1、AQP4 与 NMO-IgG 在视神经脊髓炎谱系疾病发病机制中的作用 韩冰 朱辉 刘晶瑶 吉林大学白求恩第一医院二部神经内科 作者简介：刘晶瑶, E-mail:收稿日期：2017-07-11Received： 2017-07-11视神经脊髓炎 (NMO) 又称 Devic 病, 主要表现为视神经炎和急性脊髓炎, 是一种急性起病, 病情反复且进行性加重的自身免疫性疾病1。由于患者常出现多发性硬化 (multiple sclerosis, MS) 的症状, 其发病机制、临床特点及医学影像资料和发作期处理存在相似性, 因此, 在相当长的一段时间内, 部分学者认为 NMO 只是 MS 亚临床分型。Le
2、nnon 等2于 2004 年在 NMO 患者体内识别到一种称为 NMO-Ig G 的特异性抗体, 得出 NMO 是一种不同于 MS 的独立性疾病3。人们通过对 NMO-Ig G 研究不断深入, 发现 NMO 有更多的临床表型。2007 年, Wingerchuk 等4对 NMO 患者疾病的空间、时间累及范围的不同及伴发疾病进行概括, 提出了视神经脊髓炎谱系疾病 (neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD) 。2010 年, 欧洲神经病学联盟 (European Federation of Neurological Societies, EN
3、FS) 扩大了 NMOSDs 疾病谱的范围, 扩大了中枢神经系统病灶所累及的范围5。虽然大部分 NMO 患者血清 NMO-Ig G 为阳性, 但仍有部分患者的血清内并未检测到, 因此, 国际视神经脊髓炎诊断小组 (Internationai Panel for NMO Diagnosis, IPND) 于 2015 年对视神经脊髓炎患者的临床特点和相关资料进行综合分析6, 提出了明确的 NMOSD 诊断标准, 同时根据 NMO-Ig G 的状态分为两种, 这意味着可以存在 NMO-Ig G 阴性的NMO。近年来, 人们对于 NMOSD 相关研究的深入展开, 发现 NMO-Ig G 不但在NMO
4、SD 的诊断中特异性高, 其在 NMO 发生发展中起到了一定作用。本文就 NMO-Ig G、AQP-4 与 NMO 关联性进行综述, 希望有助于指导其在临床中的应用。1 NMO 的特征青壮年是 NMOSD 的好发群体, 亚洲地区的患病率明显高于其他地区, 这种病主要对脊髓和视神经造成影响, 若患者治疗延迟, 会出现失明、截瘫等严重的神经功能损伤。NMOSD 和 MS 最为明显的差别在于:NMO 很少累及到颅内, 特别是在疾病早期很难发现颅内病灶。该疾病患者中有 3/4 的人群, 会发现自身抗体NMO-Ig G10。在脑脊液和血清样本内还存在其他类型抗体。其中包含结核抗体, SS 抗体等。研究发
5、现, 在部分患者的细胞内或外部发现一些抗原特异性抗体, 这些抗体会使死亡细胞产生新的抗原, 进而产生上述自身抗体, 但这并不是导致 NMOSD 发病的根本性原因, 这些抗体主要介导型超敏反应, 进而在疾病的复发中发挥重要作用。2 AQP4 研究进展情况水通道蛋白家族 (AQPs) 是生物组织结构中主要负责水和其他小分子运输的一类水通道蛋白。其中, AQP4 为人体中枢神经系统中重要的水通道蛋白, 在维持脑内微环境稳定、调节神经纤维传导、诱导再生和自身免疫应答方面起了重要的作用16。就亚型来看, 主要为 M1、M23 和 M23 X 3 种13, 结构均为四聚体, 存在于细胞膜上, M23 可经
6、再聚合形式形成正交矩阵颗粒, M1 虽说无法像M23 一样组成独立性正交矩阵颗粒, 但其能够进入到正交矩阵颗粒中。研究发现17NMO-Ig G 对 M1 型 AQP4 的亲和力远远低于 M23 型 AQP4。经过对 NMO 患者进行尸检发现, 病灶部位 M1 的表达显著减少, 而 M23 的表达显著增加, 而非病灶部位的 M1、M23 表达与正常无差别。AQP4 抗体和 AQP4 相互结合时, 完全取决于正交矩阵颗粒, AQP4 为其抗体的结合靶点, 而正交矩阵颗粒则是与其抗体结合的首要前提。3 AQP4 和 NMOSD3.1 AQP4 的分布情况NMOSD 患者的中枢神经系统炎性反应发生的部
7、位恰恰与高度表达的 AQP4 的部位大致吻合18,19。AQP4 在海马、小脑、下丘脑和脑室周围结构, 包括视上核和穹隆下神经胶质板等部位呈高度表达20。一些学者21研究发现, 多数视神经脊髓炎患者在早期出现恶心、呕吐、呃逆, 而 NMOSD 的颅内病变多临近脑脊液循环通路的中心部位, 主要有延髓、桥脑背侧近四脑室周围及孤束核等, 这些部位发生病变, 常常会导致患者发生顽固性呃逆、呕吐等症状22, 而这些结构恰好也是高度表达 AQP4 的部位23。由此可见, NMOSD 颅内病变的好发部位与 AQP4 的分布密切相关。3.2 AQP4 调节星形胶质细胞的功能星形胶质细胞是哺乳动物脑内分布最广泛
