1、乙型肝炎病毒相关肝硬化的临床诊断、评估和抗病毒治疗的综合管理一、背景慢性乙型肝炎病毒(HBv)感染是肝硬化的重要原因。研究显示，有效抑制 HBv 复制可改善肝纤维化，廷缓或阻止代偿期肝硬化向失代偿期的进展，减少失代偿期患者病情进一步恶化，减少门静脉高压及相关并发症发生，延长生存期。因此，有效的抗病毒治疗对改善疾病临床结局具有重要意义，也是目前 HBv 相关肝硬化整体治疗策略中的一个重要组成部分。近年来，我国，亚太、欧洲和美国肝病学会更新的慢性乙型肝炎诊治指南或共识，都明确指出应该给予 HBV 相关肝硬化患者积极、有效的抗病毒治疗。然而目前各国指南或共识中提出的抗病毒治疗意见比较简单，难以完全满
2、足临床实践的需求。为此，我们组织国内有关专家，系统总结国内外研究进展，按照循证医学原则，制订本共识，旨在帮助临床医生对 HBv 相关肝硬化进行规范化的临床诊断、评估和抗病毒治疗，使更多患者获益。二、流行病学HBV 相关肝硬化是慢性 HBv 感染的重要临床结局。据世界卫生组织(wHO)估算，2002 年全球死于肝硬化的患者中约 30为 HBv 相关肝硬化。总体而言，慢性 HBv 感染进展为肝硬化的 5 年累积发生率约为 8 20。一项包括 684 例慢性乙型肝炎(cHB)患者的前瞻性研究显示，肝硬化的年发病率约为 21，持续 HBeAg 血清阳性者更高，达到 35。持续高病毒载量是发生肝硬化的主
3、要危险因素，与肝硬化累积发生率呈正相关，可独立预测肝硬化发生。慢性 HBv 感染者易进展为肝硬化的其他危险因素尚包括：免疫状态(反复或持续的免疫清除) 、男性、年龄40 岁、嗜酒、合并丙型肝炎病毒(Hcv) 、丁型肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒感染等。西方研究提示基因 D 型较 A 型更易导致疾病进展，而亚洲研究则认为基因 c 型风险更大。有关 HBv 基因型与疾病进展的确切关系尚需进一步研究来证实。三、自然史病毒复制在 HBV 相关肝硬化患者中较为普遍。有研究发现，至少3070 的 HBv 相关代偿期肝硬化患者，体内有活跃的病毒复制。两项来自欧洲的研究显示，3555 的代偿期肝硬化患者 HBeA
4、g阳性，48的患者 HBv DNA 阳性，而治疗后出现 HBeAg 血清转换或 HBvDNA 低于检测下限者预后较好。HBsAg 滴度与预后的相关性尚不明确。代偿期肝硬化进一步进展可导致失代偿期肝硬化和原发性肝癌(Hcc)的发生。失代偿期肝硬化通常是代偿期肝硬化隐匿进展的结果，一些诱发因素可导致病情进展。约 14代偿期肝硬化患者因乙型肝炎急性发作而导致失代偿发生唧，表现为肝硬化急性失代偿。因此，失代偿期肝硬化可表现为慢性肝衰竭或慢加急性肝衰竭。每年约有 2 5的代偿期患者进展为失代偿期；20 的代偿期肝硬化患者在确诊后 5 年内进展为失代偿期，而 10 年后则高达 60。病毒复制与否与进展为失
5、代偿期密切相关。肝硬化有 HBV 复制证据者的肝脏失代偿的年发病率为 4，显著高于无 HBv 复制者(1 )。此外，合并其他嗜肝病毒感染也是促进失代偿发生的重要原因。HBv 相关肝硬化患者的中位生存期为 10 12 年。一旦进展为失代偿，患者常出现因门静脉高压导致的食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水、脾功能亢进、肝性脑病、肝肾综合征等并发症，死亡风险明显增加。代偿期和失代偿期肝硬化患者的 5 年生存率分别为 84%和14%。来自亚洲的回顾前瞻队列研究显示，102 例失代偿期肝硬化患者中，22 例在平均 13 个月的随访中死亡，死亡原因包括肝肾综合征（ 32%）、静脉曲张破裂出血（23%）、HCC
