 2009, 105 (2) :136-139. 12Klock SC, Sheinin S, Kazer R, et al.A pilot study of the relatio
30、nship between selective serotonin reuptake inhibitors and in vitro fertilization outcomeJ.Fertil Steril, 2004, 82 (4) :968-969. 13Higgins JPT, Green S.Cochranehandbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0EB/OL. (2011-03) 2017-02.http:/:808 14Matthiesen SM, Frederiksen Y, Ingerslev HJ, et al.Stress, distress and outcome of assisted reproductive technology (ART) :a meta-analysisJ.Hum Reprod, 2011, 26 (10) :2763-2776.
