1、fas 基因启动子区多态性与乳腺癌发病风险关系的 Meta 分析 张晓燕 杨波 朱妙仪 刘彦慧 广东省东莞市妇幼保健院产前诊断中心 摘 要： 目的 系统评价 fas 基因启动子区-1377G/A 和-670A/G 多态性与乳腺癌发病风险的相关性。方法 检索电子数据库 PubMed、Embase、Web of Science、CNKI、Wanfang Data 和 CBM, 截止日期为 2017 年 2 月 10 日, 按纳入与排除标准筛选文献。采用 Stata13.0 软件进行 Meta 分析, 评估发表偏倚并进行敏感度分析。结果 共纳入 11 篇研究, 合并结果显示:未发现 fas 基因启动
2、子区-1377G/A 和-670A/G 多态性与乳腺癌发病风险有关联;Eggers 线性回归分析显示不存在发表偏倚 (P0.05) ;逐个剔除研究后, 发现 Meta 分析结果受单个研究的影响较小。结论 fas 基因启动子区-1377G/A 和-670A/G 多态性可能与乳腺癌的发病风险无关。关键词： 乳腺癌; fas 基因; 多态性; Meta 分析; 对照研究; 作者简介：张晓燕, 女, 助理研究员, 主要从事细胞分子生物学方面的研究。作者简介：刘彦慧, E-mail:。收稿日期：2017-05-06基金：广东省东莞市社会科技发展项目 (201550725000094, 东科2015202
3、 号) Relationship between fas gene promoter polymorphisms and breast cancer onset risk:a meta analysisZHANG Xiaoyan YANG Bo ZHU Miaoyi LIU Yanhui Center Prenatal of Diagnosis, Dongguan Maternal and Child Health Hospital; Abstract： Objective To systematically evaluate the relationship between fas gene
4、 promoter region (-1377 G/A and-670 A/G) polymorphisms and breast cancer onset risk.Methods The electronic databases of PubMed, Embase, Web of Science, CNKI, Wanfang Data and CBM were retrieved until to expiration date February 10, 2017.The literatures were screened according to the inclusion and ex
5、clusion standard.The meta analysis was performed by using the Stata 13.0 software.The publication bias was evaluated and sensitivity analysis was also performed.Results A total of 11 studies were included.The combined results showed that there was no association between fas gene promoter region (-13
6、77 G/A and-670 A/G) polymorphisms and breast cancer onset risk.The Eggers linear regression analysis revealed that no publication bias existed (P0.05) .After getting rid of studies one by one, it was found that meta analysis results received little influence by single study.Conclusion fas gene promo
7、ter region (-1377 G/A and-670 A/G) polymorphisms may have no association with breast cancer onset risk.Keyword： breast cancer; fas; polymorphisms; meta-analysis; case-control study; Received： 2017-05-06乳腺癌是国内外最常见的恶性肿瘤之一, 发病率高居女性恶性肿瘤首位。乳腺癌每年有超过 100 万新发患者, 且发病率呈逐年上升趋势。乳腺癌的发生与发展是多基因参与、多因素作用的复杂过程, 也是环境因