6、（28%）、肝衰竭（9%）和肝性脑病（9%）。仅少量研究探讨了 HBeAg 状态对生存率的影响，但两者间并未建立明确关联。尚无研究专门评估基线 HBV DNA 水平对患者生存的预测作用。因此，病毒血症在肝硬化失代偿期的预后作用尚需进一步研究。HCC 是 HBV 相关肝硬化的重要临床结局，无论代偿期和失代偿期肝硬化都有进展为 HCC 的风险。肝硬化本身就是发生 HCC 的最重要危险因素。HCC 的其他危险因素包括：老年、男性、肝病严重程度、ALT 水平、随访期间病毒复制活跃、病毒基因型、病毒突变、HCV 或 HDV 重叠感染、饮酒和黄曲霉素暴露等。台湾的队列研究显示，在调整年龄、性别、吸烟、饮酒
7、、HBeAg 状态及血清 ALT 水平等因素后，基线 HBV DNA10000 拷贝/ml 是HCC 发生的最强独立预测因子。但早年的小样本研究认为，HBV DNA 水平或 HBeAg 状态与 HCC 的发生不相关。因此，肝硬化患者基线病毒载量和持续病毒复制在 HCC 发生中的作用仍需进一步研究阐明。四、临床诊断和评估HBV 相关肝硬化是 CHB 发展的结果，其诊断过程包括临床诊断及评估，完整的诊断包括病因学、代偿失代偿状态以及并发症情况。（一）临床诊断建立 HBV 相关肝硬化临床诊断的必备条件，包括：(1)组织学或临床提示存在肝硬化的证据；(2)病因学明确的 HBV 感染证据。其他常见引起肝
8、硬化的病因如 HCV 感染、酒精、药物等也需通过病史或相应的检查予以明确或排除。1存在肝硬化的证据：肝硬化临床诊断过程中需综合考虑包括临床表现、实验室检查、影像学及组织病理学诸多依据。肝活体组织检查可提供肝纤维化分期的重要信息，肝组织学中弥漫性肝纤维化伴假小叶形成，是肝硬化组织病理学诊断的金标准。代偿期肝硬化与慢性肝炎的临床、实验室检查特征很难鉴别。需要肝活体组织检查才能确诊。在缺乏组织学证据的情况下，代偿期肝硬化的临床诊断应综合依据肝脏生物化学（如白蛋白降低、胆红素升高）、血液学（如白细胞、血小板计数和凝血酶原活动度降低）、影像学（如肝脏边缘不规则、肝实质颗粒样、门静脉内径增宽、脾脏增大等）
9、、内镜检查（如食管胃底静脉曲张、门脉高压性胃病等）和非创诊断技术等。由于肝活体组织检查存在一定风险，且单个肝组织活检标本不一定能全面反映肝脏整体纤维化程度，因此，近年来发展了多项非创诊断技术用于评估肝纤维化，包括测定肝脏硬度的影像学技术、血清学标志和各类评分系统等。肝脏硬度测定对判别有无肝纤维化和有无肝硬化有一定临床价值，可避免部分患者肝活体组织检查，中国人群中如检测值高于14.1kPa，可作为肝硬化诊断时的参考，但实践中应注意排除血清转氨酶、胆红素等其他因素对检测值的影响。失代偿期肝硬化常伴有腹水、食管胃底静脉曲张、肝性脑病等并发症，常规影像学技术如 MRI、CT、超声显像等也可发现典型的肝
10、硬化及门静脉高压征象，结合实验室检查和临床症状体征，临床易做出诊断。2存在 HBV 感染的证据：慢性 HBV 感染是 HBV 相关肝硬化病因学诊断的重要依据。HBsAg 阳性史超过 6 个月，且目前 HBsAg 和（或）HBV DNA 仍为阳性者，可诊断为慢性 HBV 感染，包括慢性乙型肝炎、慢性 HBV 携带者慢性非活动性 HBsAg 携带者、隐匿性慢性乙型肝炎。（二）临床评估HBV 相关肝硬化的临床和病毒学特点在首次诊断时各不相同。在慢性乙型肝炎随访期间得以诊断的肝硬化，被认为接近于肝硬化发病或相对早期阶段；而以其他方式得以诊断的肝硬化，其确切发病时间则很难确定。因此，在建立诊断的同时应进