8、的一类细胞, 其功能贯穿神经元的整个发育过程, 主要参与神经调制、神经血管系统偶联和突触的传递24,25, 在神经细胞存活、迁移以及神经干细胞增殖中也起到重要的作用26。研究发现, AQP4 作为星形胶质细胞表面主要的水通道蛋白, 维持了脑、血管和脑室之间水的平衡, 由此可见, AQP4 对脑的水含量具有调节作用。当渗透压减低时会激活星形胶质细胞 Ca2 信号系统, 进而对脑水含量的平衡进行调节, Thrane 等研究发现27, 当 AQP4 数量减少时, 会降低此信号系统的调节能力, 导致颅内水含量的失衡。AQP4 对脑缺血后神经递质的调节也有一定的影响, 例如, 小鼠在AQP4 基因缺乏时
9、, 谷氨酸运转体-1 (glutamate transporter-1, GLT-1) 的数量将明显减少28,29, 这会导致细胞外谷氨酸进入细胞内的数量减少而聚集在细胞外, 谷氨酸作为大多数突触的兴奋性神经递质, 会加快神经细胞死亡。此外, AOP4 参与了星型细胞的迁移及胶质瘢痕的形成, AQP4 有助于增加细胞间黏附性, 进而形成新的屏障和胶质30, 以往研究发现 AQP4 减少时, 会导致星形胶质细胞的数量减少, 并影响神经细胞的存活及再生31。细胞内流钾通道蛋白 Kir4.1 在中枢神经系统胶质细胞内外钾离子调节中起到重要的作用, 这也是对神经信号的传导和细胞膜的兴奋进行调控的途径之
10、一32。研究证实33, AQP4 与 Kir 4.1 在功能上相偶联, 共同调控脑组织中水分子及 K 的正常运转, 以维持内环境的稳定。AQP4 缺失后, 同时也会引起 K+在细胞内外不均衡分配, 这可能是 AQO4 破坏后星型胶质细胞肿胀的因素之一。4 NMO-Ig G 与 NMOSD4.1 NMO-Ig G 破坏血脑屏障NMO-Ig G 存在于星形胶质细胞足突中, 主要分布于中枢神经系统微血管、VirchowRobin 间隙、软脑膜及软脑膜下, 实验发现, NMO-Ig G 可特异性识别AQP4, 二者结合后就会迅速从细胞表面转入细胞核内的囊泡中, 转变为幼核内体抗原 1 (early e
11、ndosome antigen1, EEA1) , 然后可能再降解, 导致 AQP4减少。AQP4 的破坏会影响细胞对水分的吸收, 导致脑水含量回收量明显降低, 而影响患者的预后。AQP4 破坏后, 血脑屏障通透度增高, 从而发生中枢神经系统病灶内的水肿。是 NMOSD 患者发生病灶内水肿的机制之一。4.2 NMO-Ig G 介导血管周围炎性浸润当 NMO-Ig G 与 AQP4 特异性结合后, 会激活补体介导的细胞毒途径, 出现粒细胞浸润, 导致血管及实质损伤, 并破坏血脑屏障, 大部分学者认为这是 NMO 的主要发病机制。研究者在 NMOSD 患者病灶中可见血管周围有大量免疫球蛋白和激活的
12、补体复合物的沉积, 因此部分学者认为 NMOSD 是以体液免疫为主的脱髓鞘疾病34。Lidia 等35在研究细胞毒性时发现 NMOSD 患者的血清中可检测到大量的乳酸脱氢酶 (lactate dehydrogenase, LDH) , LDH 的产生与补体的激活密不可分, 这表明星形胶质细胞的损伤是 NMO-Ig G 与补体的激活同时参与的。此外, 自然杀伤细胞在 NMOSD 星型细胞的损害中起到一定作用36。5 小结综上所述, NMO-Ig G 作为 NMODS 的特异性抗体, 诊断 NMODS 的敏感性和特异性在美国分别为 73%和 91%, 日本分别为 58%和 100%, 对 NMOD
13、S 有重要的诊断价值。AQP4 作为 NMO-Ig G 攻击的主要靶点, 它的缺失在 NMODS 的发病机制中占据重要成分。通过综述可进一步了解 NMODS 的发生机制, 有助于临床工作的精准诊疗, 也为 NMODS 进一步的研究提供一定理论依据。参考文献1牛会丛, 张星虎.视神经脊髓炎水通道蛋白 4 抗体分布特征及其与脑脊液寡克隆区带间关系的临床研究J.中国现代神经疾病杂志, 2014, 14 (9) :806-811. 2Lennon VA, Wingerchuk DM, Kryzer TJ, et al.A serum autoantibody marker of neuromyelit
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