8、素和遗传因素相互作用的结果。随着近年来基因检测相关技术的快速发展, 单核苷酸多态性 (SNP) 已经成为乳腺癌发病机制领域研究的一大热点1。fas 属于肿瘤坏死因子受体超家族成员, 其编码的 FAS 分子是相对分子质量为 4510 的型跨膜蛋白, 与其配体 FasL 结合后可激活凋亡信号级联反应, 导致细胞凋亡。研究发现, fas/FasL 系统的功能紊乱是肿瘤细胞逃避机体免疫防御反应的主要机制之一, 而 fas 基因启动子区 SNP 可影响 fas 基因的表达, 导致细胞凋亡信号异常, 其可能是乳腺癌发病机制之一。近期有多篇文献报道 fas 基因启动子区-1377G/A或-670A/G 多态
9、性与乳腺癌发病风险的相关性1-4, 但研究结果不尽一致, 且有明显的地域差异。本研究旨在通过对已发表的患者-对照研究进行 Meta 分析, 提高检验效能, 以综合评价 fas 基因启动子区-1377G/A 和-670A/G 多态性与乳腺癌发病风险间的关系。1 资料与方法1.1 一般资料计算机检索 PubMed、Embase、Web of Science、CNKI、Wanfang Data 和 CBM 数据库, 收集国内外已发表且与 fas 基因启动子区多态性、乳腺癌发病风险相关的文献。英文检索关键词为“fas”“polymorphism”“breast cancer”等;中文检索关键词为“多态
10、性”“乳腺癌”等。未进行发表年份及语种的限定, 检索时间为建库至 2017 年 2 月 10 日。1.2 纳入与排除标准(1) 研究类型:患者-对照研究。 (2) 研究对象:患者组为经临床确诊乳腺癌的患者, 对照组为健康人群。 (3) 暴露因素:fas 基因启动子区-1377 G/A 突变或-670A/G 突变。 (4) 结局指标:乳腺癌的发病风险。 (5) 排除标准:患者报告、会议摘要、评论、综述或系统评价;重复发表的文献;数据不完整或无法获得基因型频率或等位基因频率的文献。1.3 方法由 2 名研究者独立进行文献资料筛选和资料提取, 如遇分歧则讨论解决或交由第三方协助裁定。资料提取内容包括
11、文献第一作者、发表年限、国家、种族、患者组和对照组的样本量、基因型频率及基因型检测方法等。1.4 统计学处理采用 Stata13.0 软件进行 Meta 分析。对纳入研究的对照组基因型进行哈迪-温伯格平衡 (HWE) 检验, 以 P50%选择随机效应模型合并数据进行分析, 反之则采用固定效应模型;明显异质性采用亚组分析、敏感度分析或描述性分析等方法进行处理。采用比值比 (OR) 及 95%置信区间 (95%CI) 为效应分析统计量, 对 fas-1377G/A 多态性进行等位基因频率 (A 与 G) 、杂合子模型 (GA 与 GG) 、纯合子模型 (AA 与 GG) 、显性遗传模型 (AA+G
12、A 与 GG) 和隐性遗传模型 (AA 与 GA+GG) 进行比较, 并对 fas-670A/G 多态性进行等位基因频率 (G 与 A) 、杂合子模型 (GA 与 AA) 、纯合子模型 (GG 与 AA) 、显性遗传模型 (GG+GA 与 AA) 和隐性遗传模型 (GG 与 GA+AA) 进行比较。以 P0.05) ;除文献4, 8, fas-670A/G 对照组人群基因型分布符合 HWE 定律 (P0.05) 。见表 1。2.3 fas-1377G/A 多态性与乳腺癌发病风险关系的 Meta 分析共有 9 篇文献描述 fas-1377G/A 多态性与乳腺癌风险的关系, 分别对其进行等位基因、
13、显性遗传模型、隐性遗传模型、纯合子和杂合子比较, Meta 分析结果均显示 fas-1377G/A 多态性与乳腺癌的发病风险无关。进行亚组分析, 结果显示在亚洲人和欧洲人中, fas-1377G/A 多态性与乳腺癌的发病风险无关;排除对照组人群基因型分布不符合 HWE 的文献后, Meta 分析发现 fas-1377G/A 多态性与乳腺癌的发病风险无关。见表 2。2.4 fas-670A/G 多态性与乳腺癌发病风险关系的 Meta 分析共有 9 篇文献描述 fas-670A/G 多态性与乳腺癌风险的关系, 分别对其进行等位基因、显性遗传模型、隐性遗传模型、纯合子和杂合子比较, Meta 分析结