11、行最初评估，在治疗随访阶段应定期进行后续评估。全面的评估至少包括：病毒复制状况、肝脏功能及代偿能力、并发症情况和 HCC 的筛查等。1病毒复制状况评估：HBV DNA 是临床评估和监测 HBV 复制情况的重要指标，可反映病毒的复制水平，用于慢性 HBV 感染的诊断、抗病毒治疗适应证的选择及疗效的判断。不同检测方法和试剂，灵敏度和可检测的范围不尽相同，如国产试剂的检测下限常为 500 - 1000 拷贝/ml，而进口试剂的 PCR 法则可检测到 51 - 65 拷贝/ml 。HBV DNA 定量检测值可以 IU/ml 或拷贝/ml 表示，IIU 相当于 3-6 拷贝。检测值越高，提示更多的病毒在
12、体内复制；但阴性或低于检测下限，并不一定意味着无病毒复制。初始治疗后的 1-3 个月检测一次，以后每 3-6 个月应定期检测 HBVDNA，以评估病毒复制的情况、抗病毒治疗的疗效。血清学指标 HBsAg、抗 -HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc 和抗-HBcIgM 可适时检测，但不必过于频繁。为准确评估病毒复制状况，如条件许可，应尽可能在质控严格、检测方法成熟的条件下，采用国际公认的高灵敏度和较大检测范围的检测方法，避免假阳性或假阴性结果。2肝脏功能及其代偿能力的评估：诊断 HBV 相关肝硬化时，可同时根据下述方面对患者的肝脏功能及其代偿能力做出准确评估，以了解患者目前的肝病进展属于代
13、偿期或失代偿期，并对其预后、可能的死亡风险做出评估。(1)肝脏生物化学指标：肝脏生物化学指标中的 ALT 和 AST 等血清酶学指标升高并不能反映肝脏的特定功能受损或障碍，仅能作为提示肝损伤的标志，反映肝细胞损伤程度。胆红素水平、凝血酶原时间(PT)及凝血酶原活动度(PTA)、白蛋白和胆碱酯酶的明显异常，通常反映肝脏的部分功能受损或障碍，如排泄功能和合成功能。疾病进展，出现慢加急性（亚急性）肝衰竭和慢性肝衰竭时，上述生物化学指标可显著异常并进行性加重。出现血清总胆红素171umol/L 或每日上升17.1umol/L、胆酶分离现象、PTA 进行性降至 40%以下等，为肝衰竭征象，提示死亡风险增
14、加、预后不良。(2)吲哚氰绿(ICG) 试验：ICG 试验可反映肝脏储备功能，通常以注射后 15 min 血中 ICG 潴留率(ICGR15) 或 ICG 最大清除率作为衡量肝储备功能的指标。其对外科手术的选择、手术时机的确定有重要参考价值，有学者认为 ICGR15 是 HCC 患者术前肝储备功能评估的最佳指标。(3) Child-Pugh 分级：Child-Pugh 分级是常用的评估肝脏储备功能的工具，可反映病情的严重程度，见表 1。Child-Pugh 评分最初用于评估酒精性肝硬化伴静脉曲张破裂出血患者的门体分流术后死亡风险，可预测术后 1 年生存率及术后并发症的风险，但无法很好预测长期死
15、亡风险。根据评分，可将肝硬化分为 A（5 -6 分）、B(7-9 分)、C（10 分）三级。通常，代偿期肝硬化般属 Child-Pugh A 级，而失代偿期肝硬化则属 Child-Pugh B-C 级。诊断时的 Child-Pugh 分级与 1 年生存期密切相关，有研究提示肝硬化患者 Child-Pugh A、B、C 级的1 年生存率分别为 100%、80%、 45%。(4) MELD 模型：终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD) 可有效预测终末期肝病的死亡风险，其计算公式为：R=3.8In胆红素(nrg/dl)+11.2In(INR)+
16、9.6 In肌酐(mg/dl)+6.4（病因：胆汁性或酒精性 0，其他 1）。R 值越高提示病情越严重，生存率越低。MELD 评分最初用于评估经颈静脉肝内门体分流术患者的短期死亡风险，2002 年后在美国用于评估各种病因肝硬化患者的 3 个月死亡风险。由于可准确评估终末期肝病的病情严重程度和近期的死亡风险，在等待肝移植的候选者中，MELD 评分决定着器官分配的顺序。近年发展的 MELD-Na 模型也对终末期肝病的病隋严重程度评估和预测死亡风险有重要价值。3并发症评估：肝硬化门静脉高压是导致食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病、肝肾综合征等严重并发症的重要原因。代偿期肝硬化患者一般无并发症，
17、而一旦出现上述并发症，则提示已进入失代偿期。Arvaniti 将肝硬化分为 5 期（图 1）：1 期和 2 期属代偿期肝硬化，而 3-5 期属失代偿期肝硬化； 1、2、3、4 、5 期一年的病死率分别为60%。并发症的出现与肝硬化患者预后和死亡风险密切相关。因此，临床实践中应密切监测并发症的状况，一旦出现，应按相应的诊疗指南进行干预，以降低死亡风险。4HCC 的筛查： HBV 感染和肝硬化都是 HCC 发生的高危因素，因此，对 HBV 相关肝硬化患者即使 HBV DNA 检测不出，也应筛查HCC。可采用血清甲胎蛋白(AFP)和肝脏超声进行常规筛查。对年龄35 岁的男性、有 HBV 和（或）HC
18、V 感染、嗜酒、有 HCC 家族史的高危人群，每 6 个月进行一次筛查。对 AFP400 ug/L 而超声检查未发现肝脏占位者，在排除妊娠、活动性肝病和生殖腺胚胎源性肿瘤等其他可引起 AFP 增高的因素后，应作 CT 和（或）MRI 等检查。如 AFP 升高未达到诊断水平，除排除上述可能引起 AFP 增高的因素外，还应密切追踪 AFP 的动态变化，将超声筛查间隔缩短至 1-2个月，必要时进行 CT 和（或）MRI 检查；若高度怀疑 HCC，可考虑数字减影血管造影肝动脉碘油造影检查，但应注意，数字减影血管造影检查也可能会出现假阳性或假阴性结果。五、HBV 相关肝硬化的抗病毒治疗（一）治疗目标总体
19、治疗目标是通过长期最大限度地抑制 HBV，阻止疾病进展，延缓和减少失代偿期肝硬化、HCC 或死亡等终点事件的发生，提高生活质量，延长生存时间。代偿期肝硬化抗病毒治疗的首要目标是阻止或廷缓肝功能失代偿和 HCC 的发生；失代偿期肝硬化抗病毒治疗的首要目标是维护或改善残存的肝脏功能，降低或延缓肝硬化并发症和 HCC 的发生，减少或延缓肝移植的需求。（二）治疗指征肝硬化患者因具有进展至终末期肝病或肝细胞癌的风险，建议早期即开始抗病毒治疗，尤其是失代偿期肝硬化。1代偿期肝硬化：决定是否开始治疗的唯一因素是 HBV DNA 水平，与 ALT 水平无关。中国“慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版)”（下文
20、简称为“中国指南” ）对 HBeAg 状况进行了区分，HBeAg 阳性者和阴性者的治疗指征分别为 HBV DNA104 拷贝 /ml 和103 拷贝/ml ，事实上对 HBeAg 阴性者降低了抗病毒治疗的阈值。2012 年 EASL 指南建议“ 只要 HBV DNA 可测，即使 ALT 正常，需考虑治疗”。从指南的发展来看，提倡尽早、积极的抗病毒治疗。2失代偿期肝硬化：失代偿期肝硬化患者只要 HBVDNA 可检出，应尽早开始抗病毒治疗。中国指南提出对此类患者的抗病毒治疗建议在知情同意的基础上。HBV DNA 检测不出时，建议用国际公认的高灵敏方法复查以确认是否存在 HBV 复制。失代偿期患者当