14、果均显示 fas-670A/G 多态性与乳腺癌的发病风险无关。进行亚组分析, 结果显示在亚洲人和欧洲人中 fas-670A/G 多态性与乳腺癌的发病风险无关;排除对照组人群基因型分布不符合 HWE 的文献后, Meta 分析发现 fas-670A/G 多态性与乳腺癌的发病风险无关;合并不符合 HWE 的文献时发现 fas-670A/G 多态性与乳腺癌的发病风险有关联。见表 3。2.5 发表偏倚分析结果通过 Beggs 漏斗图及 Eggers 线性回归分析评估纳入文献的发表偏倚情况, Eggers 线性回归分析结果显示各基因模型比较差异均无统计学意义 (P0.05) , 各基因模型比较的 Beg
15、gs 漏斗图基本对称, 表明不存在发表偏倚。见表 4。表 1 纳入研究的基本特征描述 下载原表 表 2 fas-1377G/A 多态性与乳腺癌发病风险关系的 Meta 分析 下载原表 表 2 fas-1377G/A 多态性与乳腺癌发病风险关系的 Meta 分析 下载原表 表 3 fas-670A/G 多态性与乳腺癌发病风险关系的 Meta 分析 下载原表 表 3 fas-670A/G 多态性与乳腺癌发病风险关系的 Meta 分析 下载原表 表 4 发表偏倚分析结果 下载原表 2.6 敏感度分析采用逐项剔除单个研究的方法, 评价余下其他研究中 Meta 分析结果的可靠性。敏感度分析结果显示, f
16、as 基因启动子区-1377G/A 和-670A/G 多态性研究中, 逐个剔除研究后关联受单个研究的影响较小, 提示本次 Meta 分析结果较稳定。3 讨论已有研究表明, fas 基因启动子区-1377G/A 和 fas-670A/G 多态性与乳腺癌的发病风险可能具有相关性, 但由于之前的研究结论尚不统一, 因此本研究采用Meta 分析方法, 纳入最新文献进行系统评价。通过对既往有关 fas 基因启动子区-1377G/A 或-670A/G 多态性与乳腺癌发病风险的研究进行合并后发现, 在等位基因频率、杂合子模型、纯合子模型、显性遗传模型、隐性遗传模型等 5 种模型的比较下, 未发现两者的相关性
17、, 故推测 fas-1377G/A 和 fas-670A/G 多态性可能与乳腺癌发病风险无关。针对 fas-1377G/A 多态性, 本研究纳入 9 篇患者-对照研究, 包括 3 764 例患者和 3 908 例对照组。合并结果显示, 在 5 种遗传基因模型下 fas-1377G/A 多态性与乳腺癌发病风险均无关联, 而早期发表的 3 篇 Meta 研究12-14均表明fas-1377G/A 多态性有增加乳腺癌的风险。本研究与上述 3 篇研究对比后发现: (1) 上述 3 篇研究纳入相同的文献, 故结论一致表明 fas-1377G/A 多态性有增加乳腺癌的风险; (2) 上述 3 篇研究均仅纳
18、入 5 篇文献, 而本研究纳入了更多文献, 具有更高的检验效能; (3) 为提高结论的可靠性, 按文献筛选标准, 本研究排除了 1 篇评论文章, 而上述 3 篇研究均纳入了该评论。异质性检验显示, 各研究间的异质性较大, 为减小异质性对结论的影响, 本研究基于种族和 HWE进行了亚组分析。合并结果显示, 在亚洲人和欧洲人中 fas-1377G/A 多态性与乳腺癌发病风险无关联。本研究仅纳入 1 篇关于欧洲人的研究, 之后需要纳入更多关于欧洲人群的高质量患者-对照研究进行证实;排除对照组人群基因型分布不符合 HWE 的文献后, Meta 分析发现 fas-1377G/A 多态性与乳腺癌的发病风险
19、无关, 表明结果较稳定。针对 fas-670A/G 多态性, 本研究纳入 9 篇患者-对照研究, 包括 3 932 例患者和 3 976 例对照者。合并结果显示, 在 5 种遗传基因模型下 fas-670A/G 多态性与乳腺癌发病风险均无关联, 此结果与之前发表的 Meta 分析13,15结论一致。基于种族进行亚组分析, 未发现 fas-670A/G 多态性与乳腺癌发病风险间的关联;基于不符合 HWE 进行亚组分析, 发现 fas-670A/G 多态性与乳腺癌的发病风险相关, 虽然此结果差异有统计学意义 (PA polymorphism and breast cancer susceptibility:a Meta-analysisJ.Tumour Biol, 2014, 35 (1) :351-356. 15Xu Y, He B, Li R, et al.Association of the polymorphisms in the Fas/FasL promoter regions with cancer susceptibility:a systematic review and Meta-analysis of 52studiesJ.PLoS One, 2014, 9 (3) :e90090.