21、肝脏功能严重受损时才开始抗病毒治疗，可能已无法显著降低死亡风险，应考虑肝移植。（三）抗病毒治疗药物及选择目前的抗病毒药物包括干扰素 (IFN)和核苷（酸）类似物两类。HBV 相关肝硬化患者抗病毒治疗药物的选择，应综合考虑可能的获益、安全性风险、耐药风险和经济状况等。1IFN ：早年研究提示， IFN 治疗可改善代偿期肝硬化患者的组织学，肝功能失代偿的发生率400Ug/L 而超声未发现肝脏占位者，应作 CT 和（或）MRI 检查（2b ；B ）。AFP 升高未达到诊断水平者，应监测AFP 动态变化，12 个月进行超声筛查，需要时作 CT 和（或）MRI 检查；若高度怀疑 HCC，可考虑 DSA
22、肝动脉碘油造影检查（2b ；B）。意见 10：代偿期肝硬化抗病毒治疗的首要目标是阻止或延缓肝功能失代偿和 HCC 的发生；失代偿期肝硬化抗病毒治疗的首要目标是维护或改善残存的肝脏功能，降低或延缓并发症和 HCC 的发生，减少或延缓肝移檀的需求(1a；A)。意见 11：尽早并长期抗病毒治疗可带来明显临床获益(2b；B)。HBV DNA 水平是决定代偿期患者是否开始抗病毒治疗的唯一因素（2b ；B）。失代偿期患者只要 HBV DNA 可检出，建议在知情同意基础上，尽早开始核苷（酸）类似物治疗（2b；B）；HBV DNA检测不出时，建议用国际公认的高灵敏方法复查以确认是否存在HBV 复制(5b；B)
23、。意见 12：对代偿期肝硬化患者，选择干扰素治疗有争议，应十分慎重，需全面评估风险获益(3b；B)。对失代偿期患者，禁用 FNa (3b;A)。核苷（酸）类似物对代偿期或失代偿期患者均适用（2b ；B）。意见 13：核苷（酸）类似物的选择，应综合考虑可能的获益、安全性风险，耐药风险和经济状况等。如条件许可，建议首选或优先选用强效和低耐药的药物如 ETV、TDF 的单药长期治疗 (1b;A)。意见 14：定期严密监测 CPK、肾功能、血磷及淀粉酶等指标，一旦出现严重的肌病、肾损謇、骨质疏松、神经病变及胰腺炎等核苷（酸）类似物线粒体毒性的不良反应，建议更换其他核苷（酸）类似物（3b；B ）。对高
24、MELD 评分患者，应密切监测乳酸酸中毒的风险（2b；B ）。干扰素治疗的安全性监测和不良反应处理原则参见中国“慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版)”（2b；B）。意见 15：耐药发生可导致治疗获益丧失，疾病恶化或进展加速（2b ；B）。LAM 或 LdT 耐药，优先考虑加用或换用TDF；ADV 耐药，优先考虑加用或换用 ETV；ETV 耐药，优先考虑加用或换用 TDF；TDF 耐药，优先考虑加用或换用 ETV (2b;B)。意见 16：对肝脏功能不全患者，目前无证据显示需对核苷（酸）类似物进行剂量调整(3b;B)。意见 17：伴肾功能不全者，应进行剂量或给药间隔调整（3b ；B ）。轻度肾
25、功能受损者，每 2-3 个月监测血清肌酐，血磷; 中重度受损者，每月监测 1 次(5b ；B) 。长期服用 ADV 或 TDF 者，每 3 个月监测血清肌酐和血磷，如肌酐水平超过基线值 0.5 mg/dl 以上，或血磷水平低于 2.0 mg/dl，提示出现 ADV 或 TDF 相关的肾毒性，如肾功能受损，优先考虑换用其他核苷类药物，否则应根据(o)GFR 对剂量或给药间隔进行调整（3a； B）。意见 18：抗病毒治疗是 HBV 相关肝硬化整体治疗的重要组成部分，对肝硬化失代偿期相关并发症的处理，应在抗病毒治疗基础上，参照相应指南或共识进行规范化的治疗；有肝移檀指征者，应及时转诊肝移檀中心(5b；B) 。共识专家名单(以姓名拼音字母为序)：陈成伟 丁惠国 窦晓光 段钟平 范建高 傅青春韩涛 韩英 侯金林 江家骥 贾继东 刘玉兰 陆伦根 陆伟 毛青 茅益民 南月敏 牛俊奇 聂玉强 彭劼 任红 王吉耀 尚佳 唐红 魏来 翁心华 谢青 谢雯 谢冬英 谢渭芬 阎明 尤红 曾民德 钟碧慧 庄辉文章摘自中华肝脏病杂志2014 年 5 月第 22 卷第 5 期P327333文章作者：茅益民
